不同剂量野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的实验研究

目的:肺动脉高压患者的预后非常差并且目前对肺动脉高压的治疗缺乏有效的方法.因此,对肺动脉高压的研究十分迫切,而建立稳定、操作简便、稳定的肺动脉高压模型是研究肺动脉高压的基础.本实验的目的就是采用不同剂量野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导建立SD大鼠肺动脉高压模型,探讨肺动脉高压模型的制作方法及其稳定性.方法:清洁级SD雄性大鼠75只,随机分为C组、M1、M2、M3和M4组,每组各15只.其中M1～M4组大鼠分别一次性腹腔注射MCT 30、40、50和60 mg/kg,诱导制作肺动脉高压动物模型;C组为对照组,给予相同剂量溶剂腹腔注射.腹腔注射4周后比较各组大鼠的生存率、检测平均肺动脉压力(mPAP),肺动脉收缩压(PASP),右心肥大指数(RVHI),并取肺组织行苏木素-伊红染色,观察肺的病理改变,采用肺小动脉形态计量学指标综合判断肺动脉高压模型的稳定性.结果:C组无死亡,M1～M4组大鼠的生存率分别为87％,87％,67％,40％.M1～M4各组SD大鼠平均肺动脉压、肺动脉收缩压、右心肥大指数依次增大(P＜0.05),肺小动脉形态计量学指标检测显示肺血管中膜厚度百分比依次增大(P＜0.05),而M3与M4组各测量结果无明显差异.结论:腹腔注射50 mg/kg、60 mg/kg剂量野百合碱均可引起大鼠肺动脉压力升高和肺血管重构,均可诱导稳定的肺动脉高压模型,而50 mg/kg剂量有更高的生存率.所以50mg/kg剂量野百合碱腹腔注射是成功诱导大鼠肺动脉高压模型的合适剂量.     

葛根异黄酮对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠VEGF表达的影响

为了探讨葛根异黄酮对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达的影响,我们将45只雄性SD大鼠随机分成正常组对照、野百合碱组、葛根异黄酮治疗组。监测血流动力学变化及观察肺小动脉结构重塑,Western Blot检测肺组织VEGF的分布及表达。结果显示,野百合碱组大鼠平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,MPAP)较正常组明显升高(p0.05),葛根异黄酮治疗组较野百合碱组MPAP明显降低(p0.05),肺小动脉重塑显著改善。野百合碱组大鼠肺组织VEGF的表达较正常组及葛根异黄酮治疗组明显下调(p0.05),葛根异黄酮治疗组较野百合碱组VEGF的表达明显上调(p0.05)。本研究表明葛根异黄酮能减缓肺动脉高压的发生发展,其机制可能与其上调VEGF表达有关。     

野百合碱诱导大鼠肺动脉高压及肺源性心脏病的病理生理特征

目的:探讨野百合碱诱发肺动脉高压及肺源性心脏病模型的建立机制。方法:雄性Wistar大鼠20只,随机分为两组(n=10):正常组,模型组。模型组大鼠腹腔一次性注射野百合碱50 mg/kg,对照组注射同剂量的溶媒,28 d后测定大鼠血流动力学参数,硝酸盐还原酶法测定血清和肺组织中一氧化氮的含量;放射免疫法测定血浆中内皮素、脑钠素和肺组织中肿瘤坏死因子、内皮素的含量。结果:与对照组比较,右心室压力上升、心率和平均动脉压下降,血液和肺组织中肿瘤坏死因子、一氧化氮、内皮素-1、脑钠素含量上升,具有统计学意义。结论:野百合碱通过诱发肺血管和组织炎性损伤,升高体内肿瘤坏死因子、一氧化氮、内皮素-1的含量,建立肺动脉高压及肺源性心脏病模型。     

脂肪干细胞移植对野百合碱诱发的肺动脉高压大鼠肺动脉压的量效和时效作用

目的探索脂肪干细胞（ADSC）移植治疗野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压（PAH）大鼠的适宜细胞数和干预时间。 方法（1）MCT的建模时效和量效：雄性SD大鼠48只分为正常对照组,20 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg MCT组分别予腹腔注射生理盐水、MCT 20 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg,4和8周后,右心室插管法检测平均肺动脉压（mPAP）,称重法计算右心室肥厚指数（RVHI）。（2）ADSC的治疗量效作用：雄性SD大鼠分别予腹腔注射MCT（30只）和生理盐水（30只）,1周后通过颈静脉注射分别移植0.5×10⁶、1.0×10⁶、3.0×10⁶、5.0×10⁶ADSC,其他组予等量生理盐水。移植3周后检测mPAP和RVHI。（3）ADSC的治疗时效作用：雄性SD大鼠30只,分别注射40 mg/kg MCT（24只）和生理盐水（6只）。MCT腹腔注射1 d,1、2周后分别移植1.0×10⁶个ADSC。MCT注射4周后检测mPAP和RVHI。多组间比较采用单因素或双因素方差分析,两两比较采用LSD检验。 结果（1）腹腔注射4周后,30 mg/ kg或40 mg/kg MCT组mPAP和RVHI均升高[mPAP值（24.89±3.31）mmHg,（27.19±2.11）mmHg比（15.80±0.42）mmHg,差异有统计学意义（P均< 0.05）;RVHI值0.42±0.06,0.47±0.04比0.25±0.02,差异有统计学意义（P均< 0.05）]。8周后,20 mg/kg或30 mg/ kg MCT组mPAP和RVHI均恢复正常,而40 mg/kg MCT组大鼠全部死亡。（2）40 mg/ kg MCT诱导的PAH大鼠mPAP和RVHI均升高。移植1.0×10⁶个ADSC可降低PAH大鼠的mPAP[（17.24±0.66）mmHg比（27.19±1.73）mmHg,P < 0.05]。移植0.5×10⁶、3.0×10⁶、5.0× 10⁶个ADSC不能降低PAH大鼠的mPAP和RVHI。（3）MCT腹腔注射1周和2周后,移植1.0×10⁶个ADSC可降低PAH大鼠的mPAP。 结论40 mg/kg MCT造模4周可建立稳定的PAH大鼠模型;造模1或2周后移植1.0×10⁶个ADSC能有效降低PAH大鼠的mPAP。     

左心功能不全继发的肺动脉高压

左心功能不全继发的肺动脉高压是指左心功能不全所导致的肺静脉回流受阻及左室充盈压力升高继发的肺动脉高压,在美国Danapoint2008诊断分类中归为肺动脉高压的第二型,该型包括左心收缩、舒张功能不全及心脏瓣膜疾病相关的肺动脉高压。该病的发病率和死亡率高,而肺动脉高压的出现预示该病预后不佳。该病病理生理机制复杂,最重要的表现是肺循环压力被动性升高,以及肺血管的反应性收缩和重构。诊断有赖于病史,体征,心脏彩超,右心导管检测等辅助检查。该病的治疗重点在于治疗原发的左心疾病（比如治疗心衰和瓣膜置换手术）,目前没有证据支持特异性的抗肺动脉高压药物的有效性,但研究显示PDE-5抑制剂（如西地那非）是一种有治疗前景的药物,但其安全性和有效性还有待进一步前瞻性,随机对照试验评价。本文将对左心系统疾病相关的肺动脉高压的疾病定义,流行病学特点,病因,诊断,治疗等方面进行综述。     

苹果多酚对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构的作用和机制

目的:探讨苹果多酚抑制肺动脉高压大鼠肺动脉血管重构的作用及其机制。方法:雄性SD大鼠随机分为对照组(Con),野百合碱(MCT)组,苹果多酚(APP)组,野百合碱+苹果多酚(MCT+APP)组,每组9只。Con组:每天皮下注射1ml生理盐水;APP组:隔天按20mg/kg的剂量腹腔注射苹果多酚;MCT组:按60mg/kg剂量一次性皮下注射MCT;MCT+APP组:一次性皮下注射60mg/kg剂量MCT,隔天按20mg/kg剂量腹腔注射APP,所有处理持续3周。建模完成后,检测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP),肺血管阻力(PVR),右心室肥厚指数(RVHI),肺动脉血管环外周长比值(WT%),肺小血管管壁面积和管总面积比值(WA%)。检测肺组织中的白细胞介素1(IL-1),白细胞介素6(IL-6),肿瘤坏死因子α(TNF-α),环氧化酶2(COX-2),髓过氧化物酶(MPO)等炎症通路相关指标,及肺动脉平滑肌细胞内Ca2+和内皮细胞eNOS,NO含量。结果:MCT组大鼠与对照组比较,在动物水平的指标mPAP、PVR、RVHI、WA%、WT%和肺动脉组织内IL-1,IL-6,TNF-α,COX-2,MPO表达量以及肺动脉平滑肌细胞内的Ca2+浓度明显升高(P<0.05),而内皮细胞中的eNOS,NO含量明显下降(P<0.05);苹果多酚治疗组与MCT组大鼠相比上述情况得到改善,其中COX-2和Ca2+指标明显下降,且具有统计学意义(P<0.05)。结论:苹果多酚可通过抑制MCT引起的肺组织内IL-1,IL-6,TNF-α,COX-2升高和肺动脉平滑肌细胞内Ca2+升高以及内皮细胞中eNOS,NO降低,抑制平滑肌细胞增殖,逆转肺血管重构,缓解肺动脉高压。     

慢性缺氧对两种不同敏感性大鼠肺动脉压和右心功能的影响

将国外引进繁殖的“缺氧敏感大鼠”(Hilltop SD)和国内常用的实验大鼠(Wistar)同时放在模拟5000米高度的低压舱内进行慢性缺氧,(分平原对照和缺氧4、10、20、30、40天六组),发现HT大鼠的肺动脉压升高程度明显大于W大鼠。在缺氧20天以内,随着肺动脉压的升高,两种大鼠右室心肌收缩性能指标[ dp/dt_(max),( dp/dt_(max)(/RVSP)和舒张性能指标[-dp/dt_(max),(-dp/dt_(max)/RVSP]相应增加。但HT大鼠的心脏代偿功能比W大鼠好。缺氧30天以后,上述心肌性能指标均有下降趋势。关于HT大鼠与W大鼠对缺氧敏感性的差异原因尚待进一步研究。     

肺纤维化初期肺动脉高压大鼠肺动脉反应性的变化

目的：观察肺纤维化初期肺动脉高压大鼠肺动脉血管反应性的变化。方法：66只雄性SD大鼠,随机分为博莱霉素（BLM）组和手术对照（Sham）组。BLM组为气管内一次性滴注BLM（5 mg/kg）;Sham组为气管内滴注等容量的生理盐水（NS）。应用离体血管张力检测技术测定大鼠肺动脉血管反应性变化;用HE显示肺动脉壁病理形态学变化;Masson染色检测肺纤维化程度;右心漂浮导管技术测定大鼠平均肺动脉压。结果：①BLM组大鼠的肺动脉血管（保留内皮和去内皮）对苯肾上腺素（PE）的收缩反应均弱于Sham组（P均〈0.05）。②BLM组大鼠肺动脉血管（保留内皮）对氯化乙酰胆碱（Ach）的舒张反应明显弱于Sham组（P〈0.01）。③Sham组有内皮的肺动脉血管对L-NAME和PE联合作用的收缩反应明显强于PE单独作用（P〈0.01）,而BLM组有内皮肺动脉血管对L-NAME和PE联合作用的收缩反应与对PE单独作用比,其差异无统计学意义（P〉0.05）。④BLM组肺动脉内皮细胞脱落。⑤BLM组大鼠肺组织呈现纤维增生初期的病理特征,且大鼠的平均肺动脉压明显高于Sham组（P〈0.05）。结论：肺纤维化形成初期肺动脉高压大鼠肺动脉血管反应性出现异常。     

右心导管法测大鼠肺动脉压力的改良

目的:目前常用的测量大鼠肺动脉压力的右心导管法存在一定的缺陷,且很难得到典型的压力曲线图。本实验对大鼠经颈外静脉插管与测压的方法进行改良,同时与已有报道的实验结果进行比较,并提供正常SD大鼠右心房、右心室及肺动脉的压力参考值及典型的压力曲线图,以协助研究人员判断导管位置,及时调整导管的深度和方向,快速测出肺动脉压力。方法:雌雄不分的清洁级SD大鼠共30只,体重180~230 g,6~7周龄。应用自制的末端呈一弧形的PE-10管,采用改良后的右心导管法,经颈外静脉插入大鼠心腔及肺动脉,检测并计算大鼠右心房、右心室和肺动脉的收缩压、舒张压及肺动脉平均压。结果:右心房压力波动较平缓,呈小波浪形;右心室压力曲线波动大,骤升骤降;肺动脉压力曲线有重搏波。正常SD大鼠右心房舒张压为(2.03±2.56)mmHg,收缩压为(2.82±1.85)mmHg;右心室舒张压为(5.72±3.99)mmHg,收缩压为(18.73±4.80)mmHg;肺动脉舒张压为(15.27±2.64)mmHg,收缩压为(18.49±2.53)mmHg,肺动脉平均压为(16.34±2.32)mmHg。右心室收缩压与肺动脉收缩压无明显差异(P0.05)。结论:改良后的方法可准确到达大鼠肺动脉,提供的压力参考值及曲线图有助于研究人员顺利完成测压实验。     

TRPC6介导肺动脉高压大鼠肺动脉张力和肺动脉平滑肌细胞Ca~(2+)浓度的升高

经典瞬时感受器电位通道6(transient receptor potential channel6,TRPC6)蛋白是受体操纵性Ca2+通道(ROCC)的分子基础。本文旨在研究TRPC6/ROCC在野百合碱(monocrotaline,MCT)诱发的肺动脉高压大鼠模型中的作用。Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照组(CON组)和MCT组,CON组正常饲养三周,而MCT组按60mg/kg剂量一次性腹腔注射2%MCT,建立MCT诱导的慢性肺动脉高压大鼠模型。通过测定右心室收缩压(RVSP)和右心室重量指数(RVMI)、HE染色观察肺动脉血管形态,分析肺动脉结构重建。半定量RT-PCR和Western blot检测大鼠肺动脉TRPC6 mRNA和蛋白表达水平。血管张力实验中用可特异性激活ROCC、可透膜的DAG拟似物1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol(OAG)检测大鼠离体肺动脉环的收缩效应。用荧光探针Fluo3-AM测定OAG诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)胞浆游离Ca2+浓度([Ca2+]i)。结果显示,与CON组相比,MCT组的RVSP、RVMI均明显增高(P0.01);形态学观察可见肺小动脉平滑肌层明显增厚,管腔减小;TRPC6的mRNA和蛋白质表达无明显变化。在CON组,OAG几乎不引起肺动脉环收缩,而在MCT组,肺动脉环的收缩反应显著增强,差别有显著性意义(P0.01)。相比较于CON组,MCT也可使OAG触发的PASMCs[Ca2+]i增量值显著升高(P0.05)。上述结果提示,MCT预处理对肺动脉TRPC6mRNA和蛋白质水平的表达无显著增强效应,但可促进TRPC6/ROCC介导的PASMCsCa2+内流和肺动脉张力升高,诱导大鼠产生肺动脉高压,并进一步诱发肺血管及右心室重构。     

肺动脉高压动物模型研究进展

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种预后不良的严重疾病,其发病机制仍不清楚.现有的治疗手段不能治愈,只能减缓疾病的进程.动物模型是研究PAH的重要工具,在PAH病理生理机制研究和防治策略评估中发挥极其重要的作用.本文对经典PAH动物模型(缺氧和野百合碱模型)和PAH...     

姜黄素对慢性低氧高二氧化碳大鼠肺动脉高压及肺动脉管壁胶原的影响

目的：研究姜黄素对慢性低氧高二氧化碳大鼠肺动脉压力及肺动脉管壁Ⅰ型胶原的影响。方法：36只SD大鼠随机分为正常对照组（NC组）,低O2高CO2 4周组（HH组）,低O2高CO2 4周＋姜黄素组（HC组）,采用免疫组化、图像分析等方法观察姜黄素对慢性低O2高CO2大鼠肺动脉压力、肺细小动脉显微和超微结构及肺动脉管壁Ⅰ型胶原的影响。结果：①血流动力学检测显示HH组mPAP明显高于NC组（P〈0．01）,HC组mPAP明显低于HH组（P〈0．01）,三组间mCAP无明显差异（P〉0．05）;②光镜下,肺细小动脉管壁面积／管总面积比值（WA／TA）、肺细小动脉中膜平滑肌细胞核密度（SMC）、肺细小动脉中膜厚度（PAMT）HH组较NC组明显增高（均P〈0．01）,HC组WA／TA、SMC和PAMT较HH组明显降低（均P〈0．01）;③电镜下,HH组肺细小动脉中膜平滑肌细胞增生,面积增大,染色质增多,外膜胶原纤维密集,HC组大鼠肺细小动脉内皮细胞结构基本正常,胶原少见,中膜平滑肌细胞和外膜胶原纤维增生较HH组明显为轻;④免疫组化法发现肺细小动脉Ⅰ型胶原平均吸光度值HH组明显高于Nc组（P〈0．01）,HC组明显低于HH组（P〈0．01）。结论：姜黄素具有降低慢性低O2高CO2性肺动脉高压、改善肺血管重建及抑制肺动脉管壁Ⅰ型胶原沉积的作用。     

5-HD对慢性低氧肺动脉高压大鼠肺动脉平滑肌PKC-ɑ表达的作用

目的:研究线粒体ATP敏感钾通道(mitoKATP)抑制剂5-羟基癸酸盐(5-HD)对慢性低氧肺动脉高压大鼠的影响及其潜在机制。方法:雄性SD大鼠48只,随机分成4组(n=12):①正常对照组;②慢性低氧组;③慢性低氧+5-HD组;④慢性低氧+Diazoxide(mitoKATP开放剂)组;除正常对照组外,其余3组置于氧舱内(氧浓度10%±0.3%),每天低氧8 h,并接受不同的干预,共4周。干预结束后右心导管法测各大鼠肺动脉压,RT-PCR和Westernblot检测各组大鼠肺动脉PKC-ɑ蛋白和mRNA的表达。结果:①慢性低氧组肺动脉压显著高于正常组(P<0.01),同时慢性低氧+Diazoxide组与慢性低氧+5-HD组肺动脉压较慢性低氧组显著减低(P<0.01)。②慢性低氧组PKC-ɑ蛋白及mRNA的相对表达显著高于正常组(P<0.05)。结论:5-HD对慢性低氧肺动脉高压起保护作用,其机制可能是抑制线粒体ATP敏感钾通道。     

5-HD对慢性低氧肺动脉高压大鼠肺动脉平滑肌PKC-α表达的作用

目的：研究线粒体ATP敏感钾通道（mitoKATP）抑制剂5-羟基癸酸盐（5-HD）对慢性低氧肺动脉高压大鼠的影响及其潜在机制。方法：雄性sD大鼠48只,随机分成4组（n=12）：①正常对照组;②慢性低氧组;③慢性低氧＋5-HD组;④慢性低氧＋Diazoxide（mitoKATP开放剂）组;除正常对照组外,其余3组置于氧舱内（氧浓度10％±0．3％）,每天低氧8h,并接受不同的干预,共4周。干预结束后右心导管法测各大鼠肺动脉压,RT-PCR和Western blot检测各组大鼠肺动脉PKC—α蛋白和mRNA的表达。结果：①慢性低氧组肺动脉压显著高于正常组（P〈0．01）,同时慢性低氧＋Diazoxide组与慢性低氧＋5．HD组肺动脉压较慢性低氧组显著减低（P〈0．01）。②慢性低氧组PKC—α蛋白及mRNA的相对表达显著高于正常组（P〈0．05）。结论：5-HD对慢性低氧肺动脉高压起保护作用,其机制可能是抑制线粒体ATP敏感钾通道。     

吴茱萸次碱对肺动脉高压大鼠右心室重构的影响

目的：观察吴茱萸次碱（Rut）对野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压（PH）大鼠右心室重构的作用及机制。方法：SD大鼠48只适应性喂养一周,随机分为正常对照组、Mcr组、MCT＋Rut（20mg／kg）及Mcr＋Rut（40mg／kg）剂量组（n=12）。MCT（60mg／kg）皮下注射诱导PH大鼠模型。连续给药4周后,右颈外静脉插管测定大鼠右心室收缩压（RVSP）、平均肺动脉压（MPAP）。分离大鼠右心室（RV）、左心室＋室间隔（LV＋s）并称重,剥离大鼠胫骨并测量其长度,计算av／（LV＋s）gRV／胫骨长度的比值。HE染色观察右心室病理学变化,Masson染色观察右心室胶原沉积的变化。比色法测定右心室总抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）含量。Real time PCR、Western blot及免疫组化检测右心室NADPH氧化酶4（NOX4）mRNA和蛋白表达。结果：Rut连续给药4周后能明显降低MCT诱导的PH大鼠RVSP及mPAP,减轻RV／（Lv＋s）及RV重量／胫骨长度的比值,改善右心室病理变化,降低右心室胶原的沉积及collagenI、collagenHI的表达,提高右心室T-AOC水平,降低右心室NOX4的表达及MDA含量。结论：Rut能够缓解野百合碱诱导的PH大鼠右心室重构,其机制可能与抑制NOX4的表达,进而降低氧化应激损伤有关。     

慢性低O2高CO2肺动脉高压大鼠肺动脉尾加压素Ⅱ受体的动态变化

目的:探讨尾加压素Ⅱ受体(urotensinⅡreceptor,UT)在慢性低氧高二氧化碳肺动脉高压大鼠肺动脉中的动态变化及其意义.方法:对不同低氧(高二氧化碳)时间(1周、2周、4周)大鼠,放射性配基结合法检测肺动脉质膜UT结合位点,组织原位杂交测定各级肺小动脉UT及尾加压素Ⅱ(UⅡ)mRNA的表达.结果:①肺动脉平均压(mPAP)、右心室(RV)和左心室加室间隔(LV S)的重量比:1周组(1HH)较对照组(NC)分别增高26.2%和21.6%、2周组(2HH)较1HH增高22.5%和14.1%、4HH组与2HH组间无显著差别(P＞0.05).②肺主动脉质膜UT最大结合位点(Bmax),1HH组比NC组高38.8%(P＜0.01),2HH组比1HH组高23.2%(P＜0.01),4HH组比2HH组高7.3%(P＜0.05),随低氧时间延长有渐升的趋势;UⅡ受体亲和力(Kd值)各组间无差别.③三级肺小动脉UⅡmRNA相对含量的变化:2HH、4HH组明显高于NC组(P均＜0.01);2HH组较1HH组分别高5.9%(P＞0.05)、16.4%和9.1%(P均＜0.01);4HH组与2HH组间无明显差异.④三级肺小动脉UT mRNA相对含量的变化:各低氧高二氧化碳组均高于NC组(P均＜0.01),以1HH组后2级肺小动脉的表达最强,而4HH组与2HH组间无显著差别(P＞0.05).⑤肺小动脉显微结构的变化:4HH组各级血管均有显著重构,1HH组无明显变化,2HH组介于两者之间.结论:UT在慢性低氧高二氧化碳肺动脉高压大鼠肺动脉内的动态变化与肺动脉高压、肺血管改建的病理进程密切相关.     

内源性CO在缺氧性肺动脉高压大鼠肺血重构中的作用

目的和方法：应用逆转录聚合酶链式反应（RT－PCR）、双波长分光光度法,右心导管及维多利亚蓝染色方法,动态观察慢性缺氧不同时间点大鼠肺吕诱导型血红素氧合酶（HO－1）基因表达,内源性CO生成,肺动脉压力及构型的变化,探讨内源性CO大鼠缺氧性肺动脉高压肺血管重构中的作用。结果：（1）正常大鼠肺组织可表达少量HO－1mRNA,缺氧5、10、15d大鼠肺组织HO－1mRNA含量分别增加2．3、3．6、4．0倍（P＜0．01）,动脉血中COHb分别较正常大鼠增加1．2、2．6和2．9倍（P＜0．1或P＜0．05）。同时RVSP升高。光镜下可见IAPA血管壁增厚,管腔变窄。（2）Hemin可使缺氧大鼠肺组织HO－1mRNA和动脉血中COHb保持在高水平（分别高达正常对照组的5．2和3．7倍,P＜0．01或P＜0．05）,能部分地抑制缺氧时大鼠RVSP的升高,减轻IAPA的病理改变。结论：在慢性缺氧性肺动脉高压大鼠肺组织中HO－1基因的表达增加,内源性CO生成增多。Hemin促进HO－1基因表达和内源性CO手成,可抑制肺动脉压升高,阻抑制血管重构,对缺陷氧性肺动脉高压的形成有一定的防治作用。     

内质网应激在大鼠低氧高二氧化碳性肺动脉高压中的作用

目的：观察低氧高二氧化碳性肺动脉高压大鼠的肺血管重塑并探讨内质网应激（ERS）在肺动脉高压中的作用。方法：将40只SD大鼠随机分为四组：常氧对照组（N）、低氧高二氧化碳组（HH）、ERS通路抑制剂4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid）组（4-PBA）、ERS通路激动剂衣霉素（tunicamycin）组（TM）,n=10。测量各组大鼠的肺动脉平均压（mPAP）、颈动脉平均压以及右心室肥大指数,免疫荧光α-SMA标记法鉴定各组肺中小动脉平滑肌细胞,电镜观察肺组织及肺中小动脉形态学变化,原位末端标记法（TUNEL）检测各组肺动脉平滑肌细胞的凋亡指数,采用RT-PCR和Western blot分别检测各组大鼠葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、C/EBP同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-12（caspase-12）mRNA及蛋白质表达。结果：①与N组相比,HH组、4-PBA组、TM组mPAP、右心室游离壁重量/左心室加心室间隔重量[RV/（LV+S）]、肺动脉管壁面积/管总面积（WA/TA）比值增加（P<0.0 1）,肺动脉管腔面积/管总面积（LA/TA）比值减小（P<0.01）,细胞凋亡指数降低（P <0.05或P<0.01）。ERS相关蛋白质及mRNA的表达量升高,各差异均有统计学意义。②与HH组相比,4-PB A组mPAP和[RV/（LV+S）]、WA/TA值减小（P<0.01）,LA/TA值和细胞凋亡指数上升（P<0.05或P<0.01）,ERS相关蛋白质和mRNA的表达量均下调（P<0.05或P<0.01）;③与HH组相比,TM组mPAP、[RV/（LV+S）]、WA/TA值升高（P<0.05或P<0.01）;肺动脉中膜层增厚,LA/TA值和细胞凋亡指数降低（P<0.01）。ERS相关蛋白质及mRNA的表达量均升高,除GRP78蛋白质表达量无明显变化外,其余各差异均有统计学意义。结论：低氧高二氧化碳诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重塑可能与肺动脉平滑肌细胞增殖过度及凋亡过少有关;ERS相关因子（JNK、caspase-12和CHOP）参与低氧高二氧化碳性肺动脉高压的调控。