黏着斑激酶及其小分子抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展

抗黏着斑激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,在许多肿瘤的发生和发展过程中均有过表达。研究表明,作为细胞内重要的骨架蛋白和调节多种细胞信号通路的关键分子,黏着斑激酶在肿瘤发生、发展、迁移和侵袭的各个阶段都起着重要作用。因此,以黏着斑激酶作为抗肿瘤靶点开发其抑制剂的研究受到广泛关注。综述黏着斑激酶的结构与功能、它与肿瘤的关联及其小分子抑制剂的研究与开发。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶的克隆表达和酶抑制剂筛选模型的构建

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）属受体酪氨酸激酶（tyrosine kinase,TK）家族,其胞内的酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中具有十分重要的作用。许多肿瘤的发生、发展都与EGFR胞内酪氨酸激酶的异常表达密切相关。因此,EGFR胞内酪氨酸激酶的抑制剂有可能成为治疗肿瘤的有效药物。从人脐静脉内皮细胞（HUVEC）提取总RNA,采用RT-PCR获得EGFR酪氨酸激酶催化域的编码基因。将其克隆至载体pET-30a,在E．coliBL21（DE3）中进行了成功表达,采用Ni-NTA亲和层析对其进行了纯化。通过对酶的活性的测定,证明重组EGFR酪氨酸激酶蛋白具有利用ATP催化底物发生磷酸化反应的激酶活性。以该重组激酶为靶位构建了酶抑制剂筛选模型,拟对微生物代谢产物进行筛选。     

小分子 Fms 样酪氨酸激酶 3 抑制剂的研究进展

Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）是一种重要的Ⅲ型受体酪氨酸激酶,对造血细胞和淋巴细胞的增殖起关键作用,其突变以及过度表 达是造成多种恶性肿瘤的关键因素。通过外源性抑制剂阻断细胞增殖信号的传导来促使肿瘤细胞凋亡是当前治疗肿瘤的重要手段。FLT3 小 分子抑制剂作为一类重要的外源性受体酪氨酸激酶抑制剂已应用于多种恶性肿瘤的治疗并引起广泛关注。综述近 5 年来 FLT3 小分子抑制剂 的研究进展。     

B淋巴酪氨酸激酶的研究进展

B淋巴酪氨酸激酶(BLK)是SRC激酶家族成员之一,具有酪氨酸蛋白激酶活性.BLK作为“中间分子”参与免疫细胞发育、迁移和增殖等生理过程中的信号转导;在疾病进程中,BLK通常表现为表达量降低或激酶活性下降.因此,对BLK的研究将有助于探索发病机制,这对指导临床诊断和治疗具有重要意义.现对BLK的分子特点、功能及其在疾病...     

靶向EGFR家族的抗肿瘤药物研究进展

表皮生长因子受体（EGFR,ErbB）家族在肿瘤的发生、发展中具有重要的作用。很多实体肿瘤中存在EGFR家族受体过表达或异常激活。靶向EGFR家族的抗肿瘤药物研发已经成为一个热点领域,并且成功地应用于临床。靶向EGFR家族的抗肿瘤药物可以分为单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂两大类。单克隆抗体与受体胞外区结合阻止配体．受体的结合或者阻止配体结合引起的受体活化;而小分子酪氨酸激酶抑制剂则结合于胞内激酶区,抑制激酶自磷酸化和下游信号通路激活。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域与其抑制剂染料木素的模拟对接

染料木素是表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域(EGFR-TK)高度特异的非竞争性抑制剂.本研究采用AUTODOCK3.05分子对接软件包对EGFR-TK与染料木素进行了模拟对接研究,探究了二者的相互作用机制,为染料木素的抗肿瘤机制提供理论依据.对接结果表明,染料木素结合在EGFR-TK的活性腔中,与EGFR-TK发生了强烈的相互作用,结合自由能△G为-31.2 kJ/mol;染料木素通过干扰TK催化活性结构中Lys721/Glu738离子对的形成而抑制了EGFR-TK的活性,属于非竞争性结合和抑制作用;在结合中,疏水力和氢键发挥了重要作用.     

酪氨酸激酶c-Abl与信号转导

c-Abl是一种非受体型酪氨酸激酶,在细胞核和细胞质中都有分布,通过调控多种信号通路的信号转导参与多种细胞活动。细胞核中的c-Abl在DNA损伤应激中被激活并参与调控细胞凋亡,细胞质中的c-Abl参与调控细胞增殖、细胞周期、黏附迁移和细胞凋亡等细胞活动。我们简要综述了c-Abl参与调控的信号通路。     

分子靶向抗肿瘤药物研究进展

分子靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用,在当前临床治疗中已发挥重要作用,并显示出良好的应用前景。根据其分子的大小可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类,我们简要综述了这2类分子靶向抗肿瘤药物的研究进展。     

KDR酪氨酸激酶的克隆表达及纯化

VEGF作为一种血管内皮细胞有丝分裂原,通过与内皮细胞表面特定受体结合,从而导致新生血管的形成,其中VEGFR-2(KDR/FIk-1)在肿瘤血管形成中起重要作用,因此其抑制剂有可能发展成为治疗肿瘤的新药.采用大肠杆菌成功表达了具有酪氨酸激酶活性的KDR酪氨酸激酶催化域(KDR-CD).采用RT-PCR从人脐静脉内皮细胞中提取总RNA,获得KDR-CD的编码基因,将其克隆至pET-30a载体,在E. coli BL21(DE3)中进行了成功表达,采用Ni-NTA亲和层析对其进行了纯化,Western blotting结果显示表迭的KDR-CD蛋白自身磷酸化,重组KDR-CD蛋白具有利用ATP催化底物发生磷酸化反应的激酶活性.     

抗肿瘤药物达沙替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究

临床在研究肿瘤细胞内信号传导通路的肿瘤研究中发现,酪氨酸蛋白激酶与细胞内信号通路的传导有着很大的关系,是细胞内信号传导的中心,其过度表达会造成癌症。酪氨酸蛋白激酶是临床抗癌药物中的主要成分,其代表药物为达沙替尼,本文对抗肿瘤药物酪氨酸蛋白激酶的研究进行了论述,对于达沙替尼及其类物的合成进行了研究,并且研究了其抗肿瘤的活性。     

口服抗癌药物纳米载体的研究进展

实现抗癌药物的口服给药,对于癌症的化疗及患者的生活会有很大的方便性。但大多数抗癌药物直接口服给药时,由于受到胃肠道的屏蔽作用导致生物利用度降低,所以寻找一种有效的药物载体,对于实现抗癌药物的口服给药是至关重要的。纳米技术的出现,带动了纳米药物载体的发展,使得抗癌药物的口服给药有了很大的突破。对不同材料,主要包括合成高分子材料、天然高分子材料作为口服抗癌药物载体的特点以及体内体外的研究结果进行回顾和综述。     

PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,在介导细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等过程中发挥重要作用,因此 PI3K 抑制剂的开发已成为当前抗癌新药研究的热点之一。目前已有多个 PI3K 抑制剂进入临床研究阶段或已上市,其单用或与其他药物联 用的疗效和安全性有待进一步临床验证。综述 PI3K 抑制剂作为抗肿瘤药物的临床研究进展,为其进一步研究与应用提供参考。     

Substrate Specificity of R3 Receptor-like Protein-tyrosine Phosphatase Subfamily toward Receptor Protein-tyrosine Kinases

Receptor-like protein-tyrosine phosphatases (RPTPs) are involved in various aspects of cellular functions, such as proliferation, differentiation, survival, migration, and metabolism. A small number of RPTPs have been reported to regulate activities of some cellular proteins including receptor protein-tyrosine kinases (RPTKs). However, our understanding about the roles of individual RPTPs in the regulation of RPTKs is still limited. The R3 RPTP subfamily reportedly plays pivotal roles in the development of several tissues including the vascular and nervous systems. Here, we examined enzyme-substrate relationships between the four R3 RPTP subfamily members and 21 RPTK members selected from 14 RPTK subfamilies by using a mammalian two-hybrid system with substrate-trapping RPTP mutants. Among the 84 RPTP-RPTK combinations conceivable, we detected 30 positive interactions: 25 of the enzyme-substrate relationships were novel. We randomly chose several RPTKs assumed to be substrates for R3 RPTPs, and validated the results of this screen by in vitro dephosphorylation assays, and by cell-based assays involving overexpression and knock-down experiments. Because their functional relationships were verified without exception, it is probable that the RPTKs identified as potential substrates are actually physiological substrates for the R3 RPTPs. Interestingly, some RPTKs were recognized as substrates by all R3 members, but others were recognized by only one or a few members. The enzyme-substrate relationships identified in the present study will shed light on physiological roles of the R3 RPTP subfamily.     

Raf激酶抑制剂及其耐药机制研究进展

Ras/Raf/MEK/ERK 通路是调节细胞生长与增殖的重要信号传导通路。在Ras/Raf/MEK/ERK 通路中某些成员的突变往往与恶性肿瘤的发生密切相关。B-Raf 激酶是该通路中Raf 家族最重要的亚型,其主要突变形式B-RafV600E 在黑色素瘤等多种肿瘤中高度表达。选择性B-RafV600E 抑制剂vemurafenib 和dabrafenib 的上市使得晚期黑色素瘤的治疗进入新纪元,但是耐药性和副作用依然限制了二者的使用。综述目前Raf 激酶抑制剂耐药性与副作用产生机制以及Raf 激酶抑制剂的最新研究进展。     

抗肿瘤药物Rigosertib研究进展

Rigosertib是一种非ATP竞争性多激酶抑制剂,具有显著的抗有丝分裂和抗癌活性,可诱导多种肿瘤细胞增殖停滞和凋亡,对正常细胞增殖的影响很小。Rigosertib已作为高危骨髓增生异常综合征患者的治疗药物应用于Ⅲ期临床试验。本文就Rigosertib的分子作用机制、体内外抗肿瘤活性以及临床试验等方面的研究进展做简要综述。     

植物凝集素类受体蛋白激酶研究进展

自然界中植物的生长发育受到各种环境变化的影响。为了响应外界各种环境条件,植物演化出一系列识别和传递环境信号的蛋白分子,其中比较典型的是植物细胞质膜上的类受体蛋白激酶(RLKs)。凝集素类受体蛋白激酶(LecRLKs)是类受体蛋白激酶家族中的一个亚族,它主要包含3个结构域:细胞外凝集素结构域、跨膜结构域和细胞内激酶结构域。根据细胞外凝集素结构域的不同,LecRLKs可分为3种不同类型:L、G和C型。近年来,研究表明LecRLKs在植物生物/非生物胁迫和发育调控中发挥非常重要的作用。该文综述了植物凝集素类受体蛋白激酶的研究历史、结构特点、分类以及生物学功能,并重点阐述凝集素类受体蛋白激酶在植物生物/非生物胁迫响应和调控发育方面的功能。对不同类型和不同功能的植物凝集素类受体蛋白激酶进行阐述将有利于对该类蛋白开展功能研究,并为作物改良提供有益借鉴。     

Hydrophobic Derivatives of Glycopeptide Antibiotics as Inhibitors of Protein Kinases

As key regulators of cell signaling, protein kinases (PKs) are attractive targets for therapeutic intervention in a variety of diseases. Herein, we report for the first time the inhibitory activity of polycyclic peptides, particularly, derivatives of glycopeptide antibiotics teicoplanin and eremomycin, against a panel of 12 recombinant human protein kinases and two protein kinases (CK1 and CK2) isolated from rat liver. Several of the investigated compounds inhibited various PKs with IC₅₀ values below 10 μM and caused >90% suppression of the enzyme activity at 10 μM concentration. Kinetic analysis of the protein kinase CK2α inhibition by the teicoplanin aglycon analogue (7) demonstrated the non-competitive mechanism of inhibition (with regard to ATP). Interestingly, the inhibitory activity of some investigated compounds correlated with the earlier described antiviral activity against HIV, HCV, and other corona- and flaviviruses.     

氨酰tRNA 合成酶抑制剂作为新型抗感染药物的研究进展

细菌耐药性的不断上升对现有阶段的抗生素类药物提出了一个严峻的挑战,同时也掀起了针对于新靶标的抗菌药物的研究。氨酰tRNA合成酶(aaRS)催化特定氨基酸连接到相应的tRNA分子上,在蛋白质的合成过程中起着必不可少的作用。氨酰tRNA合成酶的抑制会导致蛋白质合成的停止,扰乱细菌和真菌的生长,因此氨酰tRNA合成酶是一类潜在的抗感染靶标。本文分别综述了天然产物及其衍生的aaRS抑制剂,底物和反应中间体模拟物,通过合成和通过虚拟筛选得到的aaRS抑制剂作为新型抗细菌和抗真菌药物的研究进展,并对aaRS的靶标特点、分类和催化机制作一简要介绍。     

Recent Advances in Drug Repositioning for the Discovery of New Anticancer Drugs

Drug repositioning (also referred to as drug repurposing), the process of finding new uses of existing drugs, has been gaining popularity in recent years. The availability of several established clinical drug libraries and rapid advances in disease biology, genomics and bioinformatics has accelerated the pace of both activity-based and in silico drug repositioning. Drug repositioning has attracted particular attention from the communities engaged in anticancer drug discovery due to the combination of great demand for new anticancer drugs and the availability of a wide variety of cell- and target-based screening assays. With the successful clinical introduction of a number of non-cancer drugs for cancer treatment, drug repositioning now became a powerful alternative strategy to discover and develop novel anticancer drug candidates from the existing drug space. In this review, recent successful examples of drug repositioning for anticancer drug discovery from non-cancer drugs will be discussed.     

小分子c-Met激酶抑制剂的研究进展

受体酪氨酸激酶c-Met即肝细胞生长因子HGF受体。HGF/c-Met信号通路在肿瘤形成、生长和转移过程中被频繁激活,因此, c-Met 已成为抗癌药物研究中一个重要靶标。重点介绍近年来基于c-Met通路的抗癌药物研究进展。