溶酶体离子通道蛋白在神经退行性疾病发生发展中的作用及机制研究

溶酶体离子通道蛋白异常引起溶酶体功能障碍是导致阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等神经退行性疾病的重要因素.溶酶体离子通道蛋白调节溶酶体内离子稳态、溶酶体膜电压以及溶酶体的酸度.溶酶体离子通道蛋白的结构或功能缺陷会引起溶酶体降解功能障碍,导致神经退行性疾病的发生发展.在这篇综述中,我们总结了各种离子通道蛋白调节溶酶体功能的过程及机制,以及离子通道蛋白异常参与神经退行性疾病的过程和机制.调节离子通道蛋白改善溶酶体的功能、促进异常聚集蛋白的清除,是神经退行性疾病治疗的潜在途径.     

GBA突变与帕金森病的研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种黑质致密部多巴胺能神经元广泛变性,以及弥漫性路易体沉积的常见神经退行性疾病。PD发病的遗传因素不可忽视。研究表明,GBA突变是PD发病最大的遗传风险因素。戈谢病(Gaucher disease,GD)是由GBA突变引起其编码的葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase,GCase)功能缺失导致的一种溶酶体储存障碍疾病。部分GD病例出现PD的临床表现,且PD病例中GBA突变的频率明显增加,提示了GBA突变与PD的密切联系。携带GBA突变的PD病例发病更早,且GBA突变能够增加PD病例认知障碍的风险。虽然大量研究提示了GBA突变导致的GCase功能障碍干扰α-突触核蛋白的降解,而在PD疾病状态下异常的α-突触核蛋白可抑制正常的GCase功能并由此导致恶性循环,但关于GBA突变与α-突触核蛋白相互作用的确切机制仍未完全明确。本综述旨在总结GBA突变与PD发生和发展的潜在联系,希望对进一步发现PD发病机理和防御机制有所帮助。     

维生素D及其受体在帕金森病中的作用

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,引起帕金森病的发病机制至今尚未明确。帕金森病患者及老年人普遍存在维生素D缺乏,这可能是帕金森病的重要发病机制之一。由于维生素D具有免疫调节,抗氧化,调节神经营养因子,降低神经毒性的功能,能同时针对几种导致神经退行性病变因素发挥作用,特别是老年人纠正维生素D缺乏可能会阻止神经元的损失和PD相关的认知功能下降。因此补充维生素D可能成为治疗PD的方法。近年来研究发现,维生素D受体基因多态性与帕金森病的发病有相关性。该文就维生素D及其受体在帕金森病中可能发生的保护作用及其机制作一综述。     

帕金森病中LRRK2的功能

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种最常见的神经退行性运动障碍,常染色体显性遗传PD可由LRRK2基因的突变引起．总结了LRRK2功能研究的最新成果,分为分子遗传学、表达分布和亚细胞定位、突变体的功能、蛋白质化学、蛋白质动力学、相互作用蛋白和底物、信号传导途径、与突起和突触囊泡蛋白的关系、结构分析、病理和临床特征等10个方面进行论述．指出已有的研究初步阐明了LRRK2突变导致PD的发病机制,提出了治疗PD的新策略,并对未来研究进行展望．     

蛋白质巯基亚硝基化与帕金森病

巯基亚硝基化(S-nitrosylation,SNO),即蛋白质中半胱氨酸的巯基与亚硝基基团(NO基团)形成共价键,是一氧化氮(NO)在体内发挥细胞信号转导作用的机制之一。NO通过使某些蛋白质发生SNO,进而可能参与神经退行性疾病如帕金森病(PD)发生的病理机制。深入认识帕金森病发病机制,对人们探索此类神经退行性疾病的新疗法具有重要意义。     

泛素连接酶和去泛素化酶在帕金森病中的作用

中脑黑质多巴胺能神经元特异性损伤和α突触核蛋白聚集的分子机制是帕金森病（Parkinson’s disease,PD）研究领域亟待解决的问题。蛋白质异常聚集很大程度上是由于泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）功能障碍引起的。蛋白质泛素化由一系列泛素化酶级联反应促进，并受去泛素化酶（deubiquitylases,DUBs）的反向调节。泛素化和去泛素化过程异常导致蛋白质异常聚集和包涵体形成，进而损伤神经元。近来研究报道，蛋白质的泛素化和去泛素化修饰在PD的发病机制中发挥重要作用。E3泛素连接酶促进蛋白质的泛素化，有利于α突触核蛋白的清除、促进多巴胺能神经元的存活、维持线粒体的功能等。DUBs可以去掉底物蛋白质的泛素化修饰，抑制α突触核蛋白的降解，调控线粒体的功能和神经元内铁的稳态。本文以E3泛素连接酶和DUBs为切入点，综述了蛋白质泛素化和去泛素化修饰参与多巴胺能神经元损伤机制的最新研究进展。     

肠道菌群与帕金森病的相关性研究

人体内肠道菌群数量庞大,参与机体物质与能量代谢,对机体的生理活动具有重要调节作用。近年来,众多研究表明,肠道菌群稳态在维持大脑和神经系统的正常功能中发挥着重要作用,肠道菌群失调与帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等神经疾病的发作密切相关。目前,针对PD发病机制与肠道菌群失调的研究成果丰富,表明肠道菌群在PD发病中起着重要的诱导作用。本文梳理了肠道菌群紊乱与PD发生的相关国内外文献,通过深入分析PD患者肠道菌群的变化特征,讨论了PD与肠道菌群变化间的关系;同时,探讨了粪便移植技术在PD治疗中的应用,旨在为有效预防与治疗PD提供可靠的理论依据。     

溶酶体生成的调控机制研究进展

自噬体和溶酶体是细胞维持稳态的重要系统,自噬体负责底物的识别和包裹,溶酶体负责底物的降解。溶酶体功能紊乱会导致细胞内物质不能被正常降解、致病性底物发生蓄积,进而诱发多种重大疾病,如溶酶体蓄积病(lysosomal storage disorders, LSDs)、神经退行性疾病和代谢性疾病等;相反,促进溶酶体生成,增强其降解功能则具有改善疾病的作用。因此,揭示并阐明溶酶体生成的调控机制是重要的科学问题。本文对溶酶体生成调控领域近年的研究进展进行综述。     

α-突触核蛋白的结构特点及其功能

神经元胞浆内嗜酸性包涵体——Lewy体的出现是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的典型病理学特征,而α-突触核蛋白(α-synuclein)是纤维样Lewy体的主要成分。随着研究深入,越来越多的证据表明:α-突触核蛋白纤维性聚集体的产生是PD发病的一个关键环节。病理条件下,由于α-突触核蛋白的结构改变,导致错误折叠,继而纤维化,最终形成纤维性聚集体,这一过程在PD研究中日趋展现出其重要性。α-突触核蛋白结构中,N端、C端、NAC(non-amyloid component)区等区域具有各自特定的结构及功能,在其聚集体产生过程中各司其职。本文就近年来对α-突触核蛋白分子结构及其相应功能的研究进行综述,希望通过深入的综合分析,为寻找α-突触核蛋白结构中潜在的疾病治疗靶标提供理论依据。     

DJ-1基因与帕金森病

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病。DJ-1基因的突变可以引起常染色体隐性遗传性帕金森病。该文将从DJ-1基因及DJ-1蛋白的结构,组织分布,及其在帕金森病发病机制中的功能等方面进行阐述,为研制开发帕金森病的治疗药物提供新的思路。     

Parkin、PINK1、DJ-1和线粒体功能障碍与帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disese,PD)是一种常见的神经退行性疾病,但到目前为止发病机制尚不明确,环境和遗传等因素与其发病有密切关系。研究表明,蛋白质异常积聚(泛素/蛋白酶体途径)和线粒体氧化损伤(线粒体途径),可能是导致PD患者发病的关键分子机制。Parkin、PINK1和DJ-1等基因突变与常染色体隐性的家族性PD有关,这些相关基因编码的蛋白对于维持线粒体形态和功能起着重要的作用。本文将主要从Parkin、PINK1、DJ-1和线粒体功能障碍与帕金森病的关系进行综述。     

副监护子CHIP与神经退行性疾病

CHIP属于连接酶类,具有E3泛素连接酶活性,参与能量代谢途径和新陈代谢。包括阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)、帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)、亨廷顿病(Huntington'sdisease,HD)等在内的神经退行性疾病的主要病理学特征之一——细胞中异常蛋白的聚集,如tau蛋白和α-突触核蛋白等,副监护子CHIP与分子伴侣,如Hsc70/Hsp70、Hsp90等相互作用对这些异常蛋白的产生具有调节作用。最近研究表明,CHIP改变了Hsc70和Hsp90介导调节的信号通路中蛋白折叠和降解的平衡,参与细胞内蛋白质的质量控制;Hsp70/CHIP伴侣系统在tau蛋白生物学和tau蛋白病理学机制中具有重要作用;CHIP可以作为α-突触核蛋白蛋白酶体降解途径和溶酶体降解途径的分子开关。这些研究进展对于进一步揭示神经退行性疾病的发病机制和研制新一代治疗药物具有重要的作用。     

转录因子EB和自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

自噬广泛存在于真核细胞中,与机体生理和病理过程的发生发展密切联系.自噬主要参与长寿蛋白质的降解,以清除受损或多余的蛋白质和细胞器,是细胞自我降解的过程之一.自噬通常被分为三类:大自噬、分子伴侣介导的自噬和小自噬.自噬溶酶体途径(ALP)功能障碍导致蛋白质聚集,从而产生异常蛋白质和无效细胞器的积累,这些特征是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)和亨廷顿病等神经退行性疾病(Huntington disease,HD)的标志.自噬的过程受一系列复杂的信号分子的调控,其中一个主要调节因子是转录因子EB(TFEB),是转录因子MiT家族的成员之一.研究表明,TFEB可通过积极调节自噬体形成和自噬体-溶酶体融合参与自噬,此外它还通过溶酶体胞吐作用提高细胞内的清除作用.因此作为自噬溶酶体生物发生的主要调节因子,TFEB已被广泛证明激活后可以从病理方面改善这些疾病.我们回顾分析ALP和TFEB的调节及其对神经退行性疾病的影响,同时展望ALP和TFEB在疾病病理中的复杂作用及其治疗意义.     

综述与专论：α突触核蛋白作为帕金森病诊断标志物和治疗靶点

帕金森病(PD)是一种隐匿性和进行性发展的神经退行性疾病,在65岁以上人口中约占2%～3%,是第二大常见的神经退行性疾病。PD的致病因素尚未明确,但α突触核蛋白(α-synuclein)的错误折叠和聚集所形成的路易小体被认为是PD的典型病理学改变。由于缺乏可靠的生物标志物,PD的早期诊断较难。本文总结了PD患者不同样本中检测出的α突触核蛋白的最新进展,包括体液(脑脊液、血液、唾液)和周围组织(皮肤、嗅觉黏膜、唾液腺、肠道黏膜),以期进一步了解PD的生物标志物研究。此外,还综述了针对α突触核蛋白治疗PD的新进展。     

尼古丁在帕金森病中的神经保护作用

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见的中老年神经退行性疾病。研究表明,尼古丁具有抵抗黑质多巴胺神经元损伤的作用,其通过烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor,nAChR)途径与非受体途径抑制帕金森病的发生与发展。本文就尼古丁在帕金森病中的神经保护作用以及保护机制的相关研究进行综述。     

细胞自噬与神经退行性疾病

细胞自噬是一条依赖溶酶体降解的途径,它对于清除细胞质内蛋白质聚集体、损伤的细胞器,维持细胞内稳态等具有重要的生理功能。神经退行性疾病是一类由于突变蛋白质在神经细胞中堆积而引起的神经系统失调症。细胞自噬是清除胞质内蛋白质聚集体的重要途径,利用提高细胞自噬能力对神经退行性疾病进行治疗具有光明前景。简要介绍了细胞自噬的机制及细胞自噬与神经退行性疾病之间的关系。     

MicroRNAs与帕金森病关系的研究进展

帕金森病(Parkion's disease,PD)作为一种复杂的神经系统退行性疾病,已经成为严重影响中老年人健康及生活质量的重要疾病之一。病理变化为中枢神经系统黑质及纹状体通路的多巴胺(Dopamine,DA)能神经元发生退行性变性以及纹状体DA含量的减少,导致纹状体内DA和乙酰胆碱平衡失调而发病。其发病机制尚不明确,但普遍认为可能是遗传易感性、环境毒素几种因素共同作用的结果,而导致黑质DA能神经元变性凋亡则与氧化应激、蛋白酶体功能异常、自我吞噬、蛋白质合成减少、转录信号改变等因素关系密切。近年来,人们从各个相关领域对其进行深入研究,其发病机制正逐步被人们所破解。小NRA(miRNA,mircoRNA)是一类非编码miRNA,通过与mRNA靶基因互补配对调控转录后水平的基因表达。miRNA对神经元细胞中的信号调控具有重要作用,目前关于miRNA与PD之间的关系越来越受到重视。本综述通过对miRNA与PD关系的探讨,为研究PD的致病机制提供新的线索,从而为PD患者治疗提供一个新的视角。     

现有溶酶体分离纯化技术的对比、分析和应用

溶酶体作为真核细胞中重要的细胞器,不仅是降解内外源物质的场所,也是细胞能量感知和调节的中心,能够协调细胞物质的转运、代谢和分泌。溶酶体稳态失衡会导致许多疾病,如溶酶体贮积症、肿瘤、免疫缺陷和神经退行性疾病。获得完整、高纯度的溶酶体是研究其微观结构、稳态调控和相关分子功能的重要前提。目前常用的溶酶体分离纯化技术包括离心分离纯化、荧光辅助细胞器分选、亲和免疫分离纯化、磁性纳米颗粒分离纯化和Lyso-IP等。该文综述现有溶酶体分离纯化技术的原理、特点和应用,并对它们进行对比分析。     

靶向脑衰老胶质细胞的运动防治PD研究进展

细胞衰老是一个体内平衡的生物过程,在推动机体衰老过程中起着关键作用。衰老细胞在神经系统中随着衰老和神经退行性疾病而积累,并且可能使人易患神经退行性疾病或加重其病程。帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病。运动可通过提高衰老过程中脑细胞自噬水平,增强神经免疫信号分子以及脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达有效预防或延缓脑细胞衰老甚至清除脑衰老细胞,维持脑健康。大量流行病学调查结果以及临床和基础研究证实,不同形式的运动锻炼/身体活动均可改善PD患者或者PD模型动物的症状或改善症状的发展。本文以脑衰老胶质细胞为切入点,充分阐明脑衰老胶质细胞在PD中的作用以及运动干预对PD脑衰老胶质细胞的影响,以便有效和安全地利用脑衰老胶质细胞作为潜在的治疗靶点,以期为运动干预减缓(和)或改善PD运动功能障碍的神经生物学机制研究提供新的思路,为探寻PD的非药物防治或辅助疗法提供理论基础。     

m6A甲基化对老年神经退行性疾病的调控作用

衰老是机体对环境的生理和心理适应能力下降，最终导致死亡的自然过程，也是各种老年相关疾病发展的驱动因素，特别是神经退行性疾病。常见的老年神经退行性疾病包括阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。而以AD和PD为代表的老年神经退行性疾病是21世纪老龄化社会面临的最大健康问题之一。m⁶A甲基化在多种修饰酶的作用下调控基因转录和翻译，也是最常见的RNA修饰类型。m⁶A修饰酶表达异常引起m⁶A甲基化水平失调，从而引起RNA表达紊乱是m⁶A甲基化参与调控疾病发展的基本机制。近期研究表明，METTL3、FTO在阿尔兹海默病、帕金森病等疾病中发生显著变化，它们通过影响神经炎症、细胞周期、氧化应激等过程参与上述疾病的发生发展。本文以AD和PD为例探讨了m⁶A修饰对老年神经退行性疾病的调控作用，这将为抗衰老和治疗老年相关疾病...