miRNAs在心律失常中的作用研究进展

心律失常是心脏疾病常见的病症之一,不仅引起心脏功能障碍还可引起心源性猝死。Micro RNAs(mi RNAs)是一类长度约22 nt的单链非编码RNA。MiRNAs广泛参与细胞增殖、凋亡、分化、氧化应激等病理生理过程。MiRNAs不仅与心肌梗死、心肌肥厚及心肌纤维化等疾病发生密切相关,更与多种心脏病理状态下心脏电重构和心律失常的发生密切相关。近年来越来越多的研究证实miR-1、miR-328、let-7、miR-26、miR-208a等在心律失常发生发展过程中发挥了重要作用,并有望成为心律失常预警、诊断和治疗的新靶点。在这里阐述了这些miRNAs在心房纤颤、室性心律失常及心肌纤维化发生中的作用及意义。     

心肌细胞过表达miR-27b导致小鼠发生心肌纤维化和线粒体损伤

以往的miRNA芯片研究结果显示, miR-27b在人类心脏疾病标本和压力负荷引起的小鼠心肌肥厚模型中表达水平明显升高, 提示其在心脏疾病发生过程中发挥了重要功能。为研究miR-27b在心脏组织中的功能, 文章建立了在心肌细胞特异性 a-肌球蛋白重链(a-MHC)启动子(5.5 kb)控制下过表达miR-27b的转基因小鼠。通过Real-time PCR检测, 发现miR-27b前体和成熟体表达水平在转基因小鼠心脏组织中明显升高。miR-27b转基因小鼠不仅出现心肌肥厚, 还表现出明显的心肌纤维化。进一步研究表明心肌纤维化的关键调节分子金属基质蛋白酶13(MMP13)是miR-27b的靶分子, 在miR-27b转基因小鼠中MMP13显著下调, 胶原分子I和 III则显著上调。此外, 还发现miR-27b转基因小鼠会出现心脏超微结构的损伤。以上研究结果表明, miR-27b可能通过抑制MMP13促进心肌纤维化。     

心肌细胞过表达miR-27b导致小鼠发生心肌纤维化和线粒体损伤

以往的miRNA芯片研究结果显示, miR-27b在人类心脏疾病标本和压力负荷引起的小鼠心肌肥厚模型中表达水平明显升高, 提示其在心脏疾病发生过程中发挥了重要功能。为研究miR-27b在心脏组织中的功能, 文章建立了在心肌细胞特异性 a-肌球蛋白重链(a-MHC)启动子(5.5 kb)控制下过表达miR-27b的转基因小鼠。通过Real-time PCR检测, 发现miR-27b前体和成熟体表达水平在转基因小鼠心脏组织中明显升高。miR-27b转基因小鼠不仅出现心肌肥厚, 还表现出明显的心肌纤维化。进一步研究表明心肌纤维化的关键调节分子金属基质蛋白酶13(MMP13)是miR-27b的靶分子, 在miR-27b转基因小鼠中MMP13显著下调, 胶原分子I和 III则显著上调。此外, 还发现miR-27b转基因小鼠会出现心脏超微结构的损伤。以上研究结果表明, miR-27b可能通过抑制MMP13促进心肌纤维化。     

心肌干细胞与心脏再生的研究进展及展望

以心肌梗死为代表的心血管疾病是目前世界上的主要致死疾病,它是由于心脏的主要功能细胞——心肌细胞的大量死亡造成的,因此如何再生心肌细胞从而促进心脏再生是心脏领域急需解决的一个重要科学问题.寻找能够分化形成心肌细胞的干细胞——心肌干细胞来再生心脏成为近20年来研究的热点问题.近年来,多种类型的干细胞,如c-Kit~+, Sca1~+, Abcg2~+, Bmi1~+等干细胞被报道是内源性的成体心肌干细胞,其中以"c-Kit~+心肌干细胞"的相关研究最为广泛,众多基础研究和临床试验纷纷展开.然而近年来,随着体内遗传谱系示踪技术的发展,越来越多的实验结果表明,成年哺乳动物心脏缺乏具有生物学意义的内源性心肌干细胞.本文主要介绍了成体心肌干细胞的相关研究,并展望了今后心脏再生策略的发展方向.     

microRNA调控心肌纤维化研究进展

心肌纤维化(myocardial fibrosis)是指致病因素导致心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成和降解失衡,促使细胞外基质异常增多和过度积聚的病理过程。近年研究发现,miRNA可通过调节成纤维细胞的增殖和转化、细胞因子的分泌和胶原代谢参与心肌纤维化的发病过程。本文就近年关于miRNA参与和调控心肌纤维化的发生过程的研究进展进行综述,为心肌纤维化疾病的诊断和治疗提供理论参考。     

高血压左心室肥厚机制的研究进展

高血压左心室肥厚（LVH）是指由于高血压导致左室重量增加,病理表现为心室壁的增厚及心肌重量的增加和以心肌细胞肥大、心肌纤维化为主的心肌重构。LVH一方面是心脏的适应性肥厚,是一种代偿机制;另一方面它又是心血管事件一个独立的危险因素。随着高血压LVH进展,冠状动脉储备功能减低,心肌缺血、心力衰竭、心律失常、猝死等事件明显上升。因此,逆转左心室肥厚的治疗能改善高血压病人的预后,并减少心血管疾病的发病率和死亡率。本文就近年来高血压LVH的机制研究进展作一综述。     

大鼠心肌梗塞后心室重构中miRNA 的差异表达

目的：筛选大鼠急性心梗后的心室重构过程中差异表达的微小RNA(microRNA, miRNA),为miRNA 调控心室重构的机制 研究提供靶标。方法：20 只成年雄性Wistar 大鼠,分组如下：心肌梗死组(MI组,n=10)和假手术组(Sham 组,n=10)。通过结扎大鼠 左冠状动脉前降支构建急性心梗模型建模。4 周后对大鼠进行超声心动图检查和梗死边缘区心肌HE 染色观察心室重构程度。利 用miRNA芯片对心梗边缘区的miRNA进行差异表达检测,采用实时定量PCR验证芯片结果的可靠性。结果：心脏超声显示MI 组大鼠左室重构明显,心梗边缘区心肌HE染色可见细胞间质大量胶原纤维沉积。miRNA 芯片结果显示15 个miRNA在心梗4 周后呈差异表达,其中11 个miRNA(miR-21、miR-23a、miR-125b、miR-132、miR-146b、miR-181b、miR-199a、miR-320、miR-324、 miR-328 和miR-499)表达上调,4 个miRNA(miR-29、miR-30c、miR-133a 和miR-208)表达下调。实时定量PCR 验证结果与芯片结 果一致。结论：这些差异表达的miRNA 可能与心梗后心室重构相关,进一步深入研究特定miRNA 的调控机制有望为基因治疗提 供新靶点。     

胚胎干细胞的心脏应用

心肌梗死期间死亡的心肌细胞将由没有收缩功能的疤痕组织替代,因而极可能引起心力衰竭。对治疗心衰来说,修复死亡或损伤的心肌以及改善心功能仍面临着极大挑战。干细胞移植已在近年来的实验中用于修复损失的心肌。本文总结了近期在心肌损伤动物中实施胚胎干细胞移植的实验结果,并着重介绍对这类特定细胞的研究进展。胚胎干细胞取源于早期哺乳类胚胎的胚芽细胞,属于多功能干细胞。这类细胞具有长期增殖而不分化的能力,或台色够在培养过程中分化成包括心肌细胞在内的所有特殊体细胞。由于胚胎干细胞具有极大的增殖和分化为成熟组织的能力,它们可能成为一种潜在的很有实用价值的细胞来源,可用于对病态心脏的功能心肌再生的细胞治疗。新近的研究表明,在心肌梗死动物模型中,心肌内移植胚胎干细胞或由其分化成的心肌样细胞,能导致已损伤心肌的再生,并改善心脏功能。另外,在病毒性心肌炎小鼠中,静脉输入胚胎干细胞可明显提高生存率和减轻心肌损伤。有关人类胚胎干细胞在体外分化成心肌细胞以及这些细胞的特性,近来已有报道。然而,要在临床能应用人类胚胎干细胞或由其分化成的心肌细胞来治疗晚期心脏疾病,还必须越过大量的伦理、法律和科学上的障碍。     

MicroRNA与心血管疾病关系的研究

MircroRNA(miRNA)是长度约为22个核苷酸的内源性非编码微小RNA,广泛存在于真核生物中。不同物种之间,miRNA序列高度保守。miRNA调控基因转录后水平的表达,因而在多种生物学过程以及许多疾病的发生发展中起着重要作用。近年来的大量研究证实,miRNA广泛参与心脏发育和心血管疾病的发生发展,其中包括心肌肥厚、心肌纤维化、心肌坏死、心律失常、动脉粥样硬化、冠心病、高血压等。本文结合国内外关于miRNA在心血管疾病方面的研究做一概述。     

miR-487b在改善慢性心力衰竭中的作用机制

为了考察miR-487b在慢性心力衰竭发病过程中的作用及机制,本研究检测了miR-487b在慢性心力衰竭患者中的表达情况,通过冠状动脉左前降支结扎建立大鼠心力衰竭模型,并通过转染miR-487b模拟物和miR-487b抑制剂来调控其表达。研究发现,慢性心力衰竭患者心肌组织中mir-487b的表达水平显著低于健康人(p0.05)。此外,慢性心力衰竭模型大鼠心肌组织中miR-487b的表达也显著下调(p0.05)。上调miR-487b则有效抑制了慢性心力衰竭大鼠心肌细胞肥大,减少了胶原纤维和炎症细胞浸润程度(p0.05)。上调miR-487b还有效减少了心肌细胞凋亡(p0.05)。上调miR-487b则可显著升高大鼠心肌组织中SOD水平并降低MDA水平。采用ELISA法检测慢性心力衰竭患者和健康人血清中IL-33和ST2的水平,发现慢性心力衰竭患者和大鼠中的IL-33和ST2的水平均显著升高。此外,上调miR-487b可显著抑制IL-33和ST2mRNA和蛋白的表达。本研究表明miR-487b在慢性心力衰竭患者和大鼠中均显著下调;上调miR-487b的表达可显著改善慢性心力衰竭大鼠的心脏功能,抑制心肌纤维化和细胞凋亡,提高抗氧化能力;miR-487b可能通过抑制IL-33/ST2信号通路来发挥心脏保护作用。     

《自然-医学》：miRNA心肌保护作用研究取得进展

在国家自然科学基金重点项目和科技部“973”项目的资助下,中国科学院动物研究所研究员李培峰领导的课题组有关miRNA在心脏中的作用研究取得重要进展,发现miRNA499通过抑制心肌细胞凋亡抑制心肌梗死,具有心肌保护功能,并揭示了其相     

microRNA转基因小鼠在心脏发育研究中的应用

microRNA（miRNA）参与调控胚胎心脏的发育,在心脏形态发生、心肌细胞生长及分化过程中发挥着极其重要的作用。通过转基因技术可以实现特异miRNA在心肌组织的过表达与敲除,据此建立的心肌特异性miRNA转基因小鼠模型可以在整体水平揭示miRNA心脏方面的功能。近年,以miRNA为研究对象的心肌特异性转基因小鼠模型数量不断增加。     

大鼠心肌梗塞后心室重构中miRNA的差异表达

目的：筛选大鼠急性心梗后的心室重构过程中差异表达的微小RNA（microRNA,miRNA）,为miRNA调控心室重构的机制研究提供靶标。方法：20只成年雄性Wistar大鼠,分组如下：心肌梗死组（MI组,n=10）和假手术组（Sham组,n=10）。通过结扎大鼠左冠状动脉前降支构建急性心梗模型建模。4周后对大鼠进行超声心动图检查和梗死边缘区心肌HE染色观察心室重构程度。利用miRNA芯片对心梗边缘区的miRNA进行差异表达检测,采用实时定量PCR验证芯片结果的可靠性。结果：心脏超声显示MI组大鼠左室重构明显,心梗边缘区心肌HE染色可见细胞间质大量胶原纤维沉积。miRNA芯片结果显示15个miRNA在心梗4周后呈差异表达,其中11个miRNA（miR-21、miR-23a、miR-125b、miR-132、miR-146b、miR-181b、miR-199a、miR-320、miR-324、miR-328和miR-499）表达上调,4个miRNA（miR-29、miR-30c、miR-133a和miR-208）表达下调。实时定量PCR验证结果与芯片结果一致。结论：这些差异表达的miRNA可能与心梗后心室重构相关,进一步深入研究特定miRNA的调控机制有望为基因治疗提供新靶点。     

抑制心肌纤维化促进心肌再生治疗慢性心血管疾病

以心肌肥厚、心肌细胞丢失和心肌组织纤维化为特征的心脏组织异常重构是各种慢性心血管疾病的核心病理改变。以组织异常重构,特别是以组织纤维化为靶点,利用小分子化合物如松弛素、KNK437,生物制剂如BCG、抗TLR2抗体或中药复方CFX等改变炎症性质,抑制甚至逆转纤维化不仅可以有效地改善心脏功能,还可为干细胞的动员和生长提供适宜环境,促进心肌再生,是治疗慢性心血管疾病的重要途径。     

大鼠肝纤维化相关microRNA及其候选靶基因的筛选

microRNAs (miRNAs)是一类功能性非编码RNA,在多种生物过程中具有重要作用.然而,miRNA的表达模式、调控网络以及参与肝纤维化的miRNA仍有待阐明.为了探讨与肝纤维化相关的miRNA及其靶基因的功能,为临床肝纤维化治疗提供理论依据,本研究前期已采用胆管结扎法(BDL)建立大鼠胆汁淤积性肝纤维化模型.从大鼠肝脏中提取总RNA,应用基因芯片技术对胆汁淤积性肝纤维化肝组织中miRNA和mRNA表达谱进行综合分析;结合生物信息方法分析在胆汁淤积性肝纤维化中差异表达miRNA可能的靶基因;实时荧光定量PCR技术检测TGF-β1处理人肝星状细胞LX-2细胞中miR-29a-3p、miR-194-5p和miR-22-3p相对表达水平.结果 表明,与正常肝组织相比,纤维化肝组织中有48个差异表达miRNA (FC＞2,P＜0.05),其中36个上调,12个下调;筛选出18个预测靶基因参与与纤维化相关的生物过程;TGF-β1处理LX-2细胞中miR-29a-3p、miR-194-5p和miR-22-3p相对表达水平显著下调(P＜0.05).本研究筛选的差异表达miRNAs通过调节靶基因的表达在肝纤维化中可能发挥重要作用,将为miRNA在肝纤维化中的作用提供新的见解.     

钙网蛋白在心肌肥大中的研究进展

钙网蛋白(calreticulin, CRT)是内质网中主要的Ca2+结合分子伴侣,具有调控细胞Ca2+稳态、蛋白质合成与修饰等作用,参与调节细胞凋亡、应激、心血管炎症反应等多种生理和病理生理过程.CRT属于心脏胚胎基因家族,通过调节心肌细胞肌原纤维形成、促进糖原分解、诱导肥大相关基因转录、调节心脏传导系统发育及心肌细胞凋亡等,在心脏发育及心肌肥大的发生、发展过程起重要作用,本文对CRT在心肌肥大中的作用及其信号转导途径予以综述.     

心肌纤维化的信号转导机制及新型抑制剂的研究进展

心肌纤维化(myocardial fibrosis, MF)是心肌重构发生的重要病理过程,能够引起心脏衰竭甚至死亡。心肌组织中成纤维细胞异常增殖并转化为肌成纤维细胞以及心肌细胞外基质代谢紊乱导致沉积是心肌纤维化形成的主要病理基础。心肌纤维化发生的分子机制较复杂,已发现多种信号通路参与了心肌纤维化的发生。该文主要对参与调控心肌纤维化的信号转导机制进行了综述,并对新型信号抑制剂的研究进展进行了小结。     

脂肪因子对心肌纤维化作用的研究进展

心肌纤维化是指心肌组织中细胞外基质过量沉积,过度的心肌纤维化可导致心脏舒缩功能障碍,最终可能诱导心力衰竭的发生。脂肪因子(adipokine)主要来源于脂肪组织,对糖脂代谢、炎症反应、免疫应答和心血管功能具有重要的调节作用。近年来的研究发现,脂肪因子亦参与心肌纤维化的发生和发展过程,构成促纤维化和抑纤维化的复杂的调节网络,影响心血管疾病的发展和转归。本文着重对脂肪因子参与心肌纤维化的研究进展进行综述。     

非编码RNA在心脏稳态维持中的功能和机制

心脏的稳态维持依赖动态重塑来实现。心脏重塑异常是多种心血管疾病的主要病理生理基础,它能引起心肌肥厚、间质纤维化和心脏功能受损等结构和功能的改变,并最终导致心力衰竭。非编码RNA(ncRNA)是指不编码蛋白质的RNA分子。微小RNA (miRNA)和长链非编码RNA (lncRNA)是非编码RNA的两种主要类型,在基因转录、RNA成熟和蛋白质翻译等水平调控基因表达,参与许多重要的生命过程。近年来的研究表明,这两种非编码RNA参与心脏重塑和心脏疾病发生。该文将介绍miRNA和lncRNA在心脏稳态维持中功能及其机制的最新研究进展,以及它们作为心脏疾病诊断分子标志物及治疗靶标的前景。     

肌细胞增强因子2在心力衰竭过程中的作用

心脏在长期过量负荷及神经体液系统过度激活的影响下,可发生以心肌细胞肥大、心肌纤维排列紊乱、心肌间质细胞增生及胚胎基因再表达增加为主的病理改变,从而引起心脏泵功能减退、心室扩张、心室肥厚和纤维化,最终导致心力衰竭.肌细胞增强因子2(myocyte enhancerfactor 2,MEF2)是一种特定的转录因子,其主要功能是促进肌细胞分化过程中的基因转录,在骨骼肌、心肌、平滑肌的发育过程中起介导细胞分化的作用.近年来的研究发现,在心力衰竭过程中.MEF2提供了心室重构信号转导过程中的作用靶点,可能参与了心室肥厚与心力衰竭的过程.