PPARα与FXR通路在非酒精性脂肪肝病中的交互作用

PPARα和FXR都是代谢性核受体。PPARα激活后诱导脂肪酸氧化,FXR控制胆汁酸稳态,这两个核受体还可互相作用参与肝脏能量平衡的调节。在非酒精性脂肪肝中,PPARα和FXR会协同调控或者反向调控脂肪酸代谢、葡萄糖代谢、胆汁酸代谢和自噬途径,交互作用以调节肝脏能量平衡。本综述将概括和讨论PPARα和FXR功能及其在非酒精性脂肪肝疾病中的相互作用。     

有氧运动对非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞PPARα mRNA表达的影响

目的:研究有氧运动对非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞PPARα表达的影响,探讨运动对非酒精性脂肪肝的保护防治作用。方法:36只雄性SD大鼠随机分为对照组,高脂组和高脂运动组。后两组喂食普通饲料的同时在实验前三周给予脂肪乳剂灌胃,以诱发脂肪肝。七周有氧运动后测大鼠体重、肝湿重、测血浆TC、TG、ALT、SOD及MDA水平;采用荧光定量PCR法测肝细胞PPARαmRNA的表达水平。结果:1)与对照组相比,高脂组TC、TG显著升高(P0.05,P0.01),高脂运动组均无显著性差异。高脂组TC、TG显著高于高脂运动组(P0.01,P0.01)。2)高脂组PPARαmRNA表达显著低于对照组(P0.05)和高脂运动组(P0.01);高脂运动组显著高于对照组。3)高脂组肝小叶结构模糊,肝窦界限不清,汇管区结构模糊,肝细胞肿胀,有空泡样改变,肝脂肪变性。高脂运动组肝脏仍有脂肪积聚,但肝细胞空泡消失,呈好转趋势。4)高脂运动组MDA显著低于高脂组(P0.01);高脂运动组SOD显著高于高脂组(P0.01)。结论:运动可以通过上调PPARαmRNA来促进脂肪酸氧化、降低血脂,从而有效预防肝细胞脂肪变性。     

畜禽PPARα基因研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是核激素受体家族中的配体激活受体,控制许多细胞内的代谢过程,PPARα作为过氧化物酶体增殖物激活受体家族重要成员之一,是调控机体脂质代谢的重要枢纽,在调控畜禽机体肝脏脂质代谢方面有重要作用。PPARα基因由四个结构域组成,多在机体肝脏和脂肪组织中表达,可作为细胞核受体被外源和内源的特异性配体结合并激活,进而结合靶基因发挥对肝脏脂质代谢的调控作用。就PPARα基因的结构特点及表达模式、PPARα基因对肝脏脂代谢的调控机制,以及现阶段PPARα在畜禽方面的研究进展进行阐述,旨在引起人们对PPARα基因调控脂质代谢的关注,并为畜禽肝脏脂质代谢过程的机理研究和相关疾病的治疗提供一些理论支持。     

过氧化物酶体增殖物激活受体α的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator activated receptors,PPARs）作为核受体超家族的一员,其作用广泛,可调节脂肪细胞因子表达、抑制炎症因子、改善胰岛素抵抗等。PPARs有三种亚型,分别是：PPARα、PPARβ／δ和PPARγ。其中PPARα是PPARs最主要的亚型,主要分布在肝脏中。PPARα由不饱和脂肪酸或贝特类降脂药物等配体活化后形成异二聚体,调控靶基因的表达,发挥生物学功能。PPARα参与调节肝脏脂质吸收、脂肪酸氧化、酮体生成、胆固醇代谢等脂代谢过程,以及糖代谢、炎症反应和细胞增殖等,与脂肪性肝病、肝脏炎症反应、乙肝病毒复制和肝癌等肝脏疾病密切相关。本文对PPARα的结构、作用机制、生物学功能及其与肝脏疾病的关系进行综述。PPARα作为肝脏疾病一个新的治疗靶点,阐明其与肝脏疾病发生机制之间的关系,有助于为肝脏疾病的治疗提供新的途径。     

肝细胞核因子4α与肝脏疾病

肝细胞核因子4α(hepatic nuclear factor 4 alpha,HNF4α)属于细胞核受体超家族成员,它在肝脏的发育、肝细胞分化成熟过程中起重要调控作用。HNF4α有阻断肝纤维化、肝硬化、肝癌的疾病进程,改善肝脏功能的作用。另外,HNF4α在肝干细胞移植方面也发挥重要作用,提高肝细胞移植的成功率。本文就HNF4α在肝细胞中的表达、作用及其相关疾病的研究进展做一综述。     

PPARs在长链脂肪酸调控能量代谢中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)主要在肝脏中表达,饥饿时能诱导β-氧化与生酮作用相关基因和成纤维化生长因子21(FGF21)表达,这在肝脏的饥饿代谢适应中起重要作用。饥饿与耐力训练时,骨骼肌中,过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)能诱导长链脂肪酸(LCFAs)氧化基因、叉头转录因子(FOXO1)及PPARδ共激活物α1(PGC1α)表达,其中,FOXO1和PGC1α能调控糖代谢与线粒体生物发生。脂肪细胞中,PPARγ能介导LCFAs调控能量代谢,活化的PPARγ能诱导与LCFAs转化为甘油三酯形式储存相关的基因表达。脂联素,PPARγ的另一靶基因,能维持脂肪细胞的胰岛素敏感性。本文就PPARs在LCFAs调控能量代谢中的作用做一综述。     

肝脏巨噬细胞在NAFLD进展与治疗中的作用

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)已经是越来越普遍的慢性肝脏疾病,并且严重的情况下可以转变为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH),甚至可以向肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)转变,严重危害着人们的健康。肝脏巨噬细胞是肝脏中一群重要的非实质细胞,对肝脏的功能稳态和免疫调节起到重要的作用,同时也是人体最大一群组织定居巨噬细胞。近年来,有研究报道,肝脏巨噬细胞参与肝脏疾病的发生,尤其在NAFLD的发病过程中扮演重要角色。然而,肝脏巨噬细胞异质性对于NAFLD的贡献以及在该过程中的分子机制尚不明确。本文主要对肝脏巨噬细胞在NAFLD中的作用、机制以及潜在免疫治疗前景进行综述。     

PPARα信号通路激活抵抗高脂和Leptin缺失诱导的肥胖和脂肪肝

脂肪酰基辅酶A氧化酶1(acyl-coenzyme A oxidase 1,Acox1)缺失可通过内源性配体激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPARα)及其调控的信号通路,从而减轻肥胖基因leptin突变型(ob/ob)小鼠的肥胖和脂肪肝症状,但提高了其肝癌发生率.为进一步研究PPARα信号通路在高脂日粮和leptin缺失诱导的脂肪肝形成过程中的作用,本研究以野生型、Acox1-/-、ob/ob和Acox1Δob/ob小鼠为模型,用正常日粮或60%高脂日粮饲喂10个月.结果显示,正常日粮或高脂日粮饲喂情况下,Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠的体重、白色脂肪细胞体积、棕色脂肪组织含量及肝脏脂肪含量均分别显著低于WT和ob/ob小鼠.溴化脱氧尿嘧啶核苷(Brdurd)及烯酰辅酶A水合酶(L-PBE)免疫组化染色结果显示Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠肝脏内肝细胞增殖及L-PBE活性、肝脏重量及其占体重的百分比均显著高于WT和ob/ob小鼠.正常日粮饲喂的WT、Acox1-/-、ob/ob和Acox1Δob/ob小鼠肝癌发生率分别为0%、100%、0%和4%,高脂日粮饲喂后,其肝癌发生率分别为0%、100%、2.9%和100%.Q-PCR结果显示Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠肝脏内L-PBE、Cyp4a3、Akr1b10、ap2等基因的表达水平显著高于WT和ob/ob小鼠.综上所述,PPARα信号通路激活可以抵抗高脂日粮和leptin缺失诱导的肥胖和脂肪肝,但脂质过氧化反应可能通过Nrf2-Akr1b10信号通路促进了肝癌发生.     

木香烃内酯抑制乙醇诱导的肝细胞损伤与脂肪变性

探究木香烃内酯体外对乙醇诱导肝细胞损伤及脂肪变性的影响。建立乙醇导致人LO2肝细胞损伤模型,检测木香烃内酯对细胞活力、ALT和AST释放、脂质生成、脂质调控因子表达及AMPK活性的影响。发现乙醇在高于100 mM浓度时显著抑制肝细胞活力,据此将100 mM浓度的乙醇作为体外刺激肝细胞的实验浓度。木香烃内酯能够逆转乙醇对肝细胞活力的抑制作用,并降低乙醇导致的肝细胞ALT、AST的释放。木香烃内酯能够降低乙醇诱导的肝细胞脂质成分集聚,降低细胞内TG、TC水平。此外,乙醇导致肝细胞中重要的脂质调控转录因子SREBP-1c的表达显著上调,使PPARα的表达显著下调;而木香烃内酯能够减少SREBP-1c的表达并增加PPARα的表达。进一步发现,木香烃内酯显著促进肝细胞中AMPK的磷酸化,且AMPK抑制剂BML-275能够显著削弱木香烃内脂对SREBP-1c和PPARα的调控作用。综上,木香烃内酯体外显著改善乙醇诱导的肝细胞损伤与脂肪变性,该作用与激活AMPK进而调控SREBP-1c与PPARα的表达有关。本研究为将木香烃内酯作为抗酒精性脂肪肝候选药物研究提供实验依据。     

非酒精性脂肪肝大鼠PPARα基因表达及脂代谢和胰岛素水平的变化

目的观察非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠肝组织中PPARα基因的表达,并用PPARct激动剂进行干预,探讨其与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱的关系。方法大鼠随机分为①正常对照组、②高脂模型组、③PPARα激动剂干预组,利用高脂饮食建立大鼠非酒精性脂肪肝模型。12周后,检测大鼠血脂、肝功能、血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数;RT-PCR法分析PPARα基因的表达;观察肝脏的形态学改变。结果PPARa激动剂可降低NAFLD大鼠转氨酶、血脂水平及胰岛素抵抗指数,可促进NAFLD大鼠中PPARa基因的表达;肝脏形态学明显改善。结论PPARα激动剂能改善NAFLD大鼠脂质代谢紊乱,有明显的保肝降酶作用,具有适度的胰岛素增敏作用。PPARα及其配体在NAFLD发病机制及治疗中的进一步深入研究,将为临床防治NAFLD提供新的思路。     

激活PPARα缓解PPARγ诱导的小鼠脂肪肝

目的研究PPARα激活后对PPARγ诱导小鼠脂肪肝的影响。方法以4~5周龄C57BL/6J小鼠为模型,实验分为4组:正常饮食组;0.125%Wy-14,643处理组;PPARγ腺病毒(Ad/PPARγ)注射组;先给予0.125%Wy-14,643饮食再注射Ad/PPARγ组。实验结束时,收集肝脏组织称重、照相,HE、油红O染色观察PPARα激活后对PPARγ诱导肝脏脂肪变性的影响。结果野生型小鼠给予PPARα激动剂Wy-14,643处理8 d,与对照组相比,处理组小鼠肝脏明显增大,呈现过氧化物酶体增殖反应;野生型小鼠给予Ad/PPARγ5 d,小鼠肝脏显著增大,出现脂肪肝;给予PPARα激动剂Wy-14,643 3 d,再给予Ad/PPARγ5 d,小鼠肝脏增大更加显著,HE染色、油红O染色结果显示小鼠肝脏脂肪变性明显减轻。结论激活PPARα能够缓解PPARγ诱导的小鼠肝脏脂肪变,为脂肪肝的预防和治疗提供了新的研究思路和靶点。     

有氧运动对非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞PPAR琢mRNA 表达的影响*

目的：研究有氧运动对非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞PPARα表达的影响,探讨运动对非酒精性脂肪肝的保护防治作用.方法：36只雄性SD大鼠随机分为对照组,高脂组和高脂运动组.后两组喂食普通饲料的同时在实验前三周给予脂肪乳剂灌胃,以诱发脂肪肝.七周有氧运动后测大鼠体重、肝湿重、测血浆TC、TG、ALT、SOD及MDA水平;采用荧光定量PCR法测肝细胞PPARα mRNA的表达水平.结果：1）与对照组相比,高脂组TC、TG显著升高（P＜0.05,P＜0.01）,高脂运动组均无显著性差异.高脂组TC、TG显著高于高脂运动组（P＜0.01,P＜0.01）.2）高脂组PPARα mRNA表达显著低于对照组（P＜0.05）和高脂运动组（P＜0.01）;高脂运动组显著高于对照组.3）高脂组肝小叶结构模糊,肝窦界限不清,汇管区结构模糊,肝细胞肿胀,有空泡样改变,肝脂肪变性.高脂运动组肝脏仍有脂肪积聚,但肝细胞空泡消失,呈好转趋势.4）高脂运动组MDA显著低于高脂组（P＜0.01）;高脂运动组SOD显著高于高脂组（P＜0.01）.结论：运动可以通过上调PPARαmRNA来促进脂肪酸氧化、降低血脂,从而有效预防肝细胞脂肪变性.     

过氧化物酶增殖体激活受体与炎症及免疫反应

过氧化物酶增殖体激活受体(pemxisome proliferator-activated receptor,PPAR)作为糖、脂代谢的调节物,是一种细胞核内受体,属Ⅱ型核受体超家族成员,由激活剂活化后可调控多种核内靶基因的表达,影响人体糖脂代谢、细胞发育等过程,也参与调节炎症与免疫反应。PPAR在体内可分为3型,即α、β和γ型。该主要介绍了PPAR的结构、PPAR配基、PPAR激活后在炎症反应等发生发展过程中的作用机制及重要意义。     

肝X受体——肝纤维化治疗新的分子靶点

肝X受体(liver X receptor, LXR)具有典型的核受体结构,包含LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)两种同源亚型。作为一种多功能的转录因子,LXRα可诱导参与胆固醇逆转运、肝糖原代谢以及脂肪酸合成的基因表达,且能抑制一系列炎症反应。LXR特别是LXRα不仅在肝纤维化进程中异常低表达,而且在病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等形成的肝纤维化疾病中均发挥了一定的作用,提示LXRα与肝纤维化有密切关系。因此,本文就LXR在肝纤维化中发挥的调节作用展开综述。     

中药脂肝宁预防酒精性脂肪肝的实验研究

目的探讨中药脂肝宁预防酒精性脂肪肝的作用机理。方法应用酒精灌胃方法建立大鼠酒精性脂肪肝模型,造模同时给予中药脂肝宁(ZGN)药物干预,以硫普罗宁(TPN)为对照,检测血清肝功能和肝匀浆甘油三酯(TG)、氧自由基(ORF)、抗超氧阴离子(ASOA)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)含量,并对大鼠肝脏行病理学检查。结果酒精灌胃12周后大鼠形成酒精性脂肪肝,中药脂肝宁高浓度组血清门冬氨酸氨基转移酶(AST)和肝匀浆TG、ORF及MDA含量显著降低,而ASOA和SOD含量升高(P<0.05),肝脏脂肪变明显改善。结论中药脂肝宁通过抑制氧化应激、稳定肝细胞膜、抑制脂质过氧化来改善酒精所致肝细胞脂肪变性。     

基于自噬探讨Atg5参与肝脏疾病调控的研究进展

肝脏疾病作为危害人类健康的常见病和多发性疾病,在国内外对其的防治与治疗仍是个严峻的问题。细胞自噬是细胞体内自我调节的重要方式,细胞生长、分化、存活和自我平衡都依赖于此,同时在对抗慢性肝炎病毒感染、酒精性肝病、脂肪肝等肝脏疾病时发挥重要作用。研究表明,细胞自噬受到自噬相关基因-5(autophagy related gene-5,Atg5)的调控,通过Atg5调控细胞自噬来对抗肝脏疾病也引起越来越多的关注。例如在肝细胞中,上调Atg5的表达量可促进细胞自噬,从而减少内质网应激(ER)介导的损伤,这是治疗脂肪性肝炎的一个新策略。本文就Atg5通过调控自噬参与常见肝脏疾病的内在机制做一总结。     

核受体FXR与非酒精性脂肪肝

核受体FXR也称为胆汁酸受体,调控体内胆汁酸的合成及重吸收。研究表明,FXR还与肝脏脂质代谢和糖代谢密切相关,FXR激活后可通过抑制肝脏甘油三酯合成、加速胆固醇逆向转运、抑制糖异生等多种途径缓解肝脏脂质蓄积。另外,FXR激活后还可减轻肝脏炎症和纤维化。因此,FXR可能是潜在的非酒精性脂肪肝的治疗靶点。本文将综述激活的FXR对肝脏糖脂代谢等多种通路的调控作用。     

ERR促进乳腺癌发生的作用机制

乳腺癌是发病率逐年增加、女性最常见的恶性肿瘤之一.ERR(雌激素受体相关受体)α,β和γ(NR3B1-3)是核受体超家族成员,也是配体依赖的转录因子.ERRs可通过线粒体、血管生成、脂肪生成等方式参与乳腺癌肿瘤细胞的代谢.ERRs的功能不受配体影响,但受特异性共调控子调节.这些调控子包括类固醇受体的共激活体(SRC)、PPARγ共激活体PGC-1α/β和共抑制体受体相互作用蛋白140(RIP140).对ERR的研究可为治疗乳腺癌提供新的途径.     

非酒精性脂肪肝炎动物模型的研究概况

随着全球代谢综合征患病率不断上升,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患病率也急剧上升,已是全球最常见的慢性肝疾病,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌.而NASH是由单纯性脂肪肝发展至肝纤维化、肝硬化和肝癌的重要阶段,因此,预防和治疗NASH已成为一个研究焦点.动物模型是研究疾病的...     

胆汁酸对代谢性疾病的调控

胆汁酸作为一种信号分子通过激活肝、肠道和外周组织中的胆汁酸受体影响体内葡萄糖和脂质的代谢平衡,对于调节肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病具有非常重要的意义。胆汁酸与相应核受体,如法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)的相互作用影响了这些代谢性疾病。FXR主要通过影响胆汁酸的合成及转运对非酒精性脂肪肝发挥作用,TGR5则是间接增加褐色脂肪组织中的生热作用,改善肥胖和2型糖尿病。这些调控机制的研究是非常必要的。本文综述了胆汁酸代谢及其对代谢性疾病调控的分子机制的研究进展,以期为科研工作者提供一定的参考。