阿片受体的耐受机制

阿片类药物是临床疼痛治疗中重要的选择药物,限制其长期使用的主要原因在于患者生理耐受性和药物依赖性的发生。多种给药途径、不同剂量(从超低到高剂量)以及给药时间(如间歇性或持续)均可造成阿片类药物的耐受。阿片类药物的使用是一把双刃剑。它们最初被用于镇痛和抗痛觉过敏,但随后的实验研究和临床观察发现,长期使用阿片类药物会导致急性阿片类耐受(acute opioid tolerance,AOT)和阿片类诱导的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)。有研究表明,阿片类药物即使在临床接受的剂量范围内使用,也会引起剂量或时间依赖性的急性耐受性和痛觉过敏。要在实现临床疗效的情况下同时减轻或有效阻止阿片耐受的形成是一个亟待解决的问题。因此,本文主要简述了阿片受体中最重要的μ阿片受体耐受的形成机制,以期为阿片耐受的治疗提供理论依据。     

吗啡调节免疫的分子机理

吗啡是阿片类的天然生物碱,常用的镇痛药物,作用于神经细胞表达的阿片受体,致使疼痛缓解和痛觉缺失。其次,吗啡对免疫系统功能有广泛的影响,对固有免疫和适应性免疫均起调节作用。吗啡抑制T淋巴细胞增殖及迁移、自然杀伤细胞活性,抑制免疫细胞产生MIP-1β、IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-12等分子,并诱导CCR5、IL-1β、IL-6、TNF-α等。而对长期使用吗啡镇痛的肾细胞癌病人,同时使用褪黑素,不仅不影响吗啡的镇痛效果,还克服了其免疫抑制作用。吗啡调节免疫功能除了与阿片受体有关,还涉及许多的信号途径。现就吗啡对免疫系统调节作用的分子机理作概述。     

孤啡肽受体对痛觉调控作用的研究进展

孤啡肽受体是继经典的mu阿片受体、kappa阿片受体和delta阿片受体之后发现的又一类新型阿片受体,不仅在结构上具有同上述阿片受体相类似的特征,而且可介导相同或相似的细胞内生物学反应.孤啡肽受体对痛觉反应具有独特的调控模式.一方面,在背根神经节以及脊髓水平,孤啡肽受体主要介导镇痛效应,并且在脊髓水平还与其他阿片受体有协同效应以增强镇痛效果.另一方面,在脊髓上水平,孤啡肽受体往往产生痛敏而拮抗了其他阿片受体的镇痛效应.此外孤啡肽受体对痛觉的调控在不同物种间也表现一定的差异性.这为进一步阐明内源性阿片系统的痛觉调控作用提供一定的理论依据.     

趋化因子受体在炎症诱导痛觉中的作用

趋化因子受体最早是在研究白细胞迁移过程中发现的,它在大鼠和小鼠的背根神经节外周感觉神经细胞上也有表达.在炎症情况下,激活的趋化因子受体可以诱导神经细胞上一类重要的镇痛受体—μ-鸦片受体的异源性脱敏,抑制其功能;同时,激活的趋化因子受体还可以增强一类对于痛觉感受非常关键的受体——辣椒素受体的敏感性,使其敏化.趋化因子受体诱导的这2种效应可以通过Gi蛋白信号传导通路增强生物体对痛觉的敏感度.这些结果提示,趋化因子受体可能是免疫系统和神经系统之间交叉调节的桥梁.     

在吗啡奖赏效应中多巴胺并非必需

多年来大量的实验证明,具有成瘾性的物质通过作用于脑内不同的靶点,最终都会引起伏核内多巴胺含量的上升;而损毁中脑边缘多巴胺系统能够抑制药物的奖赏作用。因此,在成瘾机制的研究中多巴胺处于重要地位。尽管如此,仍然有人质疑多巴胺在成瘾性药物的多种行为反应中的作用,从而提出了不依赖多巴胺的阿片奖赏机制。那么,多巴胺是否是阿片类药物诱导的各种行为反应所必需的呢？     

超前镇痛对VATS肺叶切除患者阿片类药物使用的影响

目的:探讨术前应用对乙酰氨基酚和加巴喷丁对电视辅助胸腔镜肺叶切除患者术后阿片类药物使用、恶心呕吐的影响。方法:收集2016年1月至2018年12月因非小细胞肺癌就诊于我科行电视辅助胸腔镜肺叶切除的患者,收集患者临床资料包括年龄、性别、BMI、合并症、美国麻醉医师协会麻醉分级、肿瘤分级、肿瘤部位、手术时间,术中和术后阿片类药物使用情况、术后止吐药使用情况,阿片类药物使用均换算为口服吗啡当量,根据术前是否采用对乙酰氨基酚和加巴喷丁超前镇痛方案将患者分为两组,比较两组患者术前基本情况及术中术后阿片类药物使用情况,分析对乙酰氨基酚和加巴喷丁超前镇痛方案对阿片类药物使用情况的影响。结果:共有241例患者纳入研究,有78例患者术前采用对乙酰氨基酚和加巴喷丁超前镇痛方案,163例患者没有采用该镇痛方案,超前镇痛组患者术中及术后阿片类药物使用剂量、术后24小时呕吐次数、术后止吐药使用剂量均低于没有采用超前镇痛方案的患者,两组患者术后NSAIDs使用和镇静状态没有统计学差异。结论:术前采用对乙酰氨基酚和加巴喷丁超前镇痛方案可减少行电视辅助胸腔镜肺叶切除患者术中及术后阿片类药物使用剂量,降低术后恶心呕吐的发生。     

阿片耐受—一种潜在的痛觉过敏

关于阿片镇痛耐受和痛觉过敏的研究一直是神经科学的前沿课题。越来越多的实验证实,它们之间存在着密切的联系。本文从行为学、形态学、功能指标等方面阐述阿片耐受机体存在着一种潜在的痛觉过敏;从NWDA受体激活、第二信号转导系统及NO的作用、中枢敏感化和神经元可塑性改变等方面阐明了它们共同的神经生物学机制,为更好地理解阿片耐受和痛觉过敏机制提供新的思路。     

人源μ型阿片受体与激动剂慢性作用介导的cAMP上调作用研究

μ型阿片受体是阿片类药物镇痛与成瘾的分子基础。从人脑组织总RNA通过RT-PCR法扩增获得μ型阿片受体的cDNA,将其克隆至pcDNA3．1( )中,转染CHO细胞后筛选单克隆细胞株,检测重组细胞株表达的μ型阿片受体与激动剂慢性作用介导的胞内信号转导能力。通过激动剂慢性作用信号转导分析证实,DAMGO能够明显抑制吗啡慢性给药引起的重组细胞株胞内cAMP水平的上调作用,初步揭示了阿片受体与特异性配体相互作用的信号转导机制。     

孤啡肽在大鼠脑内对抗吗啡镇痛

脑内全新的阿片受体样受体（１９９４）及其内源性配体孤啡肽（１９９５）的发现形成了中枢神经系统阿片／抗阿片相互关系的研究领域中一个新的推动力。基于它们与阿片家族的高同源性及在脑内痛觉整合相关区域的丰富表达,本实验观察了ＯＦＱ在大鼠脑内对吗啡镇痛作用的影响。结果表明：（１）ＯＦＱ可以对抗脑室注射生理盐水引起的镇痛,后者可能是一种由内源性阿片系统介导的应激镇痛。（２）脑室注射ＯＦＱ在很大的剂量范围（４０     

MMPs在疼痛和吗啡耐受中的作用

基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类钙、锌依赖性内肽酶。MMPs共有28个成员,能降解细胞外基质的胶原成分,参与调控不同类型细胞的迁移、应激反应等。近年发现,MMP-9和MMP-2分别参与慢性神经损伤早期和后期痛觉高敏的形成和维持,是产生神经病理性痛的重要机制。此外,急性和慢性吗啡应用后也诱发MMP-9和MMP-2生成,减弱其镇痛作用,参与导致吗啡药物耐受。这些发现不但促进了疼痛机制理论的阐明,而且为治疗疼痛和阿片类药物副作用提供了新的路径。     

腹外侧眶皮层在痛觉调制和针刺镇痛中的作用

腹外侧眶皮层 (ventrolateral orbital cortex, VLO) 是眶皮层的主要成分,它与导水管周围灰质(PAG)、丘脑和其它皮层之间有广泛的纤维联系.VLO不仅是一个痛觉感受中枢,而且也是一个痛觉调制中枢,通过激活PAG脑干下行抑制系统在脊髓和三叉水平抑制伤害性信息的输入.研究还证实,阿片、 5-HT和GABA等神经递质及其受体参与VLO的抗伤害效应.此外,VLO在针刺镇痛中也发挥重要作用.本文就腹外侧眶皮层在痛觉调制和针刺镇痛中的作用进行综述.     

阿片成瘾机制研究进展及治疗展望

关于阿片类药物成瘾机制的研究是药物成瘾研究中的一个热点,本文从参与阿片成瘾的神经递质系统及其相互作用、不同阿片受体在成瘾过程中的作用、学习记忆与阿片成瘾的关系、成瘾性药物的细胞内信号转导机制等几个方面介绍了近年来的研究进展,并对阿片类药物成瘾治疗和预防和新方法进行了展望。     

曲马多代谢相关基因多态性研究进展

盐酸曲马多是临床中常用的弱阿片类药物,用于治疗中度疼痛,其镇痛效果介于弱罂粟碱和吗啡之间,临床中用于术后疼痛、牙痛、和其他疼痛,镇痛效果明显,安全性好。但是由于曲马多各基因型对其药物代谢行为的影响,在临床使用中,曲马多的镇痛效果和不良反应个体差异大。为了研究对比不同种族之间曲马多代谢等位基因的分布情况,作者通过检索,对不同的人种CYP2D6的不同活性,不同人种决定该酶活性的等位基因频率,不同基因型对曲马多代谢行为的影响进行综述。     

烧伤患者疼痛的药物治疗现状

疼痛是烧伤患者面临的严重挑战之一。从烧伤后的剧烈疼痛,到日常伤口护理时产生的痛苦以及后续的物理治疗和恢复治疗都能带来巨大的疼痛。现阶段阿片类药物仍然被用作临床上烧伤镇痛的首选药物,但是相关副作用也不容忽视。随着医学的发展,烧伤产生的急慢性疼痛有很多的治疗手段,除了阿片类药物之外,非阿片类镇痛药,镇静药和麻醉药等都在进行研究和应用。本文就烧伤急慢性疼痛的治疗做一综述。     

长期服用阿片类药物与痛觉过敏的相关性分析

目的:通过简易定量感觉测试对阿片类药物诱发痛觉过敏(OIH)疑似患者是否为真过敏进行判定。方法:选取160例长期服用阿片类药物的疑似OIH患者为实验组(n=160),以160例健康者为对照组(n=160)。对两组患者的疼痛阈值、疼痛中值与疼痛耐受极限值进行评估。同时对受试者给予安慰剂与芬太尼,评估受试者压力性疼痛敏感度。结果:阿片药物日剂量(OME)较高与疼痛中值较低(r=-0.745,P=0.022)、疼痛耐受极限值较低(r=-0.651,P=0.011)高度相关。口服吗啡超过100 mg的患者比口服吗啡少于100 mg的患者有较低的疼痛耐受力(P=0.043)。男性患者对芬太尼制剂引起的疼痛反应更敏感。结论:阿片类药物剂量与疼痛敏感度相关,服用高剂量阿片类药物的患者明显表现更敏感。     

人源μ型阿片受体的cDNA克隆及转染CHO细胞的活性分析

μ型阿片受体是阿片类药物镇痛与成瘾的分子基础。从人脑组织总RNA通过RTPCR扩增获得μ型阿片受体的cDNA,将其克隆至pcDNA31(+)中,用酶切鉴定正确的重组质粒转染CHO细胞。筛选的单克隆细胞株,检测阳性的细胞克隆表达的μ型阿片受体介导胞内信号转导的能力。通过与激动剂和拮抗剂的信号转导分析证实,阳性的细胞克隆表达的μ型阿片受体与天然的μ型阿片受体具有基本一致的生物学特性,因此可以用来作为高效镇痛低成瘾药物筛选平台的候选细胞株。     

烧伤患者疼痛的药物治疗现状

疼痛是烧伤患者面临的严重挑战之一。从烧伤后的剧烈疼痛,到日常伤口护理时产生的痛苦以及后续的物理治疗和恢复治疗都能带来巨大的疼痛。现阶段阿片类药物仍然被用作临床上烧伤镇痛的首选药物,但是相关副作用也不容忽视。随着医学的发展,烧伤产生的急慢性疼痛有很多的治疗手段,除了阿片类药物之外,非阿片类镇痛药,镇静药和麻醉药等都在进行研究和应用。本文就烧伤急慢性疼痛的治疗做一综述。     

脑啡肽-干扰素融合蛋白具有外周镇痛作用

研究干扰素-脑啡肽融合蛋白的外周镇痛作用和机制.对小鼠进行热损伤诱导,采用经典热板法测定小鼠后肢脚趾外周涂抹干扰素、脑啡肽融合蛋白的痛阈变化,并用阿片选择性拮抗剂纳曲酮、纳络酮及干扰素单抗进行阻断试验.与干扰素母体相比,融合蛋白具有较强的外周镇痛作用,这种作用可被纳络酮、干扰素单抗逆转或阻断.融合蛋白具有较强镇痛功能,可作为外用镇痛候选药物,其作用机理与干扰素受体、阿片μ受体有关.     

NMDAR 在瑞芬太尼引起痛觉过敏机制和防治的研究进展

阿片类药物引起痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia,OIH)是指暴露于阿片类药物的患者出现一种痛阈降低和对正常疼痛刺激的超敏反应为特点的感觉异常现象。瑞芬太尼是一种μ受体激动剂,且由于起效迅速,时量半衰期短而恒定,重复用药亦无蓄积,这些良好的药代动力学特点导致它发生的痛觉过敏现象也明显频于、强于其他阿片类药物。N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)激活在产生超敏现象中是非常重要的。但是关于NMDAR在瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制尚未完全清楚,仍然缺乏系统的预防和治疗方案。本文简要介绍了NMDAR,总结了NMDAR在瑞芬太尼引起痛觉过敏的机制中的作用,归纳了临床上一些NMDAR拮抗药物来预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏现象,以期对后续的围术期的疼痛管理提供理论依据。     

非药物疗法在慢性疼痛干预中的应用和治疗机制

疼痛是一种由身体组织的真实或潜在损伤引起的不舒服感觉，慢性疼痛为持续时间超过3个月以上的疼痛。慢性疼痛可以由多种疾病引起，发病率高。然而应用药物治疗慢性疼痛存在一定的局限性。非阿片类药物对部分类型的慢性痛，如神经病理性疼痛，疗效不佳。而阿片类镇痛药物则因成瘾和易诱发胃肠道副作用而受限，因此非药物干预治疗逐渐受到关注。目前临床上对于治疗慢性疼痛常用的非药物疗法包括脉冲射频（pulsed radiofrequency,PRF）、脊髓电刺激（spinal cordstimulation, SCS）、光生物调节（photobiomodulation, PBM）和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）。最新研究揭示了光照和声音的中枢镇痛机制，提示光疗和声疗在临床转化上的潜力。鉴于光照和声音都属于非侵入性治疗，因此这两者在临床应用上具有广阔的前景。本文通过梳理以上非药物镇痛手段的干预方法、优缺点以及镇痛机制，希望为深入理解慢性痛的发病机制提供依据，为优化疼痛的非药物干预手段提供新的思路。