药物基因组学——个性化药物的开发

药物基因组学是研究药物反应的遗传机制及药物反应的个体差异性。本文详细讨论了药物基因组学的发展历史,种族,个体的遗传差异性对药物反应的影响;介绍了当前从事药物基因组学开发研究的公司情况及医药管理机构关于药物基因组学的指导性文件;本文也论述了遗传多态性及疾病诊断和疾病相关基因鉴定的最新研究进展 。     

MDR1基因多态性及其临床相关性研究进展

体内外研究证明,人体中P—gP在药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程中发挥了非常重要的作用。多药耐药基因MDR1（ABCB1）是P-gP的编码基因。药物基因组学和遗传药理学研究发现在不同个体中MDR1基因多态性与P—gP表达和功能的改变密切相关,而且这些多态位点存在基因型分布和等位基因频率的种族差异性。近几年,已陆续发现在MDR1基因中有50处单核苷酸多态性（SNPs）和3处插入与缺失多态性。随后,大量文献报道某些位点的SNPs如C3435T会使个体患病的易感性增加。因此人们相信,深入研究MDR1基因多态性与P—gP的生理和生化方面的相关性将对个体医疗有着非常深远的意义。文章总结了国外最新的研究进展并结合本实验室的工作着重讨论了4个方面：1）P—gP对药代动力学性质的影响：2）MDR1基因多态性及其对遗传药理学性质的影响;3）MDR1^C3435T的单核苷酸多态性与P-gP表达和功能之间的相关性：4）MDR1基因多态性与人类某些疾病之间的相关性。     

用于药物研发的热点技术

通常情况下，“药物基因组学”与“药物遗传学”这两个概念没有明确地区分，特别是在药物的研发过程当中，科研人员也是将这两种方法相结合使用。“药物遗传学”研究的是人类的遗传因素如何影响药品反应，     

药物基因组学

目前,临床上最常见的一个现象就是不同的病人对同一种药物有不同的反应,这一直是困扰临床治疗的一个重大问题。近几年来,人们发现这些差异大多源于基因差异,基于此,有人提出“药物基因组学”的概念,它主要研究病人对药物的反应是如何受其基因影响的,以解决为什么不同的病人对同一种药物有不同反应的临床难题。基因多态性是药物基因组学的分子基础。影响药物作用的遗传差异的发现将导致新的诊断程序和治疗产品的开发,从而可以有选择地给病人用药,做到既有效又安全。1.药物基因组学的诞生早在50年代,人们就已经发现不同的遗传背景会导致药物反…     

“瘾”的基因

很多人都体验过成瘾药物产生的欣快感,但只有少数人发展成为持续性的药物滥用者。成瘾形成的这种个体差异性显示了成瘾具有遗传易感性。     

“瘾”的基因

很多人都体验过成瘾药物产生的欣快感,但只有少数人发展成为持续性的药物滥用者。成瘾形成的这种个体差异性显示了成瘾具有遗传易感性。     

药物基因组学对癌症化疗的启示

药物基因组学的研究任务是阐明个体差异的遗传基础,并利用这些遗传信息来预测药物的疗效、毒性和安全性。绝大多数的癌症化疗药物在治疗效果及正常组织毒性上的个体差异一直广为关注。不仅诸多临床因素(如年龄、性别、饮食、药物相互作用等)与药物反应和治疗效果有关,而且药物分布(转运和代谢)和药物靶标的遗传变异同样可导致癌症治疗上的差异。本篇综述主要讨论当前和将来药物基因组学在临床癌症治疗和抗癌药物研制方面的应用。     

单核苷酸多态性在医学领域的应用

作为第三代DNA遗传标记,单核苷酸多态性(SNP)标记已经成为基因功能研究、寻找疾病基因和基因型鉴定、药物基因组学的主要研究手段,在高危群体的发现、疾病相关基因的鉴定、药物的设计和测试以及分子生物学的基础研究等方面发挥了重要作用。近年来SNP在法医鉴定等领域也有广泛应用。     

药物基因组学相关P450和ABCB1多态性及SNP检测技术

药物基因组学（phamacogenomics）是临床检测遗传差异引起药物应答个体性差异的学科,它涉及药物代谢和有害的药物反应的预测等方面的内容。个性化药物和个性化治疗发展的关键条件是能够快速简便的检测出病人的遗传多态性。文章综述了药物基因相关问题,细胞色素酶1）450和ABCB1转运蛋白的遗传多态性以及检测遗传多态性的相关技术。     

肿瘤遗传异质性

尽管大多数自发性肿瘤源于单细胞, 但人们逐渐认识到个体肿瘤的内部存在异质性, 这种差异涉及分化程度、细胞增殖率、侵袭和转移能力及治疗反应等众多方面。分子生物学研究也证实肿瘤演进过程中不断产生新的突变, 为肿瘤内部存在异质性增加了更有力的佐证。文章综述了关于肿瘤遗传异质性研究的主要进展。鉴于遗传异质性分析可为揭示肿瘤细胞的产生、扩散、转移的时间段提供重要信息, 文章以瘤内异质性为主线, 列举了遗传异质性存在的实验依据; 阐述了遗传多样性在人类个体肿瘤发展进化史中的研究价值; 介绍了遗传异质性产生的两种模式, 包括肿瘤干细胞模型和克隆进化模型; 总结了遗传异质性在肿瘤转移、治疗中的重要临床意义。文章最后展示了常用的遗传异质性的研究方法, 包括特定基因的分析方法和基于基因组水平的方法, 并对各自的优缺点进行了分析。     

细胞色素P450药物代谢酶系表观遗传调控机制研究进展

细胞色素P450药物代谢酶基因多态性已被公认是导致临床上个体间药物反应差异的重要原因,然而这一理论无法完全解释个体间某些P450酶亚型的基因型和表型不一致的现象。表观遗传学调控因素为解决上述问题提供了新的思路和方法。本文综述了DNA甲基化,组蛋白修饰,miRNA的调节等表观遗传机制对P450药物代谢酶基因表达影响的研究进展。关于这方面的研究将为揭示个体间P450酶差异性表达的实质提供新的视角,并有望为指导临床个体化用药提供更充分的依据。     

应用15个STRs揭示广西4个少数民族的遗传关系

为研究广西仫佬、毛南、苗和瑶族的15个短串联重复序列（STR）基因座的遗传多态性,探讨这4个民族群体的遗传差异和进化关系。通过PCR-STR及测序仪,检测了广西4个民族766例无关个体的15个STR位点基因频率的分布并比较各民族间的差异,计算遗传学参数、遗传距离和构建系统进化树。结果显示：仫佬、毛南、苗和瑶族的15个STR位点分别共检出135,134,148,145种等位基因和424,432,445,436种基因型;各民族的平均Ho〉0.7,累积DP,EPP和PIC均在0.99999以上;毛南族和苗族,瑶族和其他民族间在多数位点的基因频率分布上存在显著差异,而仫佬族和毛南族或苗族间在多数位点上不存在差异;4个民族在进化树上被分为两组,仫佬族和毛南族聚成一组,苗族和瑶族聚成另一组。说明广西仫佬、毛南、苗和瑶族的15个STR基因座具有高度的遗传多态性,实用价值较高,是一组可用于人类群体遗传学、法医学个体识别和亲子鉴定等研究的有力工具;4个民族STR的遗传差异性和遗传关系与他们的语言文化和民族历史基本一致。     

药理遗传学研究进展

药理学对一些原因不明的药物异常反应习惯上笼统称为“特异质”(idiosyncracy)。近十多年来随着药理遗传学的建立和发展,阐明了许多特异质反应的本质是遗传缺陷对药物代谢动力学或药效动力学的影响;并积累了大量资料表明药物反应的个体差异主要决定于遗传因素,其次也受环境因素影响;从而把药理学个性(pharmacologic indiViduality)这一概念建立在个体的遗传变异(基因组成)的物质基础上。本文介绍了药理遗传学的主要进展,包括单基因和多基因遗传变异对药物代谢的影响;遗传对药物效应的影响;常用实验动物的遗传学特征及某些动物遗传病作为病理模型研究病因发病学及筛选药物的意义。     

亲本对后代群体的不均等遗传贡献及其优化控制

由于自然选择和人工选择的共同作用,使不同亲本的基因在后代基因库中所占比例有所不同,即亲本对后代群体的不均等遗传贡献。本文分析表明,不均等遗传贡献通过实现选择差和群体有效含量对遗传进展产生影响,并使传统的预估选择反应公式出现误差。育种的目标首先是找出在遗传上真正优秀的个体,同时还应当使越优秀的个体对后代基因库的遗传贡献越大。但后一方面尚未得到系统的研究。本文针对这一点,提出了以加快群体遗传进展为总目标、充分考虑育种约束条件的优化控制遗传贡献率的方法。对蛋鸡育种实际资料的计算结果表明,在同等群体含量水平下,优化不均等遗传贡献模式下所获得的实现选择差可比实际值提高34.27—216.57%。     

濒危黑颈长尾雉圈养种群的RAPD遗传多样性分析

运用RAPD技术对黑颈长尾雉圈养种群的遗传多样性进行了分析。从50条随机引物中筛选出14条引物,对24个个体的基因组DNA进行了PCR扩增,从检测出的119个位点中有98个多态位点,占总位点的82.35%,标记的分子量大小范围是0.2～3kb。24个个体间的遗传距离幅度0.1597～0.4874,平均是0.2810;用软件NTsys2.10e构建了24个个体相互关系的分支图,24个个体可分为3个类群。实验表明:黑颈长尾雉圈养种群的遗传多样性水平较高,圈养种群内遗传差异性较大。     

大连地区岛屿与大陆藜（Chenopodium album L.）种群遗传多样性的ISSR分析

采用ISSR分子标记对分布于大连市周边的4个藜的天然种群100个个体进行了遗传多样性及遗传结构的研究。13个引物共检测了157个位点,多态位点比率为67.52%,Shannon信息指数在物种水平上为0.332 9。根据G_ST值,藜遗传变异有40.03%发生在种群间。遗传距离分析表明,DT种群与MLN种群遗传一致度最高,遗传距离与地理距离之间没有相关性。     

甘肃藏族人群3个STR基因座的遗传多态性

通过D16S539、D7S820和D13S217 3个STR基因座合扩增,采用高分辨率的聚丙烯酰胺变性测序胶电泳分离,银染检测,对129名无关甘肃藏族个体进行遗传多态性研究。所有基因座经检验均符合Hardy-Weinberg平衡。在藏族人群中,观察杂合率分别是73.3%、81.4%和80.6％;PIC值分别是0.84、0.80和0.83;联合识别率是0.9999,联合亲子关系指数是7.09。结果显示该复合扩增体系在藏族人群中等位基因分布较好,适于法医个体识别及遗传学、人类学相关研究,所得数据与以前报道的汉族数据相比较,除D16S539基因座外,未发现显著差异性。     

山东省长岛县南部四岛藜（Chenopodium album L.）天然种群遗传多样性的ISSR分析

采用ISSR分子标记对分布于山东省长岛县南部的北长山、南长山、大黑山和小黑山4个岛屿上的藜天然种群共81个个体进行了遗传多样性及遗传结构的研究。13个引物共检测到157个可重复的位点。遗传多样性研究结果表明：种内的多态位点比率为66.24％,具有较高的遗传多样性（Shannon（I）指数在物种水平上为0.332 0）;种群间有一定的遗传分化,根据G_st值,种群间的遗传多样性占总群体的9.27％。遗传距离分析表明,XHS种群和NCS种群的遗传一致度最高,与地理距离无相关性。     

大山雀两亚种基因指纹图的比较研究

寡核苷酸基因指纹探针LZF-I对大山雀青藏亚种(Parus major tibetanus)和华北亚种(P.m.artatus)随机个体进行了基因指纹图的比较检测,结果如下：(1)P.m.tibetanus个体在2.3 kb处均有一条杂交谱带,而P.m.artatus个体的共有谱带则位于4.8 kb处。不同的共有等位基因,是区别两亚种的遗传标记之一。(2)P.m.tibetanus和P.m.artatus随机个体的平均谱带数分别是14.65条和19.30条;个体间基因指纹图的相似系数分别是0.18和0.13;P.m.tibetanus和P.m.artatus个体之间基因指纹图的相似系数是0.09。结果表明：P.m.artatus群体内的遗传变异性高于P.m.tibetanus群体,且两亚种之间的变异性高于两亚种内部的变异性。(3)LZF-I探针在P.m.tibetanus随机个体检测中的鉴别几率为2.04×10^-12,在P.m.artatus则高达9.8×10^-17。表明两亚种的基因指纹图均具有个体特异性,且P.m.artatus群体基因组的多态性较P.m.tibetanus强。 该结果为开展对大山雀种内分化的基因多样性和近缘种之间的遗传差异性,以及P.m.artatus分类学地位的最终确立的研究,提供了分子遗传学资料。     

基于高密度SNP数据的东亚人群遗传结构研究

目的 东亚疆域辽阔,民族众多,有着广泛多样的语言。中国34个省级行政区可划分为7个地理分区,人群主要分属世界七大语系。已有研究主要集中在东亚人群的起源、迁徙、融合等遗传历史。本文基于5 147份世界人群个体的高密度单核苷酸多态性（SNP）数据,从地域及语言两个角度研究东亚人群尤其是中国人群与世界其他人群的遗传关系,研究中国人群的遗传关系和遗传结构。方法 收集了5 147份世界人群个体的高密度SNP数据,并对其进行质控、合并。通过频率差异分析方法对最终获得的32 789个SNP进行统计学检验,并进一步使用主成分分析、系统发育树、祖先成分分析和D检验统计等方法,对东亚人群与世界其他人群的遗传关系,以及中国人群的遗传关系和遗传结构进行研究。结果 研究发现东亚人群与非洲、美洲和欧洲人群存在显著差异。中国人群可分为7个亚群,不同人群间的遗传聚类与其地理分布、语系语族和族源历史有很强的相关性。结论 本文研究了中国人群与世界人群的遗传关系和差异,并系统研究了中国人群的遗传亚结构。这将丰富东亚人群的群体遗传学、法医遗传学等研究基础,为个体化医疗等工作提供数据支撑。