高危型人乳头瘤病 E2蛋白功能研究进展

高危型人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)是诱发宫颈癌,肛门癌,外阴癌及部分头颈癌等多种肿瘤的主要原因。在病毒生命周期过程中,HPV E2蛋白通过与病毒自身及宿主基因组DNA及蛋白相作用,在病毒基因转录调控、病毒DNA的复制和维持中起到关键作用,其还对宿主细胞转录、RNA加工、凋亡、泛素化及胞内转运等多种活动产生影响,为病毒增殖创造有利的宿主细胞环境,并在HPV致病过程中发挥重要作用。为了解E2蛋白的各种功能及其与病毒和宿主DNA和蛋白作用情况、HPV病毒生活史、HPV病毒致病和致癌机制的研究均有着重要的意义。细致描述E2蛋白的功能可以帮助我们寻找病毒相关疾病治疗的新方法。本文以HPV16为重点,对高危型HPV E2蛋白结构、功能和活性相关研究的进展进行了综述。     

HPV16 E6蛋白在宫颈癌中的作用研究进展

高危型人乳头状瘤病毒16型(HPV16)与50%以上的宫颈癌密切相关,其E6癌蛋白作为病毒生命周期的主要蛋白之一,在诱导肿瘤发生与发展进程中起重要作用,且与病毒复制、宿主细胞周期调控、细胞凋亡、细胞增殖、细胞恶性表型转化有关。E6蛋白主要作用包括:通过结合E6相关蛋白降解P53抑制细胞凋亡;增强端粒酶活性使宿主细胞永生化;与Daxx启动子区结合,抑制启动子转录活性,降低Daxx蛋白表达,阻遏细胞凋亡;与多种细胞因子相互作用后,经多种途径改变细胞微环境,使之有利于肿瘤细胞逃避宿主固有免疫应答。因此,在宫颈癌的发生和发展中,HPV16 E6蛋白通过多种作用机制发挥重要作用。     

有希望成为治疗靶标的人乳头瘤病毒蛋白

人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染是引起宫颈癌的致病因素之一。HPV基因组是一个约8 kb的双链环状DNA,编码8个病毒蛋白,其中编码E6和E7蛋白的开放阅读框被认为是主要的HPV癌基因。E6和E7在宫颈癌和癌前病变组织中表达;因此,这些蛋白作为研制新型HPV治疗性疫苗的潜在靶标而被广泛研究。在此我们回顾了E6和E7在病毒生长周期和肿瘤发生过程中的表达和功能。我们也探索了其他HPV蛋白的表达和功能,包括那些具有致癌性质的蛋白,同时就这些分子作为治疗性靶标的可能性进行了讨论。     

HPV及HLA与宫颈癌关系研究进展

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一,HPV几乎是所有的宫颈鳞癌(95-100%)的致病因素.大量研究表明高危型HPV如HPV16、18的致癌性较低危型明显增高,E6、E7原癌蛋白分别与细胞内肿瘤抑制物p53和pRb结合使其失活是高危型HPV致癌的重要机制.肿瘤细胞往往是通过多种途径逃避免疫系统对他的识别及破坏,细胞表面HLAI类分子的表达尤为重要,这使得肿瘤细胞避免了细胞毒性T淋巴细胞对其的识别及溶解.HPIV病毒E6,E7,Li基因突变的研究表明特定位点的突变会使病毒更易诱导产生癌变及增大再次感染或从宿主免疫系统逃逸的机会;近年研究提出,宿主自身免疫遗传背景不仅参与病毒感染,而且参与肿瘤免疫,并在介导免疫识别、免疫应答、自然杀伤细胞自然杀伤作用和免疫调节力等方面发挥关键作用.深入探讨HPV病毒感染与人白细胞抗原(HLA)基因多态性的易感性、宫颈癌类型与人白细胞抗原(HLA)及其配体杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)易感性成为医学多学科共同研究的热点.现对HPV及HLA在宫颈癌发生中的免疫机制的研究进展给予综述.     

HPV E6蛋白及其在致癌过程中作用的靶蛋白

高危型人乳头瘤病毒（high-risk strains of human papillomavirus, HR-HPV）感染人类生殖器官和口腔上皮细胞,引起一系列恶性肿瘤. E6是高危型HPV的一个重要的致癌基因,它在致癌过程中的发挥了重要作用.但其编码的E6蛋白不具有内在酶活性,它可通过直接或间接的与各种靶蛋白相互作用,如通过抑制P53和PDZ蛋白家族的活性,以及增强端粒酶的活性等致癌.现将E6蛋白促进癌发生过程中的靶蛋白做一综述.     

高危型HPV DNA整合导致宫颈癌的作用机制和临床检测进展

高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染是宫颈癌发生发展的必要因素之一。病毒DNA整合到宿主基因组中被认为是导致宫颈癌最重要的病因。高危型HPV DNA整合往往导致其E1和E2区大部分缺失或中断,E6和E7致癌基因过表达,宿主致癌基因激活和抑癌基因失活。目前研究表明高危型HPV整合可作为优质宫颈病变筛查的预测生物标志物,且其检测的有效方法大都基于荧光原位杂交、实时荧光定量PCR和杂交捕获技术结合Sanger测序法等。本文重点阐述了高危型HPV整合导致宫颈癌的主要机制,描述了宫颈病变筛查标志物以及预防性HPV疫苗研发和推广的研究进展,并综述了高危型HPV DNA整合状态的检测方法。     

高危型HPV 复制相关蛋白在宫颈组织中的研究

人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)复制机制的研究,对复制与宫颈病变的相关性可提供重要的依据。HPV是有衣壳包裹的小型环状双链DNA病毒。其基因组可分早期及晚期蛋白编码区和一个调控区。高危型HPV通过E1、E2蛋白及Ori序列启动复制。高危型HPV在宫颈上皮细胞中的复制是分化依赖型的,在高危型HPV感染的成熟的宫颈表皮细胞中,HPV E7蛋白使细胞再次进入增殖分裂期,HPV-DNA得以复制,但同时E7蛋白亦会诱发宿主细胞染色体不稳定,增加癌变风险。由此推理,高危型HPV的复制与宫颈癌的发病有一定相关性。目前有学者对高危型HPV的复制机制,复制与致癌的关系方面正开展相关研究。     

人乳头瘤病毒(HPV)致癌机制研究进展

人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus,HPV）在人群中广泛传播,能引起皮肤和黏膜的异常增生,某些型的感染与生殖道恶性病变关系密切。HPV在致癌过程中,E2基因通常整合到宿主细胞基因组内,E2基因的失活和E5基因对EGFR的干预都能引起E6、E7基因过表达,E6、E7蛋白分别通过抑制p53、pRb基因的活性,从而激活人细胞端粒酶基因（hTERT）的转录,引起细胞分化异常,导致正常细胞癌化。HPV致癌是一个多因素、多步骤的渐进过程,其中协同因素也发挥重要作用。随着研究的深入,HPV的致癌机制越来越受到国内外研究者的重视,对HPV致癌机制的探索也逐渐成为研究热点。     

人乳头瘤病毒治疗性疫苗的研究进展

人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)感染是宫颈癌的主要致病因素,多年来人们努力通过研发HPV疫苗来控制HPV相关疾病。虽然预防性HPV疫苗的接种代表了重大的公共卫生突破,但它仅能预防HPV部分型别的感染,并不具有治疗效果,无法防止预先存在的HPV感染进展为恶性肿瘤。而以致癌蛋白E6、E7等为靶点,诱导特异性细胞毒性T细胞的HPV治疗性疫苗可以减轻甚至消除HPV相关高度病变和癌症,因此其研究具有重要意义。本文旨在阐述近年来HPV治疗性疫苗的研究进展,并为以后的治疗性疫苗研究提供指导。     

人乳头瘤病毒的免疫逃逸机制

人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)是一类通过性传播的环状双链DNA病毒,与宫颈癌、阴道癌、头颈部癌症、阴茎癌和肛门癌等许多癌症的发生有密切关系.该病毒的持续感染是危险的致癌因素.HPV持续感染宿主在于它能够逃避宿主的免疫攻击.现就近年来关于HPV的免疫逃逸机制的最新研究进展做一简要综述.     

人乳头瘤病毒重组细胞模型应用的研究进展

人乳头瘤病毒（Human papillomavirus,HPV）为双链环状小DNA病毒，它不仅能引起黏膜上皮的良性增生，也可以导致癌症如宫颈癌、阴茎癌、口咽癌的发生。HPV重组细胞模型的建立及其分化培养，可以应用于HPV早期感染、HPV感染对宿主细胞生命周期影响的研究，也可进一步诱导，用于深入研究DNA损伤修复途径对病毒复制的影响、以及HPV整合机制。本文将主要围绕HPV重组细胞模型的建立、分化培养的方法以及重组细胞模型的应用进行综述。     

人乳头瘤病毒E7蛋白对细胞周期G1/S检查点的影响

高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染与宫颈癌的发生关系已经明确,HPV编码的早期蛋白E7是HPV致宫颈癌的主要相关蛋白之一。G_1/S检查点是细胞周期中不可逆的关键点,决定了细胞进入细胞周期与否,与肿瘤的发生发展关系密切。pRb蛋白是调控细胞周期G_1/S检查点中的限速底物,是起调控作用的主要因子之一。E7通过影响pRb蛋白、E2F家族、Cyclin/CDK2复合物、p27蛋白、Dyrk1B等细胞周期相关蛋白来影响G_1/S检查点的正常工作,形成失控的细胞增殖。高危型HPV E7蛋白对细胞周期检查点的影响,既是HPV致癌机制的重要组成部分,也可能成为攻克此类癌症的突破口。本文综述了高危型HPV E7蛋白对细胞周期G_1/S检查点的影响。     

高危型HPV和L1壳蛋白与宫颈病变关系的研究进展

宫颈病变是女性最常见的疾病之一,是多种因素共同作用的结果。宫颈癌及癌前病变的发生、发展是一个多因素、多步骤的复杂过程,多种基因的改变引发细胞的增殖失控。大量资料表明高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈病变的主要危险因素,其中HPV16、18型感染占了绝大部分。HPV整合状态与宫颈病变程度密切相关,人乳头瘤病毒(HPV)L1壳蛋白为免疫杀伤HPV病毒的主要靶位,L1蛋白的表达有利于激发人体细胞免疫,清除感染的细胞。HPV感染机体且病毒处于复制阶段时L蛋白才在机体中表达,但是当HPV病毒DNA与宿主细胞基因整合后,L1壳蛋白将不表达,无法形成一系列免疫反应,引发宫颈癌。HPV L1壳蛋白的表达缺失与宫颈病变的进展密切相关。本文对高危型HPV与HPV L1壳蛋白在宫颈病变中的研究进展作一综述。     

人乳头状瘤病毒、单纯疱疹病毒2 型和巨细胞病毒感染 与宫颈癌的相关性研究进展

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤,人乳头状瘤病毒感染(HPV)是宫颈癌的主要致癌因素,此外其他病毒感染如单纯疱疹病毒2型(HSV-2)﹑人类巨细胞病毒(HCMV)也引起了人们的重视。作者对HPV﹑HSV-2﹑HCMV的感染途径,感染的人群,致癌机制与宫颈癌之间的相关性研究进展作一综述。     

人乳头瘤病毒E6蛋白致病作用的研究进展

人乳头瘤病毒(HPV)可致多种临床疾病.高危型HPV的E6蛋白能与p53蛋白形成复合物,并使之发生快速的蛋白酶介导的降解作用,从而破坏p53蛋白抑制细胞增殖和诱导凋亡的活性.此外,E6蛋白还与其他多种细胞功能蛋白相互作用,同样对HPV的致病性至关重要.     

细小病毒非结构蛋白诱导细胞凋亡研究进展

迄今,据最新报道可感染哺乳动物和禽类的细小病毒有17余种。被感染细胞常出现不同程度的凋亡和坏死,呈现典型以细胞折光性增强、圆缩直至溶解脱落等为特征的细胞病变。NS1蛋白是细小病毒主要的非结构蛋白,其结构和功能保守,在病毒生命周期与感染宿主中扮演重要角色。它不仅影响病毒复制,还参与诱导宿主细胞凋亡。细小病毒NS1蛋白主要经由线粒体途径诱导被感染宿主细胞发生凋亡,本文全面归纳与总结细小病毒NS1蛋白诱导细胞凋亡的分子机制的最新研究进展。     

人乳头瘤病毒16E5突变与宫颈癌的研究进展

人乳头瘤病毒(Humanpapillomavirus)HPV是发生宫颈癌的必要条件,人乳头瘤病毒16E5癌基因突变与宫颈癌的发生有密切的相关性。人乳头瘤病毒E5是一种转化作用的癌蛋白,是细胞膜或内膜整合蛋白。人乳头瘤病毒E5在感染的细胞中表达。主要在感染细胞克隆早期的繁殖,扩张中起重要作用。它干预生长因子受体,干扰周期蛋白和周期蛋白激酶,促进病毒癌基因转化,抑制抑癌基因表达,激活启动子促进病毒繁殖,并通过多种机制促使损伤细胞,通过细胞周期,使宿主细胞增殖,分化延缓,恶性化。E5基因变异意味着功能有可能改变,可能机体或细胞对病毒变异株的免疫能力,与宫颈癌的发生和HPV的嗜上皮性有关,因此对人乳头瘤病毒16E5基因变异的研究对于人乳头瘤病毒16在宫颈癌发病中的作用有着不可忽略的意义。本文对人乳头瘤病毒16E5突变株在宫颈癌组织中的作用及其基因突变的研究现状进行分析。     

人乳头瘤病毒E2蛋白及其相关疫苗

人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）感染在全球范围内颇为常见,其与肛门生殖器疣、生殖器肿瘤的发生关系密切。研究发现,乳头瘤的形成与HPVE2蛋白密不可分,该蛋白质涉及到病毒生命周期的各个阶段,与病毒的有丝分裂、其他早期蛋白的转录及细胞凋亡有关。近年来,各国学者利用E2蛋白的特性研制出E2相关疫苗,分别使用不同的重组病毒来传输E2,或是使用纯化的E2蛋白或E2融合蛋白,运输至体内的HPV转化细胞和／或HPV感染细胞中,以期达到防治HPV感染相关疾病的目的。     

病毒编码泛素及相关蛋白的研究进展

泛素(Ubiquitin, Ub)是一种由76个氨基酸残基组成的小分子蛋白,广泛存在于各种真核生物中,不同来源的泛素蛋白具有类似的结构、功能和免疫学特征.目前所知,泛素主要通过ATP依赖性的泛素-蛋白酶复合体通路(Ubiquitin-proteasomes pathway, UPP)途径,经泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)的梯级反应,高效并高度选择性地对胞质或胞核内蛋白进行完全或部分降解,泛素依赖性蛋白质降解涉及细胞周期调控、信号转导、DNA修复和蛋白质数量控制[1].另外,泛素还可作为分子伴侣参与核糖体的生物发生、DNA转录调控及其它多种生理功能[2].近年来发现,一些真核生物病毒,如杆状病毒、疱疹病毒、痘病毒、腺病毒和反转录病毒等,均编码泛素或能与泛素相互作用的蛋白.病毒编码的泛素和泛素相关蛋白与病毒粒子形成及病毒出芽增殖有关,也与宿主细胞凋亡调控、宿主免疫系统调控及病毒侵染宿主细胞的机理相联系.本文就这一方面的研究进展进行简述.     

人乳头瘤病毒与细胞凋亡

近来研究表明病毒感染与细胞凋亡有着密切的关系。在研究中发现,许多病毒参与细胞凋亡的诱导和抑制,在这些过程中相关病毒的基因的表达起着关键作用,而细胞凋亡相关因子直接或间接参与这一过程,对于这些问题有助于阐明病毒感染后病毒和细胞相互作用的分子机理。本文对人乳头瘤病毒的E6、E7、E2、和E5等基因及表达蛋白与细胞凋亡相关因子p53、pRB等相互作用,以阐述HPV的致癌机理。