中枢神经系统弥漫大B 细胞淋巴瘤相关microRNAs 的研究进展

中枢神经系统(central nervous system,CNS)复发是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的一种不常见的严重的并发症,新诊断的患者2年内易于发生,最常见于非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞型(non-Hodgkin diffuse large B-cell lymphoma-,NHL-DLBCL),目前,对于初始治疗后出现中枢复发其发病机制并不清楚。microRNA(miRNA)是一类新发现的非编码小分子RNA,通过抑制靶基因翻译或降解靶miRNA调控基因表达,参与细胞分化、增殖、调亡等生命活动。miRNA在淋巴瘤的发生发展中有重要作用。近年来大量研究已证实miRNA与肿瘤的组织来源、进展、转移预后与耐药都密切相关,既可作为抑癌基因,也可作为癌基因。淋巴瘤是一种血液免疫系统肿瘤,与淋巴瘤相关的miRNA已成为当前研究热点之一。microRNAs的功能紊乱如何导致DLBCL发生的机制目前还没有得到很好的证明,但DLBCL患者中464种miRNAs显示microRNA(包括miRNA-17-92簇)预测淋巴瘤的准确率达95%,为淋巴瘤研究提供了新依据。     

弥漫大B细胞淋巴瘤1号染色体的基因表达分析

目的:探讨弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B-Cell Lymphoma,DLBCL)中1号染色体基因表达情况。方法:采用激光显微切割技术分离临床DLBCL病人淋巴结标本中的淋巴细胞,提取淋巴细胞的mRNA并与表达谱芯片杂交,通过信号扫描、处理后获得表达基因杂交信号强度。每基因设11-20对探针。杂交信号与错配探针对比,扣除背景值后,使用Wilcoxon符号秩和检验选取与错配杂交信号有显著差异的基因作为分析结果(P=0.05)。然后随机选取四个检测到的基因,使用PCR方法检验基因芯片结果的可靠性。结果:成功地从快速冷冻保存的DLBCL标本中提取RNA。使用表达谱芯片进行研究,发现了共316条1号染色体编码的基因在DLBCL细胞中表达。根据胞内定位,基因功能和基因所属的代谢通路三种分类方法对所得基因进行分类分析。基因表达密度分析显示DLBCL中1号染色体上的基因表达情况与编码基因分布情况存在统计学差异。结论:使用表达谱芯片研究了DLBCL中1号染色体上的基因表达情况。     

CTLA-4在弥漫大B细胞淋巴瘤患者外泌体的表达及初步机制研究

摘要 目的：探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者外泌体的表达及初步机制。方法：2019年6月至2020年11月就诊于本院的DLBCL患者纳入本项研究,分为缓解组和复发组;选取来医院体检的健康志愿者做为对照组;采用试剂盒分离外泌体,CD63抗体包被磁珠结合后,流式细胞术检测CTLA-4+外泌体的比例;流式细胞术检测CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞和调节性T细胞（Treg细胞）的比例。结果：相对于对照组,缓解组DLBCL患者CTLA-4+外泌体的比例升高了37.42%;复发组DLBCL患者CTLA-4+外泌体的比例为6.04%,相对于缓解组,差异具有显著的统计学意义;复发组DLBCL患者CD4/CD8⁺T细胞比值和Treg细胞比例分别为0.85和0.44%,相对于缓解组,差异均具有显著的统计学意义;相关性分析结果显示CTLA-4+外泌体比例与CD4/CD8⁺T细胞比值呈负相关,而与Treg细胞比例呈正相关。结论：CTLA-4+外泌体比例在DLBCL患者显著升高,且与淋巴瘤的治疗效果和抗肿瘤免疫反应均具有紧密的相关性。     

国产利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性

摘要 目的：探讨弥漫大B细胞淋巴瘤患者采用国产利妥昔单抗为基础的化疗方案的疗效及安全性。方法：回顾性分析2020年3月至2022年5月份在安徽省第二人民医院血液内科诊治的弥漫大B淋巴瘤患者31例,均接受国产利妥昔单抗为基础的联合方案化疗,其中非生发中心来源的弥漫大B细胞淋巴瘤患者25例,生发中心来源的弥漫大B细胞淋巴瘤患者6例。21~28 d为一个疗程,这些患者至少接受2~8个疗程的联合化疗,并且2个疗程以后进行疗效评估及不良反应监测。结果：①本研究31例弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受利妥昔单抗为基础的联合化疗方案治疗后,疗效评估为完全缓解CR 16例（51.6%）,部分缓解PR 10例（32.3%）,疾病稳定SD 2例（6.5%）,疾病进展PD 3例（9.7%）,总体反应率ORR 83.9%。②31例弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受国产利妥昔单抗治疗后,常见的不良反应发生率依次为：血液学毒性29.0%（9/31）,包括中性粒细胞减少、血小板减少等等。其次为感染19.4%（6/31）、消化道症状16.1%（5/31）,包括腹痛、腹泻、便秘等等。所有常见不良反应经过对症处理后均可好转。仅有1例患者发生过敏反应3.2%（1/31）,1例患者因病情严重而死亡。结论：国产利妥昔单抗在弥漫大B细胞淋巴瘤患者的治疗中具有良好的临床疗效及安全性,不良反应较少,值得进一步探讨和应用。     

m6A-RNA甲基化在弥漫大B细胞淋巴瘤中的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)中最常见的亚型,其发病机制错综复杂,至今尚未被充分阐明.因其具有较大的异质性导致患者预后差,针对DLBCL的治疗面临着巨大的挑战.近年来,表观遗传修饰成为DLB...     

Hyper-CVAD/MA治疗复发或难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤的临床研究

目的:探讨Hyper-CVAD/MA方案治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的疗效及安全性。方法:观察26例经系统化疗后复发或难治的DLBCL患者接受Hyper-CVAD/MA方案化疗,21-28天为1周期,连续2个周期评价疗效及安全性,分析生存情况。结果:全组26例患者中,总有效率为46.15%,其中完全缓解(complete remission,CR)3例(11.54%),部分缓解(partial remission,PR)9例(34.61%),全组患者中位生存时间为10(2-25)个月,1年和2年总生存率分别为28.57%、14.29%。不良反应主要表现为III-IV度骨髓抑制及继发的肺部感染,其他包括胃肠道反应、口腔炎、肝功能异常等。结论:Hyper-CVAD/MA治疗复发难治DLBCL有一定的疗效,且患者可耐受,可作为二线方案的一个选择。     

弥漫大B细胞淋巴瘤患者Th22细胞及其细胞因子的表达及临床意义

摘要 目的：探讨弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者辅助性T细胞（Th）22细胞及其细胞因子的表达及临床意义。方法：选择2019年6月到2021年6月河北北方学院附属第一医院收治的121例DLBCL患者（DLBCL组）和70例健康志愿者（对照组）。治疗前、后检测外周血Th22细胞百分比及其细胞因子-白细胞介素（IL）-22、IL-13、 IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平。比较DLBCL组和对照组及不同AnnArbor临床分期、国际预后指数（IPI）评分、Hans免疫分型以及疗效的DLBCL患者外周血Th22百分比及血清IL-22、 IL-13、 IL-6、TNF-α水平差异。结果：DLBCL组外周血Th22细胞百分比、血清IL-22、IL-13、IL-6、TNF-α水平高于对照组（P＜0.05）。Ⅲ～Ⅳ期组、高中危组和高危组、非GCB型组治疗前外周血Th22细胞百分比、血清IL-22、IL-13、IL-6、TNF-α水平分别高于Ｉ～Ⅱ期组、低危组和低中危组、GCB型组（P均＜0.05）。121例患者中判定治疗无效者有39例,根据疗效将患者分为无效组（39例）和有效组（82例）,无效组治疗后外周血Th22细胞百分比、血清IL-22、IL-13、IL-6、TNF-α水平与治疗前比较无显著变化（P＞0.05）,且无效组治疗前、后高于有效组（P＜0.05）。结论：DLBCL患者外周血中Th22百分比以及血清IL-22、IL-13、IL-6、TNF-α水平升高,且与高AnnArbor临床分期、高IPI评分、非GCB型以及临床治疗效果较差有关。临床可通过监测上述指标水平以调整治疗方案,提高治疗的有效率。     

外周血NETs、TP53、STAT3表达与弥漫性大B细胞淋巴瘤临床病理及预后的关系分析

摘要 目的：探究外周血中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、TP53、信号转导与转录因子3（STAT3）表达与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床病理及预后的关系。方法：选取2020年3月-2021年12月收治的71例DLBCL患者作为研究对象,抽取患者外周静脉血,采用R-CHOP方案进行治疗,记录患者外周血NETs、TP53、STAT3表达情况并分析DLBCL患者外周血NETs、TP53、STAT3表达与其临床病理及预后的关系。结果：髓细胞组织增生蛋白（MYC）阳性在TP53阳性中的占比显著高于TP53阴性,差异有统计学意义（x²=28.844,P＜0.001）;Hans分型生发中心B细胞（GCB）在STAT3阳性中的占比显著高于STAT3阴性（x²=4.331,P=0.037）,其余差异无统计学意义（P>0.05）;随访截止至2022年6月,随访时长8~28个月,71例患者中共53例缓解DLBCL患者,其余18例为R/R DLBCL患者;NETs阳性、TP53阳性、STAT3阳性患者无进展生存期（PFS）显著低于NETs阴性、TP53阴性、STAT3阴性患者,差异有统计学意义（P<0.05）且NETs阳性、TP53阳性、STAT3阳性患者存活率均低于NETs阴性、TP53阴性、STAT3阴性患者（P<0.05）;单因素分析结果显示Ann Arbor分期、NETs、TP53、STAT3为DLBCL患者的影响因素（P<0.05）;以患者预后情况（R/R DLBCL=1,缓解DLBCL=0）为因变量,将Ann Arbor分期、NETs、TP53、STAT3单因素分析有统计学意义的因素纳入COX回归模型中,结果显示：NETs、TP53、STAT3为DLBCL患者预后的危险因素（P<0.05）。结论：TP53、STAT3表达与DLBCL临床病理存在一定相关性,临床应对DLBCL患者TP53、STAT3表达情况引起重视;NETs、TP53、STAT3表达为DLBCL预后的危险因素,可作为DLBCL患者不良预后的预测指标。     

ICE方案治疗复发难治性非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤临床观察

目的:观察ICE方案(异环磷酰胺IFO,卡铂CBP,依托泊苷VP-16)治疗复发/难治性非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤(Non-hodgkin's lymphoma,NHL)的疗效及安全性。方法:20例经系统化疗后复发或进展的非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,采用ICE方案化疗至少2周期,IFO 5 g/m2,第2天,持续24小时静脉输注,CBP按AUC=5,max 800 mg,第2天,静脉输注,VP-16.100 mg/m2,第1-3天,静脉输注。结果:完全缓解(complete response,CR)5例,部分缓解(partial response,PR)8例,疾病稳定(stable disease,SD)4例,疾病进展(progress disease,PD)3例,总有效率(overall response rate,ORR,CR+PR)65%,化疗副作用主要为骨髓抑制(Ⅰ、Ⅱ度6例,Ⅲ、Ⅳ度14例),其他不良反应包括胃肠道反应、粘膜损伤、肝肾毒性及脱发等均可耐受。结论:ICE方案可用于非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤的二线化疗方案。     

120 例初治、年轻、中高/ 高危弥漫大B细胞淋巴瘤的临床分析

目的:探讨初治、年轻、中高/高危弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)的临床特征、治疗措施及预后影响因素。方法:回顾性分析2006年1月至2014年5月军事医学科学院附属医院淋巴瘤科收治的年龄≤60岁、年龄调整的国际预后指数(aa IPI)评分≥2分的初治DLBCL病例,进行疗效及预后相关因素的分析。结果:共收集到资料完整的DLBCL病例120例,中位随访28(4-106)个月,3年PFS率53.25%,OS率61.52%。单因素分析结果显示B症状、治疗方案及近期疗效、自体移植对无进展生存(PFS)及总体生存(OS)率的影响有统计学意义。多因素分析结果显示治疗方案、自体造血干细胞移植是影响PFS、OS率的独立影响因素。结论:年轻、中高/高危DLBCL具有高度异质性,病理细胞来源、Ki-67等在本组病例中未见显著预后意义,有待临床进一步探索。     

弥漫性大B细胞淋巴瘤组织CMYC、叉头框转录蛋白1、ki-67蛋白表达及临床意义

摘要 目的：探讨弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）组织CMYC、叉头框转录蛋白1（FOXP1）、ki-67蛋白表达及临床意义。方法：选择2013年2月～2018年1月我院收治的DLBCL患者100例,以免疫组织化学法分别检测DLBCL组织及癌旁组织中CMYC、FOXP1、ki-67蛋白表达情况,并分析DLBCL组织中上述蛋白表达和患者临床病理特征的关系。此外,对所有患者均进行为期2年的随访观察,将其按照生存情况分成存活组69例和死亡组31例,比较两组CMYC、FOXP1、ki-67蛋白表达情况。结果：DLBCL组织CMYC、FOXP1、ki-67蛋白阳性表达率均高于癌旁组织（P＜0.05）。国际预后指数（IPI）评分为3～4分的患者DLBCL组织CMYC蛋白阳性表达率低于IPI评分为0～2分的患者（P＜0.05）。病理分型为生发中心B细胞来源（GCB）、IPI评分为3～4分的患者DLBCL组织FOXP1蛋白阳性表达率分别低于病理分型为非生发中心B细胞来源（non-GCB）、IPI评分为0～2分的患者（P＜0.05）。年龄＜60岁、Ann Arbor分期为Ⅰ～Ⅱ期、IPI评分为3～4分的患者DLBCL组织ki-67蛋白阳性表达率分别低于年龄≥60岁、Ann Arbor分期为Ⅲ期、IPI评分为0～2分的患者（P＜0.05）。死亡组CMYC、FOXP1、ki-67蛋白阳性表达率均高于存活组（P＜0.05）。结论：DLBCL组织CMYC、FOXP1、ki-67蛋白表达均与IPI评分关系密切,FOXP1蛋白表达与病理分型有关,而ki-67蛋白表达与年龄以及Ann Arbor分期有关,DLBCL患者不良预后可能与上述三项蛋白阳性表达率的异常升高有关。     

弥漫性大B细胞淋巴瘤hs-CRP和VEGF的表达及与化疗耐药的相关性

目的:研究弥漫性大B细胞淋巴瘤超敏C-反应蛋白(hs-CRP)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达及与化疗耐药的相关性。方法:选取2013年11月到2014年11月我院收治的化疗耐药弥漫性大B细胞淋巴瘤25例(A组),化疗敏感弥漫性大B细胞淋巴瘤25例(B组),另选取同期健康者25例(C组)。应用免疫荧光法检测三组入选者的hs-CRP,及酶联免疫吸附法试验(ELISA)法检测VEGF。结果:化疗前A组hs-CRP、VEGF水平显著高于B组和C组,B组高于C组,比较差异具有统计学意义(P0.05);化疗缓解后A组和B组hs-CRP、VEGF水平与化疗前比显著降低,差异有统计学意义(P0.05),但两组间比较差异无统计学意义(P0.05);A组复发耐药后hs-CRP、VEGF水平与缓解后比显著升高,差异具有统计学意义(P0.05)。结论:弥漫性大B细胞淋巴瘤血清中hs-CRP、VEGF水平改变与病情变化有关,可能与化疗耐药有关。     

HIV-1 Tat mimetic of VEGF correlates with increased microvessels density in AIDS-related diffuse large B-cell and Burkitt lymphomas

Angiogenic switch marks the beginning of tumor’s strategy to acquire independent blood supply. In some subtypes of non-Hodgkin’s lymphomas, higher local vascular endothelial growth factor (VEGF) expression correlates with increased microvessel density. However, this local VEGF expression is higher only in tumors with elevated expression of the receptors of the growth factor, suggesting an autocrine growth-promoting feedback loop. Several studies have indicated that VEGF receptors are also targeted by Tat protein from the HIV-1-infected cells. Given the similarity of the basic region of Tat to the angiogenic factors (basic fibroblast growth factor, VEGF), Tat mimics these proteins and binds to their receptors. We evaluated the role of HIV-1 Tat in regulating the level of VEGF expression and microvessel density in the AIDS-related diffuse large B-cell (DLBCL) and Burkitt lymphomas (BL). By luciferase assay, we showed that VEGF promoter activity was downregulated in vitro in cells transfected with Tat. Reduced VEGF protein expression in primary HIV-1 positive BL and DLBCL, compared to the negative cases, supported the findings of promoter downregulation from the cell lines. Microvascular density assessed by CD34 expression was, however, higher in HIV-1 positive than in HIV-1 negative tumors. These results suggest that Tat has a wider angiogenic role, besides the regulation of VEGF expression. Thus, targeting Tat protein itself and stabilizing transient silencing of VEGF expression or use of monoclonal antibodies against their receptors in the AIDS-associated tumors will open a window for future explorable pathways in the management of angiogenic phenotypes in the AIDS-associated non-Hodgkin’s lymphomas.     

非小细胞肺癌中细胞凋亡与P53、Bcl-2蛋白的表达及对预后的影响

目的研究细胞凋亡及凋亡相关蛋白P53和Bcl-2在非小细胞肺癌组织中的表达水平,及其对预后的影响。方法应用DNA缺口末端标记技术和免疫组化方法检测111例肺癌患者组织中细胞凋亡、突变型P53和Bcl-2蛋白表达水平。结果111例肺癌中,细胞凋亡高表达53例(47.7%),突变型P53蛋白阳性45例(40.5%),Bcl-2蛋白阳性59例(53.2%)。COX模型多因素分析显示,淋巴结的转移和Bcl-2蛋白的阳性表达是本组肺癌患者的预后不良因素(P<0.05)。结论凋亡及凋亡相关蛋白P53和Bcl-2影响肺癌患者的生物学行为及预后。     

Survivin在大肠癌中的表达及其与Bcl-2、P53的关系

目的:研究凋亡抑制因子Survivin蛋白在大肠癌中的表达及其与患者临床病理和预后的关系。检测大肠癌组织中Survivin的表达与Bcl-2,P53的表达的关系。方法:用免疫组织化学方法检测115例大肠癌组织中Survivin,Bcl-2及P53的蛋白表达,并对病例随访5年。结果:Survivin在大肠癌中的阳性表达率为74/115(64．3%)。正常肠黏膜组织不表达Survivin。Survivin与患者的临床病理特征无显著相关性(P＞0．05)。Survivin的表达率在Bcl-2阳性的患者明显高于Bcl-2阴性的患者(P＜0．001),但是和P53的表达无显著相关性(P＞0．05)。Survivin阳性的患者5年生存率明显低于Survivin阴性的患者(P=0．001)。结论:在大肠癌组织中检测Survivin对于肿瘤患者的预后以及基于抗凋亡机制的肿瘤靶向治疗都有很重要的意义。