RNA干扰与染色质沉默——生物体内精密的网络调控机制

基因表达受不同层次的调控.RNA干扰通过产生双链小RNA诱导同源mRNA序列降解,从而在转录后抑制特定基因的表达.最新的研究成果显示：RNA干扰产生的双链小RNA可通过与染色质中的重复序列DNA及组蛋白甲基化酶相互作用,引起组蛋白H3 Lys9的甲基化,进一步与异染色质形成相关蛋白结合,导致染色质沉默.综述了RNA干扰,小RNA,组蛋白修饰,染色质沉默及基因表达调控之间存在着精密的网络调控机制.     

DNA修复的表观遗传学调控

表观遗传学信息的改变是导致人类肿瘤形成的重要因素之一．基因组的稳定性经常会受到DNA损伤的威胁．然而,高度致密的染色质结构却极大地妨碍了DNA修复的进行．因此,真核生物细胞中必须有一个精确的机制来克服染色质这一天然的屏障．其中,组蛋白的共价修饰和ATP-依赖的染色质重塑通过改变染色质的结构,对DNA修复进程起着关键的调控作用．介绍了DNA修复过程中,发生在表观遗传学方面的主要调控过程,特别阐述了在DNA双链断裂损伤应答和修复过程中,组蛋白修饰和染色质重塑方面最新的研究进展,并对今后的发展方向进行了讨论．     

芽殖酵母和裂殖酵母中异染色质形成机制

芽殖酵母(Saccharomyces cerevisiae)和裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)是用来研究异染色质形成、细胞周期、DNA复制等重要细胞功能的理想单细胞真核生物.本文主要介绍这2种酵母中异染色质形成的机制.异染色质是一种抑制基因转录和DNA重组的特殊染色质结构.尽管在芽殖酵母和裂殖酵母中异染色质形成都需要组蛋白修饰,但异染色质建立的机制不同.在芽殖酵母中参与异染色质形成的主要蛋白是Sir1-4蛋白（其中Sir2为组蛋白H3去乙酰化酶）,而组蛋白H3赖氨酸9甲基化酶Clr4和异染色质蛋白Swi6在裂殖酵母异染色质形成中起关键的作用.在这两个酵母中,参与异染色质形成的组蛋白修饰蛋白由DNA结合蛋白招募到异染色质.此外,裂殖酵母也利用RNA干扰系统招募组蛋白修饰蛋白.     

染色质修饰酶在记忆中的作用

学习记忆的形成依赖于转录机制.近年研究发现,染色质修饰在基因表达调节中起重要作用.组蛋白乙酰化和去乙酰化是染色质修饰中最为常见调节方式,参与基因的转录调控.乙酰化可以激活转录,促进记忆的形成.组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强突触可塑性,改善记忆损伤.因此,对于染色质修饰的深入研究,不仅有助于阐明记忆形成的分子机制,而且对记忆相关疾病的治疗以及新药物研发也具有重要指导意义.本文主要就组蛋白乙酰转移酶调节基因转录以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进记忆形成的作用机理进行综述.     

酿酒酵母INO80染色质重塑复合物调控基因表达的研究进展

表观遗传调控是真核生物基因表达精细调控的重要组成部分,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑。其中,染色质重塑因子可影响组蛋白修饰酶和转录因子与特定位点的结合,在基因表达调控中占有重要地位。INO80复合物是进化上保守的染色质重塑复合物,能利用ATP水解获得的能量促进核小体的滑动和驱逐。INO80复合物除了在DNA复制、修复中发挥重要功能外,还通过改变DNA可及性调控酿酒酵母的基因表达。本文综述了染色质重塑复合物的分类及组成,重点介绍了酿酒酵母多亚基复合物INO80在基因表达调控中的重要功能,包括驱逐RNA聚合酶Ⅱ、响应信号转导途径和改变基因表达水平等,并着重总结了其在酿酒酵母环境胁迫响应机理中的研究进展。深入研究INO80染色质重塑复合物的功能,可为理解真核生物精细代谢调控的机制,并进一步开发基于染色质重塑等表观调控水平的微生物代谢工程和合成生物学改造策略,提高菌株的环境胁迫耐受性和发酵性能提供基础。     

异染色质的开放

真核细胞的染色体分为异染色质和常染色质。异染色质的形成和传播是通过对组蛋白的甲基化、乙酰化的修饰,提供HP1的识别位点实现的。过去认为与异染色质结合的蛋白质是固定的,现有研究表明与异染色质结合的蛋白质是流动的,因此转录激活因子与异染色质蛋白的竞争,可能决定了异染色质的开放,并为基因的转录提供了前提。     

依赖ATP的染色质物理修饰

染色质重塑是基因表达调控过程中一个非常重要的环节 .染色质重塑主要包括 2种类型 :一种是依赖ATP的物理修饰 ,另一种是依赖共价结合反应的化学修饰 .依赖ATP的物理修饰主要是利用ATP水解释放的能量 ,使DNA超螺旋旋矩和旋相发生变化 ,使转录因子更易接近并结合核小体DNA ,从而调控基因的转录过程     

通过系统分析揭示组蛋白修饰模式与转录因子结合之间的关联

转录因子对顺势调控元件的选择性结合,在哺乳动物细胞类型特异的基因表达中扮演重要的角色.这个过程受到染色质表观遗传状态的潜在调控.近期,染色质免疫共沉淀结合测序的研究提供了大量泛基因组水平的数据,阐述转录因子结合以及组蛋白修饰的位点,这为系统地研究转录因子和表观遗传标记之间的空间及调控关系提供了基础.该研究对公共数据库中的染色质免疫共沉淀结合测序数据进行整合分析,涉及5个细胞系中的85种转录因子、9种组蛋白修饰,目的是研究转录因子结合位点与组蛋白修饰模式以及基因表达在泛基因组水平上的关联.作者发现,不同转录因子与组蛋白修饰的共定位模式高度一致,并且组蛋白修饰在距离转录因子结合位点约500碱基对的位置富集.作者还发现,转录因子结合位点的占有率与活性组蛋白修饰的水平和双峰模式正相关,并且启动子区域组蛋白修饰的双峰和共定位模式和基因的高转录水平相一致.组蛋白修饰模式、转录因子结合位点的占有率与基因转录之间的关联暗示了细胞可能利用的基因表达调控机制.     

组蛋白修饰在染色质复制过程中的作用

真核生物中的DNA复制,不但要保证DNA编码的基因组信息高保真复制,也要保证染色质结构所蕴含的表观遗传组稳定传递,这个过程对于维持基因组的完整性和稳定性至关重要。时至今日,人们对DNA复制的机制已经有了深入的认识,但是对染色质复制以及表观遗传信息传递的了解才刚刚开始。组蛋白是染色质结构中最主要的蛋白组成部分,其上面丰富的转录后修饰是表观遗传调控的核心方式之一。从最近几年组蛋白的修饰研究进展入手,主要综述在DNA复制过程中组蛋白修饰如何参与染色质复制的调控。     

同一课题组两篇Nature文章解释组蛋白修饰调节转录的新机制

DNA的转录有赖于两大对立力量的较量,一种为激活因子,通过乙酰化修饰组蛋白,它们可以松散DNA的螺旋结构,有利于RNA聚合酶的结合;另一种是抑制因子,它们可以修饰组蛋白,主要是组蛋白的甲基化修饰,从而招募去乙酰化酶,去掉激活类修饰,进而增加染色质的屏障作用。这种平衡一旦被打破就会导致     

Molecular basis for chromatin assembly and modification by multiprotein complexes

Abstract: Epigenetic regulation of the chromatin landscape is often orchestrated through modulation of nucleosomes. Nucleosomes are composed of two copies each of the four core histones, H2A, H2B, H3, and H4, wrapped in ~150 bp of DNA. We focus this review on recent structural studies that further elucidate the mechanisms used by macromolecular complexes to mediate histone modification and nucleosome assembly. Nucleosome assembly, spacing, and variant histone incorporation are coordinated by chromatin remodeler and histone chaperone complexes. Several recent structural studies highlight how disparate families of histone chaperones and chromatin remodelers share similar features that underlie how they interact with their respective histone or nucleosome substrates. Post‐translational modification of histone residues is mediated by enzymatic subunits within large complexes. Until recently, relatively little was known about how association with auxiliary subunits serves to modulate the activity and specificity of the enzymatic subunit. Analysis of several recent structures highlights the different modes that auxiliary subunits use to influence enzymatic activity or direct specificity toward individual histone residues.     

染色质重塑复合物SAGA及其同源物的功能

基因表达调控是生物体生长发育的一个重要环节.在这一过程中,染色质重塑复合物扮演了非常重要的作用.SAGA是一个至少由20个蛋白组成的不依赖ATP的多功能染色质重塑复合物,它通过对组蛋白H3和H2B氨基末端赖氨酸乙酰化修饰来松动染色质结构,从而促进基因转录的起始.目前,对SAGA及其同源物的研究表明,SAGA及其同源物参与了许多重要的生物学功能,如mRNA输出、DNA损伤修复、胚胎发育、细胞癌变等.     

Regulation of chromatin structure during thymic T cell development

Development is the process whereby a multipotent cell gives rise, through series of divisions, to progeny with successively restricted potentials. During T cell development, the process begins with a multipotent hematopoietic stem cell (HSC) in the bone marrow, moves to the thymus where early T cells or thymocytes pass through signal‐initiated developmental checkpoints, and ends in the periphery where mature T cells reside. At each step along this developmental pathway, T lymphocyte progenitors must be able to turn genes on and off, creating a specialized program of gene expression, to allow further development. How is gene expression coordinated? This review will summarize what has been learned about the function of chromatin structure in generating a “blueprint” of gene expression during T cell development. This will include discussion of mechanisms of chromatin remodeling, histone modification, and heritable gene silencing. In many cases, these processes are carried out by multi‐protein complexes whose components are largely ubiquitously expressed. The spatial and temporal specificity of these complexes is contributed by sequence specific DNA binding factors, some of which are cell type restricted in their expression. This review will summarize research underway to identify these key genetic “targeters.” Taken together, the research reviewed here provides a glimpse into the importance of regulation of chromatin structure in T cell development and the “players” involved. © 2005 Wiley‐Liss, Inc.