PTB蛋白:一种调控肿瘤代谢的RNA可变剪接调节因子

多聚嘧啶区结合蛋白(polypyrimidine tract binding protein,PTB或hnRNP I)是一种在细胞内部参与mRNA代谢过程的蛋白质。PTB蛋白可结合于核酸分子上富含嘧啶碱基的序列,对mRNA前体的剪接进行调控。如在部分肿瘤细胞中,PTB的表达量升高可对肿瘤代谢过程中关键的丙酮酸激酶M(pyruvate kinase M,PKM)基因的表达进行调控,通过抑制PKM基因的可变剪接的方式上调PKM2(pyruvate kinase M2,PKM2)的表达,进而强化肿瘤细胞的有氧糖酵解过程并促进肿瘤的发展。本文结合PTB蛋白的结构及其在PKM可变剪接过程中的调节机制,简要综述了PTB蛋白对肿瘤代谢的调控作用。     

PKM2在肿瘤形成中的作用及其活性调节

肿瘤细胞利用有氧糖酵解将葡萄糖转变为细胞代谢及增殖所需的物质,如核苷酸、氨基酸和脂质等,并产生ATP。丙酮酸激酶是糖酵解途径中的限速酶,催化磷酸烯醇式丙酮酸生成丙酮酸。其四种同工酶之一PKM2(pyruvate kinase M2),由四个亚基组成,有单体、二聚体及四聚体等多种存在形式。其中,PKM2四聚体活性最强,能促进葡萄糖通过氧化磷酸化彻底氧化分解生成ATP,而其二聚体则促进Warburg效应,即葡萄糖的有氧酵解。两者之间的平衡在肿瘤形成中起到了很重要的作用,同时也受到一系列因子的调控。该文就PKM2在肿瘤代谢中的作用及其活性调节作一介绍。     

糖酵解关键酶PKM2表达水平的调控研究进展

近年的研究表明,PKM2是一个重要的肿瘤启动和发展因子,可以通过糖酵解等多种途径影响癌症的发生和发展进程,目前PKM2已经成为靶向治疗恶性肿瘤的重要靶点。围绕PKM2开展的靶向治疗方案中,除改变PKM2的酶活之外,还有一类重要策略就是降低其总体蛋白表达水平。综述了当前有关肿瘤细胞中PKM2蛋白水平调控的研究进展。     

PKM2促进肿瘤发展的作用机制研究

为了分析丙酮酸激酶M2型（pyruvate kinase M2,PKM2）在不同肿瘤中的表达情况及其与肿瘤患者临床预后的关系,并探索PKM2对肿瘤细胞增殖和迁移的影响及其作用机制,用TCGA数据库和免疫印迹分析了33种肿瘤中PKM2的表达情况,探索了PKM2与不同肿瘤患者预后的关系。在肺癌细胞系中过表达PKM2,利用CCK8和Transwell方法分析PKM2对肺癌细胞增殖和迁移能力的影响。利用免疫印迹检测不同肿瘤细胞中过表达和敲低PKM2对热休克蛋白90α(Hsp90α)分泌的影响以及上皮-间质转化（epithelial-mesenchgmal transition,EMT）相关蛋白的变化。TCGA数据分析显示,PKM2在包括乳腺癌、肺癌等15种肿瘤中高表达,且9种肿瘤中PKM2的高表达与肿瘤的预后具有显著相关性。在肺癌细胞中过表达PKM2后,肺癌细胞的增殖和迁移能力显著增强。过表达PKM2能够显著增加乳腺癌和肺癌中Hsp90α的分泌。敲低PKM2能够抑制N-钙黏蛋白（N-cadhesion）和波形蛋白（Vimentin）的表达,促进E-钙黏蛋白（E-cadhesion）的表达。研究...     

JMJD5调控PKM2的核转位和Hif-α介导的糖代谢

<正>JMJD5是含有Jumonji C结构域的双加氧酶,是胚胎发育和肿瘤发生的关键分子。作者证明缺氧可以上调JMJD5,并且在缺氧诱导的细胞增殖中起重要作用。JMJD5与PKM2直接结合调控肿瘤细胞的代谢。JMJD5-PKM2的结合位于PKM2蛋白中间的位置,阻止PKM2四聚物的形成并抑制其丙酮酸激酶活性,进而促进PKM2核转位,促进Hif1-α介导的反式激活。JMJD5敲除,抑制了PKM2-Hif-1α介导的糖代谢基因的上调,减少肿瘤细胞葡萄糖摄取和乳酸生成。JMJD5同PKM2和Hif-1α一同     

M2型丙酮酸激酶与肿瘤自噬

M2型丙酮酸激酶(M2 isoform pyruvate kinase, PKM2)是糖酵解途径的关键酶。PKM2在多种肿瘤中高表达,且与肿瘤发生发展密切相关。自噬(autophagy)是一个溶酶体依赖的胞内降解过程。自噬通过对肿瘤细胞葡萄糖摄取、糖酵解途径进行调控,从而影响肿瘤的生物学行为。近年来的研究逐步揭示,PKM2与肿瘤自噬之间可相互调控,PKM2可影响肿瘤自噬的发生和结果,自噬可影响PKM2的活性和蛋白量,且二者的相互作用与病人总体生存率密切相关。这些发现将为针对PKM2及自噬的肿瘤临床治疗带来新的思路。     

PKM2和Notch1在结直肠癌中的研究进展

研究表明, M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2, PKM2)和Notch1在结直肠癌组织中高表达,且与结直肠癌的发生、发展有一定的关系;其表达水平亦与肿瘤的化、放疗效果有关,严重影响患者预后,是目前结直肠癌治疗和研究的关键靶点。PKM2主要通过调节癌细胞代谢及基因转录,促进癌细胞外泌体分泌,并在某些lncRNAs的调节下发挥促癌作用,可作为结直肠癌的辅助诊断指标。Notch1可在mi RNAs以及自噬的调节下发挥促癌作用,且可通过促进上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)促进结直肠癌转移。此外,PKM2和Notch1在结直肠癌中的作用与Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路有联系,但两者之间是否有相关性,目前尚不明确。本文主要就PKM2和Notch1在结直肠癌中的研究进展进行探讨,以期为结直肠癌的靶向治疗研究提供新思路。     

过表达2型丙酮酸激酶通过下调p53稳定性促进线粒体融合

正肿瘤细胞的代谢状态转变是有别于正常细胞的标志。大多数肿瘤细胞在有氧条件下仍表现出活跃的葡萄糖摄取及糖酵解,这种现象被称为Warburg效应。在这一过程中,丙酮酸激酶作为糖酵解的最后一步激酶,可以催化丙酮酸为乳酸并产生ATP。2型丙酮酸激酶(PKM2)高表达于胚胎组织及肿瘤细胞中。     

M2型丙酮酸激酶的功能及调节

糖酵解可以为机体迅速提供能量,有氧糖酵解更是肿瘤代谢的主要方式。丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)是糖酵解途径的限速酶,存在4种类型,其中M2型PK(PKM2)分布最广泛,功能最重要。PKM2具有激酶催化活性,可以异位至线粒体影响细胞生存,进入细胞核后可以调控基因表达,可以作为肿瘤诊断的指标、治疗的靶点和预后的参考。对PKM2功能及其调节机制的了解,可以为疾病的诊断和治疗提供新思路。     

Nrf2的代谢调节作用与肿瘤的生长和增殖

核转录因子Nrf2[nuclear factor erythroid 2(NFE2)related factor 2]是细胞内重要的调节因子。通过与Keap1(Kelch-like-ECH associated protein 1)蛋白质的相互作用,Nrf2可以调控下游基因转录,发挥抗氧化应激、维持细胞内稳态的功能,而Nrf2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的发生发展具有重要关系。Nrf2通过调节肿瘤细胞代谢模式调控细胞生长和增殖,近年来成为了细胞生物学和肿瘤生物学领域的研究热点之一。该文介绍了Nrf2对于活性氧分子产生与清除以及多种物质代谢途径的调控作用,着重阐明Nrf2的代谢调节作用对肿瘤细胞生长增殖的影响及其与肿瘤耐药的关系,旨在为今后的临床研究提供更多信息。