OPG/RANKL/RANK系统与骨破坏性疾病

近年来发现的OPG/RANKL/RANK系统在破骨细胞生成中起着至关重要的作用,是骨骼生理研究领域的重大进展。成骨细胞、骨髓基质细胞、激活的T淋巴细胞表达RANKL,与破骨细胞前体细胞或成熟破骨细胞表面上的RANK结合后,促进破骨细胞的分化及骨吸收活性。成骨细胞及骨髓基质细胞分泌表达OPG可与RANKL竞争性结合,从而阻断RANKL与RANK之间的相互作用。体内多种激素或因子通过影响骨髓微环境内的OPG/RANKL比率来调节骨代谢。此外,乳腺上皮细胞表达有RANK,孕期在性激素的诱导下可表达RANKL,OPG/RANKL/RANK系统在孕期乳腺发育以及母体向胎儿的钙转运过程中发挥重要作用。阻断RANKL/RANK通路有望给骨质疏松、类风湿关节炎及癌症骨转移等骨破坏性疾病的治疗开辟新的途径。进一步研究应了解OPG/RANKL/RANK系统与其它信号传导途径的关系,重视骨骼、免疫及内分泌系统之间的相互作用。目前,开发与OPG功能相似或促进其表达的合成药物有可能成为具有良好经济效益和社会效益的产业。     

DNA甲基化与骨代谢调节及骨质疏松症研究进展

骨质疏松症的根本病因是由于多种因素导致成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收过程之间的负平衡,引起骨质进行性丢失,骨密度降低,骨脆性增加,进而导致骨折风险增加。越来越多的研究表明,DNA甲基化可通过调控相关基因表达调节成骨细胞/破骨细胞的分化与功能,进而影响骨形成/骨吸收平衡,介导骨质疏松症的发生、发展。现主要阐述DNA甲基化与骨代谢调节和骨质疏松症之间的关系,并对相关研究进展进行综述。     

膳食多不饱和脂肪酸对骨细胞功能的调节

骨骼是体内唯一可以同时提供支持、运动及矿物质平衡的组织。有三种细胞参与软骨及骨骼的形成,即：软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞。这些细胞在多种功能因子的调节下,使骨骼保持最佳的质量状态。体内内平衡机制的紊乱,尤其在老年时期,常会导致骨质的丢失或软骨损伤。为此,常采用药物方法来防止和减轻这些症状,然而,有一点常被忽略但却非常重要,那就是膳食调节的作用。本文主要讨论的是膳食多不饱和脂肪酸对骨细胞功能的调节作用。     

天然产物多糖在骨质疏松中的应用及其分子机制研究进展

骨质疏松症是一种全身性骨代谢疾病,其特征是骨量的降低和骨组织微结构的破坏,最终导致骨脆性和骨折风险增加。骨质疏松严重影响着人类的生命周期和生活质量,并对社会造成巨大的经济负担。目前市场上的抗骨质疏松药物主要是化学合成药物,可以较有效地改善患者骨质疏松的症状,但长期服用会产生不良的副作用。研究发现,某些多糖能够促进成骨细胞形成、抑制破骨细胞活性,进而影响骨骼重塑过程,且因其副作用较少,更适合长期使用而受到大众青睐。该文通过对大量文献信息的整合,介绍了近年来研究较多的与改善骨骼健康状况有关的多糖。实验表明,多糖主要通过调节成骨细胞和破骨细胞的活性保护骨骼健康,多条信号通路如Wnt/β-catenin信号通路、BMP/Smad信号通路和OPG/RANKL/RANK信号通路等参与调节过程。该综述对多糖抗骨质疏松的作用及其分子机制最新研究成果进行归纳和总结,旨在为进一步推进更加安全有效的抗骨质疏松症新药物的开发提供理论依据和研究方向。     

OPG、RANK、RANKL的结构、作用机制和在骨疾病中的作用

破骨细胞和成骨细胞分别介导骨的吸收过程和合成过程,而OPG、RANK、RANKL在调节二者的比例中发挥非常重要的作用.RANKL与RANK结合后可能通过三种途径:JNK途径、NF-κB途径和蛋白激酶B途径参与破骨细胞的分化,促进骨质的吸收;RANKL与OPG结合后能阻断RANKL与RANK的结合,由于缺乏RANKL-RANK产生的转录活化信号,破骨细胞分化成熟发生障碍,骨质的吸收受到抑制.OPG、RANK、RANKL同时也是免疫分子,在淋巴细胞、淋巴器官的分化、发育中起重要的作用,骨疾病与免疫系统之间存在着一定的关系.RANMKL/RANK与RANKI/OPG在生物体内保持着一定的比率,如果比率失衡,就会引起各种骨疾病.本篇综述总结了近年来OPG、RANK、RANKL结构、作用的新进展以及它们在骨疾病中的作用.     

斑马鱼作为骨骼疾病模型的研究进展

斑马鱼作为一种优良的动物模型已被广泛应用于人类相关疾病机理及药物筛选的研究。由于斑马鱼骨骼发育过程和调控机制与哺乳动物高度保守,目前已成功构建斑马鱼骨骼疾病模型。本文首先介绍斑马鱼骨骼发育过程和分子调控机制,并对斑马鱼模型骨骼研究的基本方法及在骨骼药物筛选中的研究现状进行分析和总结,以期对斑马鱼作为骨骼疾病模型进行药物筛选或基础研究提供参考。     

破骨细胞伪足小体的结构和功能

破骨细胞是一种由造血干细胞分化而来的具有骨吸收功能的多核细胞。破骨细胞的骨吸收功能与其肌动蛋白骨架的完整性有关。研究表明,破骨细胞肌动蛋白骨架的基本结构为伪足小体（podosome）。在破骨细胞分化的不同阶段,伪足小体呈现不同的形态结构。伪足小体的形成过程及结构完整性直接影响着破骨细胞的分化及其骨吸收活性。深入研究伪足小体的结构和功能可为探索破骨细胞的骨吸收机制和寻找骨骼疾病药物作用靶点提供新的思路。该文将围绕破骨细胞伪足小体的结构、功能及其调节机制进行综述。     

OPGL对骨骼和淋巴发育的作用

OPGL是OPG（osteoprotegrin）的配体。人opgl cDNA编码317个氨基酸的多肽,是一种跨膜蛋白。研究表明OPGL是一种新发现的破骨细胞分化因子。破骨细胞前体在OPGL的作用下,可分化为成熟的破骨细胞。OPGL可激活离体的成熟破内细胞吸收骨质,最新的研究表明,opgl-knockout小鼠出现严重的石骨症,对骨骼再造形具有重要的作用;并且小鼠的胸腺细胞和B淋巴细胞的发育受阻,淋巴结的器官发生也受到抑制,不能形成淋巴结。     

FGFs/FGFRs系统对骨调节的研究进展

成纤维细胞生长因子家族(fibroblast growth factors,FGFs)及其受体FGFRs系统影响骨骼发育和形成过程,FGF与细胞表面FGFR结合,激活信号通路调控多种细胞生长、分化和凋亡。骨是FGF的重要靶器官,研究表明FGFs/FGFRs系统对骨组织成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞的增殖和分化起重要调控作用,本文就FGFs/FGFRs系统对骨组织调节研究进展进行综述。     

骨骼的内分泌功能

既往认为骨骼是支持机体基本结构和参与运动及钙磷代谢的主要器官。近年发现组成骨骼的成骨细胞和破骨细胞能合成和分泌多种骨调节蛋白、生长因子、脂肪因子、炎症因子和心血管活性肽等多种生物活性物质,以旁/自分泌方式调节骨骼系统功能,并能通过血液循环远距分泌的方式,调节机体能量代谢、炎症反应和内分泌稳态等。     

乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床研究进展

乳腺癌是女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,复发和远处转移仍是导致患者死亡的首位原因,而双膦酸盐作为一种骨质吸收抑制剂,能够抑制破骨细胞介导的骨质吸收,在多种实体肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤等恶性疾病所致的骨相关事件治疗中起重要作用。近年来大量体外、体内实验表明双膦酸盐还具有抑制肿瘤细胞生长、粘附、播散和侵润,降低肿瘤细胞膜稳定性、促进肿瘤细胞凋亡等直接抗肿瘤作用以及抑制肿瘤血管生成、激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤等间接抗肿瘤作用,基于这些基础研究结果已经开展了一系列针对双膦酸盐辅助治疗乳腺癌的,陆床试验研究,本文就近年相关临床试验研究进展做简要综述。     

乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床研究进展

乳腺癌是女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,复发和远处转移仍是导致患者死亡的首位原因,而双膦酸盐作为一种骨质吸收抑制剂,能够抑制破骨细胞介导的骨质吸收,在多种实体肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤等恶性疾病所致的骨相关事件治疗中起重要作用。近年来大量体外、体内实验表明双膦酸盐还具有抑制肿瘤细胞生长、粘附、播散和侵润,降低肿瘤细胞膜稳定性、促进肿瘤细胞凋亡等直接抗肿瘤作用以及抑制肿瘤血管生成、激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤等间接抗肿瘤作用,基于这些基础研究结果已经开展了一系列针对双膦酸盐辅助治疗乳腺癌的临床试验研究,本文就近年相关临床试验研究进展做简要综述。     

替牙期乳牙牙根及牙槽骨吸收过程中RANKL/RANK通路及其调控的研究进展

乳恒牙替换是一系列复杂的生理过程.乳牙牙根及牙槽骨吸收是这个过程中的重要环节.以往RANK/RANKL通路研究较多的集中到其对破骨细胞的作用,认为RANK将细胞分化等信号传入破骨细胞前体细胞内,从而诱导破骨细胞的增殖、分化、激活和骨吸收等生物学活性.而RANK/RANKL通路在替牙期乳牙牙根及牙槽骨吸收过程中调控作用的研究特别是对破牙细胞的作用,是近年来研究的热点.本文就乳牙牙根以及牙槽骨吸收过程中RANKL/RANK通路及其调控的研究进展进行了综述;同时介绍了可能参与这一过程的众多细胞因子,它们对这一过程起着正向或负向的调节作用.     

破骨细胞的形成和活化研究进展

破骨细胞是骨髓系细胞经细胞因子RANKL和M-CSF共同刺激后融合而成,在维持骨代谢平衡中发挥重要作用。破骨细胞的“形成”和“活化”是破骨细胞生理活动的两个重要方面。该文综述了最近关于破骨细胞的“形成”和“活化”方面的研究进展。从转录因子、细胞因子、酸性环境、蛋白激酶和淋巴细胞等方面详述了对破骨细胞形成的调节,从整合素、溶酶体、Src蛋白、破骨相关基因、骨保护素、Ephrin／Eph和Semaphorin信号通路等方面详述了对破骨细胞活化的调节,并总结了破骨细胞凋亡方面的最新进展。最后,该文阐述了力学刺激对破骨细胞形成和活化的影响,为以破骨细胞为靶点的药物研发提供了新的思路。     

巨噬细胞源性破骨细胞在血管钙化中的作用

血管钙化是一种细胞介导的主动生物学过程，类似于骨重塑，在急慢性心脑血管事件的发生与演进过程中发挥了重要的推动作用。近年来有关血管钙化的机制与防治研究逐渐受到广大学者的关注，但遗憾的是，精准的分子与细胞靶向治疗尤其是能在临床推广应用的成果却罕有出现。新近的研究显示，糖尿病动脉粥样硬化斑块中存在成骨细胞表型和功能失调的破骨细胞表型，成骨细胞与破骨细胞调控的失衡可能是动脉粥样硬化斑块内钙化形成的关键环节。已知由巨噬细胞分化而来的破骨细胞是机体内唯一有骨吸收特性的细胞，具备促钙化消退的潜能。因此，探索促斑块内巨噬细胞源性破骨细胞骨吸收活性的研究是一个有望为钙化防治带来新突破的方向。然而，目前关于破骨细胞在血管钙化中的作用和相关调控机制仍存在争议。基于该领域的研究进展和本课题组的实验结果，本文凝练出了羧甲基赖氨酸（CML）通过STAT3调控NFATc1-GNPTAB信号介导斑块内巨噬细胞破骨化吸收障碍的假说，并从血管钙化的概念与机制、破骨细胞与血管钙化间的关系、血管钙化中破骨细胞的调控机制以及破骨细胞作为血管钙化治疗靶点4个方面进行简要阐述，希望为后续血管钙化的精准防治提供新的切入点。     

骨吸收与骨形成耦联中Eph/ephrin信号转导的研究进展

破骨细胞的骨吸收活动与成骨细胞的骨形成活动相互作用调节,形成一种特殊的耦联机制,影响骨骼生长、发育及正常骨组织结构的维持．最近几年提出的Eph/ephrin双向信号转导在骨吸收与骨形成耦联中的研究越来越受到关注．从Eph/ephrin分子结构、信号转导机制及生物学意义等几方面对该理论作一阐述．     

miRNAs在破骨细胞中的研究进展

破骨细胞起源于造血干细胞,是体内一种负责骨吸收的骨特异性多核细胞,在骨代谢平衡的调控中起着重要作用。破骨细胞的分化形成及功能活性异常可引起一系列临床疾病,而其分化形成过程受到多种因子的调控,近年来越来越多研究聚焦于miRNAs对破骨细胞分化形成过程的调控作用。因此,本文主要对影响破骨细胞分化形成的相关miRNAs进行综述,为后续相关研究提供参考。     

RANKL在成釉细胞瘤骨吸收机制中的作用

目的:检测RANKL在成釉细胞瘤(ameloblastoma,AM)组织中的表达情况及探讨RANKL在AM骨吸收机制中的作用.方法:通过免疫组化方法检测RANKL在AM组织中的表达情况;通过建立AM细胞/新生大鼠骨细胞共培养体系,观察AM细胞诱导破骨细胞形成的活性,再以OPG(RANKL的抑制剂)进行干预,观察OPG对AM细胞诱导破骨细胞形成活性的影响.结果:RANKL在AM组织中有恒定的表达;AM细胞能够诱导新生大鼠骨细胞分化为成熟的破骨细胞,但此活性可被OPG明显抑制.结论:AM细胞诱导破骨细胞形成可能是AM骨吸收过程中局部破骨细胞形成的重要来源和机制,而RANKL在此过程中发挥重要作用.     

破骨细胞形成抑制因子研究进展

破骨细胞形成抑制因子（OPG/OCIF）是最近发现的一种参与调节骨密度的糖蛋白,是一个肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的新成员,其氨基酸序列中具有TNF受体结构类似区.成熟的OPG/OCIF具有7个结构域,可分为三个功能区,即：TNF受体结构区、致死结构区和肝素结合区.OPG/OCIF基因定位在8q23～24上,由5个外显子和4个内含子组成,其表达受到与骨的形成和破坏有关因子的调控：如TGF-β1、1,25(OH)₂VD₃、TNF-α等等.OPG/OCIF抑制骨的破坏和吸收机制主要是抑制破骨细胞的存活,引起破骨细胞凋亡和抑制破骨细胞形成.     

斑马鱼肝纤维化动物模型研究进展

斑马鱼因胚胎光学透明、发育快以及药物可以通过皮肤和鳃渗入体内等原因，被广泛应用于肝疾病的相关研究。肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)是指由各种致病因子所致的肝内结缔组织异常增生的一种病理生理变化，许多慢性肝病均可引起HF。由于斑马鱼HF发生所涉及的信号传导机制与人类相似，目前已成功构建斑马鱼肝纤维化模型。本文论述国内外斑马鱼HF模型研究的相关成果和肝纤维化治疗药物筛选的现状，旨在为探索肝纤维化发病机制、寻找HF治疗药物及斑马鱼HF模型的合理应用提供指导。