铁死亡发生机制的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式,是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡,具有铁离子依赖性.其发生是细胞内脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成与降解的平衡失调所致.铁死亡诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPXs),导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞氧化性死亡.铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌等多种疾病相关,并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展,因此铁死亡成为近年来的研究热点.本文就铁死亡的发现、特点、发生机制及其与疾病的关系展开论述,将近年研究成果进行总结,期望为以铁死亡为基础的疾病治疗提供参考.     

低氧与铁代谢相关蛋白

氧和铁这两种元素对生命活动十分重要. 低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors, HIFs)作为转录因子,参与一系列靶基因的表达调控以适应低氧. 铁参与 DNA合成、氧气运输、代谢反应等多种细胞活动,过量游离铁会通过Haber-Weiss或 Fenton反应产生毒性自由基. 细胞通过与铁吸收、存储和利用有关的多种铁代谢相 关蛋白之间的协同作用来维持铁稳态. 与铁稳态相关的一些基因是HIFs的靶基因或 者间接受低氧调控,包括转铁蛋白、转铁蛋白受体、二价金属转运体1、铁调素、膜 铁转运蛋白、血浆铜蓝蛋白、铁蛋白等,而胞内铁浓度的改变能影响HIFs的表达. 本文就低氧与铁代谢相关蛋白的关系,尤其是低氧对铁代谢相关蛋白的调节作一综 述.     

Hepcidin非铁调控因子研究进展

铁调素（Hepcidin）是由肝细胞分泌的维持人体系统性铁平衡的核心因子,其通过改变细胞膜铁转运蛋白（ferroportin,Fpn）的表达量以调控肠黏膜细胞和巨噬细胞内铁的转出水平,从而决定机体循环铁水平并影响肝脏等主要储铁脏器的铁负荷程度。根据近年来的研究发现,影响Hepcidin表达的主要因素可以归纳为两个方面：一是机体本身对铁的需求,而由于铁本身又是Hb（hemoglobin,血红蛋白）的合成原料以及携氧成份,因此还应包括机体对Hb合成和缺氧的反应,介导因子主要包括携铁转铁蛋白（holo—transferrin,holo—Tf）、促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）和缺氧诱导因子-1（hypoxia．inducible factor1,HIF．1）;另一则是源于疾病病理过程中相关致病因素、细胞因子、激素等非铁调控因子的改变对其表达调控机制产生的影响,并通过扰乱机体铁稳态加速疾病的发展或加重病情。随着研究资料的积累,糖尿病、部分心血管疾病、酒精性或非酒精性脂肪肝等慢性疾病存在铁过负荷已是不争的事实,多种hepcidin非铁调控因子在代谢紊乱型铁过负荷综合征（sysmetabolic iron overload syndrome）发生过程中的作用受到了广泛重视。对一些常见疾病中引起hepcidin表达变化异常和铁代谢紊乱的非铁因子及其作用机制的研究进展进行综述。     

铁死亡与心血管疾病

铁死亡是一种新型细胞死亡方式.铁死亡主要是由于机体内的铁超载,导致循环中游离铁的含量过高;过多的游离铁沉积于机体组织器官细胞内,通过生成羟基自由基加速细胞膜脂质过氧化、促进细胞线粒体破坏等方式对机体组织器官造成损伤,从而引起一系列躯体疾病.研究表明,铁死亡参与了心血管疾病的发生发展过程,如冠心病、心肌梗死缺血再灌注损伤...     

铁死亡在缺血性脑卒中的作用

缺血性脑卒中(ischemic cerebral strock,ICS)是一种由脑部血流不足引起的疾病，可以直接导致神经损伤，目前仍没有十分有效的神经保护剂。铁死亡是一种主要依赖于铁的脂质过氧化物驱动、受多种细胞代谢途径进行调控的细胞程序性死亡方式。铁死亡在ICS的病理生理发展中也发挥重要作用，能诱发和加重脑缺血后的损伤并贯穿着整个病理过程。ICS损伤的铁死亡机制涉及铁超载、氧化还原失调和脂质过氧化等。参与ICS的铁死亡调控的主要信号通路，包括SLC7A11-GSH-GPX4、AMPK/PGC-1α及COX-2/PGE2等。本文以铁死亡的作用机制为切入点，通过综述铁死亡与ICS之间的关系，以期为ICS的临床研究和治疗，以及寻找新的治疗靶点提供思路。     

黄瓜叶片对草酸铁的还原作用

铁还原作用在植物叶片对铁素吸收及利用过程中起关键作用.本研究表明相对于其它几种常用的铁螯合物如二乙基四乙酸铁(FeⅢEDTA)或柠檬酸铁,草酸铁更有利于黄瓜活体叶片及铁还原酶的作用,即表现出更高的铁还原活力.缺铁降低了黄瓜叶片中的铁还原活性.缺铁时叶片中的草酸含量不受影响,而富含在石灰性缺铁土壤中的碳酸氢根离子能使叶片中草酸含量显著提高.     

脑铁代谢紊乱为阿尔茨海默病的治疗提供新靶点

脑铁稳态对于维持脑的正常发育和控制细胞氧化应激水平具有重要作用.大量研究已显示,脑铁稳态的失衡与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病存在密切关系,但其机理尚需深入研究.本文结合本实验室的研究结果,总结了脑铁代谢失衡参与AD病变的研究进展,重点讨论了脑铁增高与AD症状及细胞损伤的关系,及负责铁摄入、储存、释放和调控的几种铁代谢关键分子在AD中的表达变化,并展望了改善脑铁水平、调节铁代谢相关分子平衡、降低氧化应激等方法作为AD治疗策略的前景.本文旨在为今后深入研究脑铁代谢及相关分子在AD病理过程中的作用,开发预防和治疗AD新药物提供参考.     

铁死亡的生化过程及对肿瘤的影响

铁死亡(ferroptosis）是近年提出的一种调节性细胞死亡方式,主要依赖于细胞内铁和脂质活性氧（reactive oxygen species, ROS）积累所引起的细胞死亡。铁死亡的发生与多种生物化学过程密切相关,包括多不饱和脂肪酸、铁和氨基酸代谢,以及谷胱甘肽、磷脂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）和辅酶Q10的生物合成。与正常细胞相比,肿瘤细胞内ROS水平通常较高,因而与ROS有关的铁死亡对肿瘤疾病的影响引人注目。在调节肿瘤细胞如卵巢恶性肿瘤、头颈部癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肝癌,以及横纹肌肉瘤的生长和增殖中,铁死亡发挥了不可忽视的作用。本文主要阐述了各种生物化学过程对铁死亡的影响,以及铁死亡在肿瘤疾病中的研究进展,为肿瘤疾病的治疗提供新思路。     

泛素–蛋白酶体系统在铁死亡中的作用

铁死亡是一种新型的由铁积累和脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式,且越来越多的证据表明铁死亡对包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展有重要作用。因此,利用铁死亡进行疾病的治疗也成为基础研究和临床研究的一大方向。泛素–蛋白酶体系统(the ubiquitin-proteasome system, UPS)是真核生物蛋白的主要降解途径之一,是由泛素(ubiquitin, Ub)先标记要降解的蛋白质,进而由蛋白酶体识别和降解的过程。泛素–蛋白酶体途径功能失调会导致多种病理过程发生,因此,它对维持生物体机能稳定具有重要的意义。蛋白质稳定性的调节是铁死亡复杂的分子机制中至关重要的一部分,而泛素–蛋白酶体系统作为真核生物中大分子稳态的关键调节系统,它可以通过调节铁死亡相关分子或相关信号通路等多种方式直接或间接影响铁死亡,在铁死亡中发挥着重要作用。因此,该文就泛素–蛋白酶体系统参与调节铁死亡的相关分子或信号通路等方面进行综述,以期为以铁死亡为靶点的疾病治疗提供一定参考。     

白念珠菌铁稳态调控网络研究进展

铁是绝大多数生物生长和代谢过程中必需的营养元素。尽管自然界中铁元素含量非常丰富,但是其生物可利用性却很低。作为一种人体常见的条件致病真菌,白念珠菌在漫长的进化过程中形成了复杂的铁稳态调控网络,能够应答环境中铁浓度的变化,增强菌株对环境的适应力。结合课题组研究工作,简要综述近几年关于铁代谢表达调控途径的研究进展,主要关注白念珠菌在环境铁匮乏条件下铁获得和调控策略,揭示白念珠菌体内铁离子摄取、转运、储存和利用机制。     

哺乳动物铁稳态分子机制研究进展

铁是机体必需微量元素,参与机体合成血红蛋白、肌红蛋白及多种酶的组成和功能发挥,对维持生命和健康至关重要。近四分之一的世界人口遭受铁缺乏或缺铁性贫血的威胁。此外,部分人群还存在铁过载问题,以脏器铁离子蓄积为主要病理改变的遗传性血色病,其在欧美发病率高达1/200,在中国也有报道。血色病后期多诱发肝脏、胰腺及心脏的功能衰退。铁过少或过多对健康都会造成严重危害,机体需要复杂而精密的调控体系维持铁稳态平衡。铁代谢主要包括小肠吸收、肝脏储存、血液转运、巨噬细胞再循环以及周身细胞利用。过去十多年是铁代谢研究的黄金时期,先后发现众多铁稳态代谢相关基因。该文综述了近年来哺乳动物铁代谢领域的研究进展,并对铁稳态代谢中存在的问题进行了初步讨论,为理解和进一步深入研究铁代谢分子机制提供参考。     

土壤铁矿物形态转化影响有机碳固定研究进展

铁是地壳中丰度第四高的元素,其可通过多种方式影响土壤有机碳累积,尤其铁氧化物与土壤有机碳相互作用形成的稳定有机-矿物复合物,被认为是土壤可溶性有机碳长期固定的关键地球化学机制。促进土壤固定有机碳不仅可以提高土壤质量和肥力,还是应对全球气候变化的主要策略之一。然而,铁活跃的氧化还原反应和多样化的赋存形态,使其转化过程对土壤有机碳累积和稳定性的影响结果受到诸多生物和非生物因素调控。从不同角度,结合多学科的研究成果,综述了近年来国内外关于铁矿物形态转化影响土壤有机碳固定的相关研究,包括铁矿物形态转化过程、土壤有机碳固定机制、铁矿物形态转化影响土壤有机碳固定的机制及其主要影响因素(各种环境条件、自身的铁矿物性质、碳源质量等方面),强调铁在土壤有机碳固定过程中的重要作用。对铁固定土壤有机碳的相关研究提出了建议,为今后研究提供相关参考。     

黄瓜叶片对草酸铁的还原作用

铁还原作用在植物叶片对铁素吸收及利用过程中起关键作用。本研究表明：相对于其它几种常用的铁螯合物如二乙基四乙酸铁（Fe^ⅢEDTA）或柠酸铁,草酸铁更有利于黄瓜活体叶片及铁还原酶的作用,即表现出更高的铁还原活力。缺铁降低了黄瓜叶片中的铁还原活性。缺铁时叶片中的草酸含量不受影响,而富含在石灰性缺铁土壤中的碳酸氢根离子能使叶片中草酸含量显著提高。     

铜稳态对铁代谢平衡的影响

铜是人体必需的微量元素,参与体内多种蛋白和酶的组成,机体内存在严格的铜稳态调控机制。作为血浆中最主要的多铜亚铁氧化酶——铜蓝蛋白,与另外两种同源亚铁氧化酶——膜铁转运辅助蛋白和zyklopen,共同参与体内铁的转运,维持铁代谢的平衡。将对调节铜和铁平衡的重要意义以及铜和铁在机体代谢过程中的相互作用、发展动态进行讨论。     

微生物介导铁还原耦合氨氧化过程的研究进展

铁的氧化还原过程可以显著影响环境中次生矿物的形成、养分转化和污染物的归趋。作为厌氧环境中新发现的铁循环过程,铁氨氧化过程对自然和农田生态系统中氨氧化的贡献可达10%以上,对环境保护和农业生产具有深远的意义。文章主要从发展历程、相关微生物、反应机制、影响因素和环境意义等方面综述了铁氨氧化过程。在此过程中,Acidimicrobiaceaesp.A6和异化铁还原菌(DIRB)是驱动铁氨氧化过程的关键微生物,环境pH、Fe(Ⅲ)的浓度和种类、碳源和Mn(Ⅳ)氧化物是重要环境影响因子。铁氨氧化过程可能由微生物独立驱动完成,也可能由微生物-化学耦合作用驱动完成。从环境意义看,铁氨氧化过程对减少温室气体排放、固定重金属等方面具有积极影响,但也会导致氮素流失等负面环境效应。后续的研究可以从纯化微生物、拓展研究方法等方面着手,进一步提升铁氨氧化过程的研究广度和深度。     

铁代谢红细胞系调节因子与铁稳态

红细胞合成是人类和其他脊椎动物最耗铁的生理过程,对机体铁稳态具有重要调节作用。Erythroferrone（ERFE）是红细胞系来源的调节铁调素的主要激素。当机体存在应激性红细胞合成时,ERFE合成增加,铁调素表达受抑,可促进机体铁吸收和储铁动员,满足红细胞合成对铁的需求,但在无效红细胞生成疾病中,通过此作用也导致了铁过载的发生。ERFE抑制肝细胞合成铁调素的作用机制尚不清楚,但至少部分地依赖BMP/SMAD信号通路。ERFE对铁代谢障碍性疾病和红细胞生成紊乱性贫血有重要的诊断及治疗价值。     

铁死亡在常见慢性呼吸系统疾病中的研究进展

长期以来慢性呼吸系统疾病(chronic respiratory diseases)直接威胁着人类的生命健康,因此,探寻慢性呼吸系统疾病的发病机制及其治疗方法成为一个重要的研究课题。铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式。研究发现铁死亡参与多种慢性呼吸系统疾病的发生、发展,这提示铁死亡可能是常见慢性呼吸系统疾病的治疗靶点。现就铁死亡的细胞内铁代谢(iron metabolism)生物学过程、调控机制及其在慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺纤维化和肺癌等常见慢性呼吸系统疾病中的作用作一概述。     

针对骨髓移植病患中铁过载的去铁治疗研究进展

骨髓移植是临床上治疗恶性造血系统疾病的常见手段。而铁过载是临床上常见的并发症之一,对病患的造血功能和治疗后恢复有极大的抑制作用。了解铁过载产生的分子或遗传机制能帮助优化去铁化方案,提高去铁化治疗的效率。本文总结了骨髓移植前后铁过载现象发生机制的最新研究进展,并阐述了临床上多种去铁治疗的方案,以期为该类病患铁过载的预防和治疗提供参考。     

血红素铁数据库及动物性铁估算法评价女大学生铁营养状况

目的：比较血红素铁数据库和动物性铁估算法评估大学生铁营养状况的差异,为大学生膳食铁营养状况评价提供科学依据。方法：采用3 d 24 h膳食回顾法进行膳食调查,利用血红素铁数据库计算调查对象的血红素铁摄入量,同时用动物性铁估算法估算血红素铁摄入量,对两种方法的评价结果进行比较。结果：按动物性铁40%估算,女大学生血红素铁摄入量为0.85 mg/d;按血红素铁数据库计算,女大学生血红素铁摄入量为0.62 mg/d。估算法得到的血红素铁摄入值高于血红素铁数据库计算值（P＜0.05）。结论：在评估大学生铁营养状况时,用动物性铁的40%进行估算会使血红素铁摄入量被高估,应根据肉的种类及部位,使用血红素铁数据库进行评估。     

高等植物体内铁运输机制研究进展

铁是植物所必需的微量矿质元素,在光合作用、呼吸作用等过程中发挥着重要的作用。虽然铁在地壳中含量丰富,但生物有效获取率非常低。因此,探索高等植物铁吸收及运输机制一直是植物铁营养领域研究的热点问题。近几年来,人们对于高等植物体内铁运输,尤其是细胞内铁运输又有了新的认识。本文主要对高等植物体内长距离铁运输(木质部,韧皮部)和细胞内的铁运输(液泡,叶绿体和线粒体)两方面的运输机制进行了综述,这将帮助我们进一步了解植物铁代谢机制,对我们培育高铁含量作物和提高植物抗逆性有着重要意义。