核因子E2相关因子2在运动改善非酒精性脂肪性肝病中的作用

核因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路在维持心血管疾病、神经系统退行性疾病以及慢性代谢性疾病中的细胞稳态方面起关键作用。研究表明,以氧化应激、炎症和线粒体功能失调为特征的慢性疾病可通过增加Nrf2表达来恢复机体氧化还原状态,治疗或预防疾病。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种由除酒精以外的其他多种因素导致的以肝脏脂肪变性为特征的慢性代谢性肝脏疾病,其患病率近年来在全球范围内逐渐增加。运动是防治NAFLD的有效手段,可通过运动方式、运动强度、运动环境和运动疲劳等因素影响Nrf2信号通路。本文通过阐述Nrf2信号通路的激活、其调控抗氧化的相关机制以及运动对Nrf2信号通路的影响,以NAFLD的发病机制为基础,探讨运动、Nrf2和NAFLD之间的关系,综述Nrf2在运动改善NAFLD中的作用及相关机制。为运动改善NAFLD的分子机制研究提供理论参考依据。     

核转录因子相关因子2的活化在肿瘤代谢中的作用

核转录因子(NF-E2)相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2）是细胞应对外界应激的主要调控因子,通过调控多种靶基因的表达,在生理条件下减轻氧化应激,维持细胞稳态。其上游受多种因素调控,包括氧化与亲电应激、外界营养状态、细胞内代谢中间产物和能量状态等。在肿瘤细胞中,异常活跃的Nrf2使其抗氧化能力增强,并且通过介导代谢重编程（metabolic reprogramming）,促进肿瘤细胞增殖和生长。Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1)是氧化和亲电应激感受器,通过募集泛素降解系统,对Nrf2的活性起主要调控作用。本文介绍Keap1依赖与非依赖条件下Nrf2的活化途径,着重介绍在肿瘤中Nrf2的异常活化,以及如何调控代谢重编程进而调节肿瘤细胞的合成代谢,最终促进肿瘤的进展。     

Nrf2及其相关因子在非酒精性脂肪肝炎形成过程中的作用

目的：通过观察大鼠非酒精性脂肪肝炎（NASH）形成过程中脂质代谢、肝组织病理学改变、核因子E2相关因子2（Nrf2）及相关键因子的转录和蛋白水平的变化,探讨Nrf2及其相关因子在NASH形成过程中的作用。方法：sD大鼠分为正常组和模型组,以饲喂高脂饲料建立非酒精性脂肪肝炎模型,分别于4、12周末处死,检测血清和肝组织中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量;油红O染色法检测肝组织内脂肪沉积变化,常规HE染色观察肝组织病理学改变,计算NAFLD活动度积分（NAS）,免疫组化检测肝组织Nrf2表达;Real-time PCR和Westernblot技术检测肝组织Nrf2及其相关因子mRNA和蛋白表达水平。结果：①4周模型组大鼠血清ALT、AST、TC和肝组织TC、TG、LDL-C等指标较同期正常组均显著增高（P〈0．01,P〈0．05）,12周模型组大鼠血清、肝组织脂质含量持续增高（P〈0．01,P〈0．05）,肝组织HDL-C较正常组显著降低（P〈0．05）,比4周变化明显。②4周和12周模型组大鼠肝细胞内沉积大量脂肪滴,肝细胞脂肪变严重,伴有肝细胞气球样变;且随着高脂饮食喂养时间的延长,肝组织内脂肪沉积以及肝细胞脂肪变程度明显加重,NAFLD评分、Nrf2表达强度均显著增高（P〈0．01）。③4周、12周模型组大鼠Nrf2、H01、NQOt、rGCS、GST的mRNA和蛋白表达均有不同程度的上调或抑制,且12周比4周变化明显（P〈0．01,P〈0．05）。结论：Nrf2及相关因子可能参与了非酒精性脂肪性肝病的发生发展过程,在NASH形成过程中起着重要的作用。     

翻译后修饰对转录因子NF-E2相关因子2功能的调控

抗氧化反应组件（AREs）普遍存在于编码抗氧化和/或解毒酶基因的启动子区域,为这些基因的转录启动所必需;而这些基因的表达对维持细胞内氧化还原稳态,抵抗活性氧类（ROS）引起的细胞损伤发挥重要作用。转录因子NF E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2, NRF2)作为抗氧化反应中的关键转录因子,可以与ARE结合,启动其下游靶基因,在氧化应激及亲电子剂应激中发挥重要的调控作用,广泛参与炎症、增殖、凋亡、细胞分化、组织再生和代谢等过程;因此,激活NRF2有望成为治疗肿瘤及其他与氧化、炎症相关疾病的新策略。蛋白质的翻译后修饰,对蛋白质空间构象、稳定性及其与其他蛋白质间相互作用具有重要作用。因此,探究NRF2的翻译后修饰如磷酸化、乙酰化和泛素化的修饰过程等,对深入了解NRF2的功能及调控机制至关重要,并与某些疾病的发生发展密切相关。本文对近年来翻译后修饰对NRF2的活性及功能的调控进行综述。     

核受体相关因子1的研究进展

核受体相关因子 1(nuclearreceptor relatedfactor 1,Nurr1)是一种转录因子 ,属于核受体超家族成员 ,主要表达于中脑黑质与腹侧被盖区 ,作为基因转录调控蛋白而参与了中脑多巴胺能神经元的发育与存活、长时记忆、肝再生及炎症等多种生理和病理过程。本文总结和讨论了有关Nurr1的编码基因、分子结构、组织表达及生物学功能等方面研究的新近进展     

转录因子E2F在细胞周期调控中的重要作用

转录因子E2F在细胞周期调控中起重要作用。E2F的活性受到pRb,细胞周期素和细胞周期素依赖性激酶的控制。近年来,许多有关E2F研究的新进展揭示了E2F与肿瘤发生、细胞凋亡、肿瘤抑制等均有密切关系。     

Nrf2在阿尔茨海默病中的研究现状

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的神经系统变性疾病,主要病理特征为细胞外老年斑(senile plaques,SP)和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)形成.但其发病机制不清,涉及多种病理学变化如炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡以及突触功能障碍等.核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是经典的调控机体抗氧化应激反应的核转录因子.Nrf2激活后诱导抗氧化蛋白的表达,提高机体的抗氧化应激能力.随着Nrf2抗氧化应激作用研究的深入,发现Nrf2不仅能够通过抗氧化应激延缓AD的发生发展,且在AD的病理性沉积物的清除、抗炎、抗凋亡、神经营养等方面扮演着重要的角色.近年来,由于多种针对单一靶点的抗AD药物临床试验的失败,有学者提出Nrf2可能是实现AD多靶点疗法的重要因子.因此,本文对Nrf2在AD中的研究现状做一综述,为寻找治疗AD潜在的生物学靶点提供理论依据.     

E3B1在肿瘤中的作用及其机制

EPS8的结合蛋白质E3B1具有广泛的生物学功能,参与细胞骨架的重塑、生长因子受体(GFR)介导的细胞应答,抑制细胞生长,并通过E3B1-EPS8-SOS1三联复合物参与Ras到Rac细胞信号转导,这些功能使得E3B1及其家族蛋白质具有潜在的肿瘤抑制作用,与肿瘤的发生、发展密切相关。目前对于E3B1的研究主要集中在其信号通路,对于E3B1在肿瘤中的作用及其机制的研究有待于进一步加强,这些研究可能为肿瘤的转移途径、转化方式的研究提供重要的理论线索。     

低氧诱导因子-1α的翻译后化学修饰及其对活性的调控作用

低氧诱导因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)是参与调节机体氧平衡的重要转录因子。作为一种蛋白质,它的主要亚基HIF-1α受到多种翻译后的化学修饰,如泛素化、羟基化、乙酰化、类泛素化、磷酸化、巯基化等的影响,从而使其蛋白的稳定性、入核以及对下游基因的促转录活性受到调节。因此,研究HIF-1α的翻译后修饰,不仅有助于我们加深对HIF-1作为一个多种疾病的治疗靶标的认识,更能为我们理解类似转录因子自身的调控提供思路。     

核因子E2相关因子2基因在低氧运动下的表达及其对机体抗氧化能力的调节作用

核因子E2相关因子2 (nuclear factor E2 related factor 2,Nrf2)基因可调节多种抗氧化酶活性并间接影响抗疲劳和抗氧化能力,而低氧环境有助于运动能力的提升。为了考察低氧运动对Nrf2基因敲除小鼠的抗疲劳和抗氧化能力的影响,本研究将敲除Nrf2基因的小鼠置于模拟海拔3 000 m和5 000 m (氧浓度约为14.4%和11.1%)的环境中进行4周的低氧训练。研究发现,模拟海拔3 000 m的低氧运动显著提高了小鼠的力竭跑台运动时间,并减弱了骨骼肌损伤。而模拟海拔5 000 m的低氧运动未出现上述效果。低氧运动显著上调了Nrf2 mRNA表达以及HIF-1α、SOD1、SOD2、GR、GSH-PX、NQO-1和HO-1蛋白表达。模拟海拔3 000 m的低氧运动降低了机体ROS和MDA水平,而模拟海拔5 000 m的低氧运动提高了机体ROS和MDA水平。本研究表明敲除Nrf2抑制了小鼠体内抗氧化酶活性,并降低了小鼠的身体机能。而适当的低氧运动则可通过上调Nrf2和HIF-1α的表达来间接提高抗氧化酶活性,改善机体的氧化-还原状态,从而提高抗疲劳和抗氧化能力。然而,氧浓度过低则会产生相反的效果。     

LL202 ameliorates colitis against oxidative stress of macrophage by activation of the Nrf2/HO-1 pathway

LL202, a newly synthesized flavonoid derivative, has been confirmed to inhibit the mitogen-activated protein kinase pathway and activation protein-1 activation in monocytes; however, the anti-inflammatory mechanism has not been clearly studied. Uncontrolled overproduction of reactive oxygen species (ROS) has involved in oxidative damage of inflammatory bowel disease. In this study, we investigated that LL202 reduced lipopolysaccharide (LPS)-induced ROS production and malondialdehyde levels and increased superoxide dismutase, glutathione, and total antioxidant capacity in RAW264.7 cells. Mechanically, LL202 could upregulate heme oxygenase-1 (HO-1) via promoting nuclear translocation of nuclear factor erythroid 2 (NF-E2)-related factor 2 (Nrf2) to regulate LPS-induced oxidative stress in macrophages. In vivo, we validated the role of LL202 in dextran sulfate sodium- and TNBS-induced colitis models, respectively. The results showed that LL202 decreased the proinflammatory cytokine expression and regulated colonic oxidative stress by activating the Nrf2/HO-1 pathway. In conclusion, our study showed that LL202 exerts an anti-inflammatory effect by enhancing the antioxidant capacity of the Nrf2/HO-1 pathway to macrophages.     

Downregulated microRNA-27b attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury via activation of NF-E2-related factor 2 and inhibition of nuclear factor κB signaling pathway

Acute lung injury (ALI) is a life-threatening, diffuse heterogeneous lung injury characterized by acute onset, pulmonary edema, and respiratory failure. Lipopolysaccharide (LPS) is a leading cause for ALI and when administered to a mouse it induces a lung phenotype exhibiting some of the clinical characteristics of human ALI. This study focused on investigating whether microRNA-27b (miR-27b) affects ALI in a mouse model established by LPS-induction and to further explore the underlying mechanism. After model establishment, the mice were treated with miR-27b agomir, miR-27b antagomir, or D-ribofuranosylbenzimidazole (an inhibitor of nuclear factor-E2-related factor 2 [Nrf2]) to determine levels of miR-27b, Nrf2, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells nuclear factor κB (NF-κB), p-NF-κB, and heme oxygenase-1 (HO-1). The levels of interleukin (IL)-1β, IL-6, and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) were determined. The results of luciferase activity suggested that Nrf2 was a target gene of miR-27b. It was indicated that the Nrf2 level decreased in lung tissues from ALI mice. The downregulation of miR-27b decreased the levels of IL-1β, IL-6, and TNF-α in BALF of ALI mice. Downregulated miR-27b increased Nrf2 level, thus enhancing HO-1 level along with reduction of NF-κB level as well as the extent of NF-κB phosphorylation in the lung tissues of the transfected mice. Pathological changes were ameliorated in LPS-reduced mice elicited by miR-27b inhibition. The results of this study demonstrate that downregulated miR-27b couldenhance Nrf2 and HO-1 expressions, inhibit NF-κB signaling pathway, which exerts a protective effect on LPS-induced ALI in mice.     

AhR与Nrf2基因相互作用的分子机制研究进展

芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor,AhR)作为一种配体依赖性激活的转录因子,调控肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡,对环境中毒物和异物质代谢、机体免疫调节具有重要作用.核因子E2-相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是氧化还...     

香椿子正丁醇提取物通过激活Nrf2改善高糖引起的肾小球内皮细胞氧化应激

目的探讨香椿子正丁醇提取物(n-butyl alcohol extract of toona sinensis,NBAE)对高糖引起的肾小球内皮细胞氧化应激的影响及机制。方法分别以高糖(high glucose,HG)、HG+NBAE刺激人肾小球内皮细胞,采用DCFDA法检测细胞内活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)生成情况,Nitrate/Nitrite Colorimetric法检测细胞内NO的含量,Western blot检测Nrf2、NQO1及HO-1的蛋白表达,免疫荧光方法检测Nrf2、P47phox在细胞内的定位及表达。结果高糖刺激肾小球内皮细胞后出现氧化应激损伤,ROS升高,NO减少,p47phox表达量增高,Nrf2及下游蛋白NQO1、HO-1表达减少;NBAE可明显提高Nrf2的表达,并增加下游蛋白NQO1和HO-1的表达,从而抑制高糖导致的ROS升高,抑制p47phox的表达,并稳定NO的含量。结论NBAE通过激活Nrf2及其下游靶蛋白来改善高糖对肾小球内皮细胞造成的氧化应激损伤。