抑癌蛋白p53乙酰化修饰的调控网络

p53是细胞内最重要的抑癌蛋白质之一;细胞对p53分子功能的调控主要通过一系列翻译后修饰(PTMs)完成。其中,乙酰化修饰既可在总体水平调控p53的转录活性,又可位点特异性地调控p53依赖的转录选择性,进而精确控制p53在细胞周期阻滞、凋亡、衰老、自噬和代谢等关键生物学过程中的作用。本综述以p53乙酰化修饰研究的时间脉络为轴,首先总结了发生在p53各结构域内乙酰化修饰的建立机制,包括催化p53位点特异性乙酰化发生的乙酰基转移酶,以及各位点乙酰化修饰对p53分子功能调节的机制。其次,本综述总结了参与去除p53乙酰化修饰的关键去乙酰基酶家族,以及这些因子参与调控p53分子功能的生物学意义。同时,本文综述了能够特异性读取p53乙酰化修饰状态的识别蛋白质,以及这些识别蛋白质与p53互作,进而协同调控下游靶基因转录的分子调控网络。此外,本文概述了p53乙酰化修饰与其它类型翻译后修饰之间的“交谈”,以及这些修饰之间通过时空特异互作方式影响p53功能的分子机制。最后,本文基于p53乙酰化修饰,对肿瘤分子医学的研究前景进行讨论与展望。     

p53蛋白泛素化修饰的研究进展

p53具有抑制肿瘤细胞增殖的作用,但是细胞内p53蛋白的堆积反而加速细胞衰老或凋亡,因此对p53进行严格的调控显得格外重要.泛素化、磷酸化和乙酰化是p53蛋白最主要的几种修饰形式,但近来研究表明泛素化对p53调控发挥着中心作用.MDM2是主要的负调节因子,其具有泛素连接酶的活性,早先的研究认为MDM2的作用主要是特异性结合p53并介导其在蛋白酶作用下降解,但近来的研究发现MDM2还可以介导p53的核-浆交换,这种现象在DNA损伤时尤为明显.推测MDM2介导p53的泛素化在体内可能发挥着多种调控功能.     

翻译后修饰——p53功能调节的分子基础

p53的稳定与活化是细胞应对癌基因激活或DNA损伤等刺激的关键早期事件。可逆的翻译后修饰可严密调控p53的总蛋白质水平和反式激活能力,对维持正常的细胞生长、抑制细胞的早期癌变及肿瘤的发生至关重要。最新研究发现,除了磷酸化、泛素化和乙酰化修饰外,p53还能发生多个位点的甲基化、类泛素化和糖基化等修饰。这些翻译后修饰之间彼此联系,构成一个复杂的调控网络,对p53的稳定及其功能产生深远影响。     

p53磷酸化修饰及其功能研究进展

p53蛋白被认为是迄今为止最著名的肿瘤抑制因子之一,在肿瘤发生发展过程中发挥复杂而重要的调控作用.在正常生理情况下,细胞内的p53维持在很低的水平,当细胞受到多种刺激后,p53被翻译后修饰,蛋白因稳定而活性被激活,参与细胞周期阻滞、细胞凋亡、细胞衰老、细胞代谢等生命活动过程.p53翻译后修饰的类型很多,本文重点就磷酸化修饰对p53功能及其在细胞生命活动过程中的作用予以探讨,以期为p53本身的修饰研究及其在肿瘤等疾病治疗中的作用提供参考.     

p53调控肿瘤代谢的研究进展

发挥着重要作用.越来越多的研究发现, p53不仅能够维持细胞氧化还原平衡和代谢稳定,还有效调控细胞内铁死亡过程,进而影响癌细胞生长.另外, p53通过参与肿瘤细胞代谢重编程活动,可显著增强肿瘤抑制能力.然而,突变型p53会失去抑瘤能力,并表现出与野生型p53不同的代谢调控功能.本文首先围绕p53对肿瘤细胞不同代谢途径的调控及其参与的氧化应激反应和自噬过程进行总结,然后详细梳理了肿瘤细胞中p53翻译后修饰和突变型p53的功能变化,最后对p53在调控肿瘤代谢方面的重要作用进行展望.期望该工作为研究者深入了解p53对肿瘤代谢的调控功能及其抗癌机制提供参考.     

p53蛋白磷酸化及其功能

p53作为最重要的抑癌基因之一,在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用。在正常条件下,p53的活性和蛋白水平在细胞内维持着一个较低的水平。当细胞感应应激,p53发生系列翻译后修饰,蛋白水平和活性发生改变,主要作为转录因子调控多种下游靶基因的表达,从而启动细胞周期阻滞、凋亡、衰老和分化等细胞学效应。p53的翻译后修饰在响应应激和启动p53参与相应的细胞学效应的过程中起着重要的作用。p53的磷酸化修饰是最常见的翻译后修饰,能够影响p53的稳定性及与反应元件的结合能力,从而调控p53的活性。现综述p53的功能结构域,p53最常见的不同位点的磷酸化修饰及其参与的细胞学效应,并阐释p53磷酸化在p53调控中的重要性和与疾病的相关性。     

肿瘤抑制蛋白p53的活性调控

p53 又称为分子警察或基因的保护神.在面对不同类型和强度的应激时,细胞究竟选择细胞周期停滞、凋亡还是衰老时 p53发挥中心调节作用.作为一种转录调控因子它主要通过对下游的目的基因进行转录调控来发挥功能.p53 结合 DNA 启动子能力也可通过多种方式被调节.这些调节机制主要包括 p53 的亚细胞定位调控、p53 的蛋白稳定性调控和 p53 的翻译后修饰.     

乙酰化对代谢的调控及其在代谢相关疾病中的作用

赖氨酸的乙酰化修饰是一种进化上高度保守的翻译后修饰机制.乙酰化酶和去乙酰化酶对特定蛋白的乙酰化状态进行动态调控.近年来的质谱研究发现,几乎所有的代谢酶都存在乙酰化修饰,表明乙酰化修饰对细胞代谢具有广泛的调控作用.除在转录水平进行调控外,乙酰化修饰还可以通过改变代谢酶的蛋白间相互作用、蛋白稳定性、催化活力和亚细胞定位等方式,对多种生物学过程如能量代谢、信号转导和氧化应激反应等进行调控.乙酰化对代谢途径的调控与代谢相关疾病如肿瘤、心血管疾病、糖尿病和肥胖等的发生和发展密切相关.本文总结了近年来乙酰化修饰调控代谢的相关研究进展,并着重阐述乙酰化修饰对代谢酶调控的具体分子机制.     

乙酰化修饰对人非组蛋白稳定性调控功能的最新进展

乙酰化修饰是一种广泛存在于生物体中的可逆性蛋白质翻译后修饰方式,主要发生于蛋白质赖氨酸残基的侧链NH2基团上,最早在组蛋白中发现。乙酰化修饰主要通过修饰组蛋白影响细胞的染色质结构以及激活细胞核内转录因子,从基因组水平来调控细胞的生命活动。随着乙酰化修饰检测技术和生物学研究的发展,发现乙酰化修饰也大量存在于非组蛋白中,并调控蛋白质的功能,进而影响多种生物学过程。其中,乙酰化修饰可以调控非组蛋白的稳定性,使其在细胞中更加稳定和持久地存在,这种调控机制在细胞的生长和分化等过程中具有重要作用,并影响多种疾病的发生发展。该文介绍了乙酰化修饰及其主要的生物学功能,系统总结了乙酰化修饰对人非组蛋白稳定性调控的机制与功能的影响,并介绍了乙酰化修饰调控蛋白质稳定性对疾病发生发展的作用,有助于解析疾病的发生机制,为疾病的治疗提供新的思路和方法。     

蛋白质翻译后修饰及定位对p53活性的调节作用

抑癌蛋白p53具有转录激活作用,在细胞应激条件下激活一系列下游靶分子蛋白,发挥其调节细胞周期、细胞凋亡及DNA修复的功能。本文着重叙述了磷酸化、泛素化、乙酰化等不同的翻译后修饰及定位调控与p53活性调节之间的关系、特点和作用。     

调控p53蛋白的转录因子

肿瘤抑制因子p53被称为"分子警察",它在维持细胞正常生长及抑制恶性增殖过程中起重要作用。p53的表达水平受多种因素影响,其中转录水平的调控是基因发挥功能的一个重要步骤。因此,针对调控p53蛋白的转录因子这一环节阐明p53发挥功能的分子机理,有望为肿瘤治疗、预防和新药研发提供新的靶标。本文着重对调控p53蛋白的转录因子进行综述。     

.HECT类泛素连接酶对p53家族的调控作用

p53家族成员在细胞生长、组织发育及肿瘤形成等方面都具有十分重要的生物学功能,其自身受到严格调控,泛素化修饰就是其中非常重要的方式之一,作为泛素化过程中决定底物特异性的泛素连接酶E3作用则更加突出.泛素连接酶E3可以分为两类：RING（really interesting new gene）类和HECT（homologous to E6AP C-terminus）类E3近年来,HECT类E3对p53家族的调控效应不断得到揭示.本文综述了HECT类E3在调控p53家族转录活性、稳定 性方面的重要作用、分子机制以及其作用对生物体肿瘤形成和生长发育等产生的影响,为进 一步完善p53家族调控网络,揭示HECT类E3在肿瘤发生发展及防治中的作用提供参考.     

在应答DNA损伤时P53的翻译后修饰

肿瘤抑制基因p53在肿瘤发生中发挥着重要作用,翻译后修饰是调节P53蛋白水平及活性的主要方式之一。癌基因mdm2编码的Mdm2蛋白是p53的负性调节因子,它可通过调节p53的稳定性来调节P53蛋白的水平,在应答DNA损伤时,P53的翻译后修饰可抑制P53和Mdm2的相互作用,使其半衰期延长,P53水平升高,P53N－末端具有多个可磷酸化的位点,这些位点的磷酸化可抑制P53与Mdm2的相互作用,使P53水平和转录活性升高,而P53 C－末端位点的磷酸化可激活P53与特异序列DNA结合的潜能,且C－末端某些位点的乙酰化亦可激活P53ＤＮＡ结合的潜能,进而调节Ｐ５３的水平及活性。     

P53蛋白赖氨酸甲基化与去甲基化

P53作为肿瘤抑制因子和转录调节因子在控制细胞周期、凋亡和DNA修复方面发挥重要作用。P53蛋白的稳定性和转录激活活性的调节主要依赖磷酸化、乙酰化、泛素化等多种翻译后修饰。最近研究发现一些组蛋白赖氨酸甲基转移酶和去甲基化酶可使P53蛋白C-端赖氨酸残基发生甲基化或去甲基化,调节P53蛋白的稳定性和转录激活活性。甲基化和去甲基化与其它翻译后修饰相互作用构成“P53密码”调节P53蛋白功能。     

MDM2/MDMX异二聚体及MDMX磷酸化调控p53的研究进展

p53作为肿瘤抑制因子在维持机体内稳态和抑制肿瘤发生发展中起到关键作用。超过半数的人类肿瘤中都存在p53的突变。突变的p53具有"获得性功能",反而促进肿瘤的发生、转移和耐药。MDM2和MDMX是两个最主要的p53负调控蛋白,二者是同源蛋白,可以独自或以异二聚体的方式调控p53。在多种刺激信号下,MDM2/MDMX异二聚体对p53的负调控作用被抑制,使得p53活化进而激活下游复杂的信号网络,维持细胞内稳态。磷酸化修饰是MDMX调节的重要方式之一,对其自身的稳定性、核定位以及与MDM2、p53的相互作用均有影响。该文对以上内容进行简要综述,并对现有治疗靶标和小分子化合物进行讨论,为进一步开发新的有效的肿瘤治疗策略提供思路。     

代谢酶乙酰化修饰对新陈代谢的调控

蛋白质的赖氨酸乙酰化修饰可以定义为在蛋白质的赖氨酸残基上添加或移除一个乙酰基团,这个过程是由乙酰化酶和脱乙酰酶调控的.真核生物细胞核内组蛋白和转录因子的可逆乙酰化修饰对基因表达调控的机制早已研究得比较清楚.1996年以来,一些独立的研究也陆续发现,参与到其他生命活动中的蛋白质存在着乙酰化修饰情况,表明乙酰化可能在生命活动中发挥着广泛的调节作用.然而直到2009年,高通量的蛋白质质谱分析技术才使得在蛋白质组水平上研究乙酰化修饰成为可能,并发现蛋白质乙酰化普遍存在.学者们发现,乙酰化修饰是一个在细胞核或细胞质的亚细胞器内广泛存在的翻译后修饰调控机制,可能参与了染色体重塑、细胞周期调控、细胞骨架的大分子运输、新陈代谢等多种生命活动.本文详细总结代谢酶的乙酰化修饰对新陈代谢调控的关键作用,并说明代谢酶的乙酰化修饰是一个从原核生物到真核生物进化上高度保守的调控机制.     

植物细胞壁多糖乙酰化修饰与生物学功能

乙酰化修饰是植物细胞壁多糖最为普遍的修饰形式,调控细胞壁理化性质及多聚物间相互交联,并影响细胞壁结构与功能。植物生长发育过程中,多糖的乙酰化修饰呈现一定的规律性和动态变化,表明细胞壁多糖乙酰化修饰受到了严格的调控。近年来随着多种类型的乙酰转移酶和乙酰酯酶的发现,揭示了多糖乙酰化修饰调控机制的复杂性。这些关键酶的功能鉴定也为探究多糖乙酰化修饰的生物学功能提供了重要线索。乙酰化修饰变异影响植物生长发育,并调控植物的抗逆反应。此外,乙酰化修饰的改变还可影响植物纤维生物质的利用价值,一些关键酶因而有望成为改良农艺性状和提高纤维生物质利用价值的靶标。围绕上述方面,本文总结了该领域所取得的进展,并对面临的挑战进行了展望。     

原核生物中蛋白质的赖氨酸乙酰化修饰

翻译后修饰(post-translational modification,PTM)可以调节蛋白质的结构、稳定性和功能。作为一种PTM,赖氨酸乙酰化修饰被发现存在于三界生物中,参与了包括中心代谢、转录调控、蛋白质合成、细胞形态、细胞周期、信号通路调控、应激反应、病原微生物感染调控等多个重要的生理学进程。近年来,高分辨率质谱、高亲和泛乙酰化蛋白抗体的富集纯化等多种技术的发展和运用逐渐揭开了原核生物中蛋白质乙酰化修饰的面纱。乙酰化修饰在原核生物中广泛存在,且起着功能调控的作用。现简要介绍蛋白质乙酰化修饰的研究历史和原核生物中乙酰化修饰的调节机制,并重点总结若干已有具体研究的乙酰化修饰蛋白质,探讨原核生物蛋白质乙酰化修饰研究中今后需要解决的问题。     

癌症中p53失活的分子机制和靶向p53的抗癌药物研究进展

肿瘤抑制因子p53主要作为转录因子发挥作用.当细胞受到诸如缺氧、DNA损伤等胁迫时,p53蛋白迅速在细胞内积聚并激活,从而调控一系列基因的转录,导致细胞周期停顿、凋亡或衰老,避免细胞癌化.p53功能的失活往往导致癌症发生.编码p53蛋白的TP53基因的突变是p53失活的主要方式.突变型p53不仅失去抑癌作用,而且还具有...     

聚焦中国

发现乙酰化作用新机制 乙酰化修饰是蛋白质最主要的修饰方式之一,修饰后的蛋白质可以对细胞内的各类通路进行精确调节与控制。一般认为,乙酰化修饰主要集中在对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活方面,但是复旦大学科研人员研究发现,在生理状况下存在着大量非细胞核的蛋白被乙酰化修饰;