膜型Tim-3分子促进荷瘤小鼠抗肿瘤免疫应答的研究

目的 研究膜型Tim-3分子对H22肝癌细胞生长的抑制效应,探讨膜型Tim-3分子对荷瘤小鼠免疫系统的影响.方法 以H22肝癌细胞接种于BALB/c小鼠大腿肌肉建立小鼠实体瘤模型,采用原位注射裸DNA的方法在小鼠体内表达膜型Tim-3进行基因治疗,观察Tim-3对肿瘤生长的抑制作用;采用RTPCR技术在肿瘤生长不同时期检测Tim-3对4-1BB、IFN-γ、galectin-9等免疫相关基因表达的影响;流式细胞术检测膜型Tim-3对脾细胞增殖活性及细胞毒活性的影响;观察Tim-3 ＋4-1 BBL协同抗肿瘤作用.结果 体内转染表达Tim-3对肿瘤的生长有明显的抑制作用.流式细胞术结果显示,在小鼠荷瘤早期,Tim-3可提高脾细胞在特异性抗原刺激下的增殖反应和对H22肿瘤细胞的细胞毒作用;Tim-3与4-1BBL协同作用时抗肿瘤作用更加明显.结论 膜型Tim-3可在免疫启动阶段作为正向免疫调节因子增强抗肿瘤免疫应答,并可与4-1 BBL协同产生更强的抑瘤效应.     

免疫检查点分子在慢性HBV感染中对T细胞功能影响的研究进展

阻断免疫检查点分子的信号通路可以增强免疫系统功能,这在肿瘤治疗中获得了显著效果。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染的原因之一为HBV在体内通过一系列方式来减弱、抑制免疫系统的功能,从而逃避免疫识别和杀伤。HBV可以通过上调病毒特异性T细胞表面的抑制性受体来抑制T细胞活化、增殖和效应。本文总结了HBV导致的人体内T细胞上免疫检查点程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-containing molecule-3,Tim-3)、淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain,TIGIT)的异常表达以及它们影响T细胞功能的机制,揭示了免疫检查点在治疗慢性乙肝中的良好应用前景。     

Tim-1分子在约氏疟原虫感染模型中的表达分析

Tim-1分子表达在T细胞和调节性B细胞表面,具有促进Th2应答的作用。为探讨Tim-1分子在抗疟疾免疫应答中的作用,利用致死型约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)感染鼠疟模型研究了Tim-1分子表达与小鼠感染结局和免疫应答模式的关系。结果显示,BALB/c小鼠对P.yoelii易感,在感染后6～7 d全部死亡,感染后第3、5天脾内细胞因子IFN-γmRNA水平明显低于对P.yoelii抵抗的DBA2小鼠,而脾IL-10 mRNA水平显著高于DBA2小鼠。BALB/c小鼠脾内Tim-1+T、B细胞百分比在感染后第3、5天显著升高,而DBA2小鼠感染前后脾内Tim-1+T、B细胞百分比没有显著变化。结果提示,Tim-1分子参与抗P.yoelii免疫应答的调节,可能与易感鼠产生高水平Th2型细胞因子有关。     

做客肿瘤细胞的免疫检查点分子:不在其位,也谋其政

免疫检查点是一类表达在免疫细胞表面的抑制性受体分子,对维持免疫系统的稳态发挥重要的作用。近年来,陆续发现了一些重要的免疫检查点分子,例如CTLA-4和PD-1,也能在某些类型的肿瘤细胞中表达,这些“异位”表达的检查点分子被称为“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”。虽然目前学界对它们的认识仍非常有限,但是已有证据表明,肿瘤细胞固有免疫检查点分子在表达上存在异质性,在功能上存在多样性。特别是其通过“获得性免疫非依赖”方式调控肿瘤细胞命运现象的发现,对个体化肿瘤免疫治疗方案的设计、新型抗肿瘤策略的开发都具有潜在的意义。本文概述肿瘤细胞固有免疫检查点分子的研究历程,并重点以CTLA-4和PD-1为代表,展开对肿瘤细胞固有免疫检查点分子生物学功能和分子调控机制的论述和探讨,最后对该领域存在的科学问题和未来研究方向做一展望。本综述旨在介绍和推动“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”领域的研究。     

LAG-3的免疫学功能及其抗体药物的研究进展

淋巴细胞活化因子-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)又名CD223,为一类免疫检查点受体蛋白,主要表达于活化的免疫细胞中.LAG-3分子在生理条件下可维持机体免疫稳态,在肿瘤微环境中可介导肿瘤细胞的免疫逃逸,因此,可将LAG-3作为肿瘤免疫治疗的新靶点进行研究.LAG-3阻断性抗...     

肾透明细胞癌中免疫检查点相关的免疫逃逸机制的研究进展

摘要：近年来,免疫治疗在晚期肾透明细胞癌的治疗中异军突起,使人们对于肾癌治疗有了全新的认识。肿瘤免疫治疗药物是通过抑制免疫检查点从而抑制肿瘤细胞免疫逃逸,使免疫细胞可以杀伤肿瘤细胞来发挥治疗作用。因此,了解肾透明细胞癌中免疫检查点相关免疫逃逸机制对于制定有效的治疗策略以及开发新的免疫治疗药物至关重要。本文对目前肾透明细胞癌中主要的免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4、B7-H4、LAG-3、TIM-3和HLA-G）相关的免疫逃逸机制进行综述。     

乳腺癌免疫治疗：生物标志物、药物及疫苗

虽然近年来肿瘤的治疗取得较大进展,乳腺癌依旧是威胁女性健康的主要杀手。近年来,乳腺癌相关的免疫治疗取得较大进展,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、程序性死亡受体 1(PD 1)及其配体PD L1、肿瘤突变负荷等肿瘤标志物对乳腺癌免疫治疗具有预测作用,并与乳腺癌的预后相关。免疫检查点抑制剂,例如PD-1/PD-L1及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA 4)抑制剂在乳腺癌中取得极大进展,各期临床试验结果显示不同的效用。肿瘤疫苗的使用为乳腺癌免疫治疗的另一途径,虽然部分疫苗在临床试验中取得较好成效,但绝大多数仍需深入研究,乳腺癌免疫治疗之途仅为开端,依旧需要大量研究。本文简要介绍了乳腺癌免疫治疗相关的生物标志物、免疫检查点抑制剂以及肿瘤疫苗的研究进展。     

T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白3在多种疾病中的作用机制

T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白基因编码的蛋白是一类具有共同基序的跨膜糖蛋白,其基本结构包括一个信号肽区、免疫球蛋白样区、黏蛋白样区、跨膜区和有磷酸化位点的胞内区。人类的TIM基因家族包括3个成员(Tim-1,Tim-3,Tim-4),定位于与哮喘、过敏和自身免疫性疾病等有关的染色体5q33.2区域。研究表明,TIM-3与其配体Gal-9相互作用调节T细胞凋亡和免疫耐受,并在过敏性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、感染及母胎界面方面发挥重要作用。虽然,Tim-3在调节机体的天然免疫和特异性免疫应答方面起着重要作用,但是其还有很多作用机制需要进一步研究,为疾病的临床治疗提供理论指导。     

基于纳米递药系统的肿瘤免疫检查点联合治疗研究进展

免疫治疗已成为继手术治疗、化疗、放疗之外的重要肿瘤治疗手段.在肿瘤免疫疗法中,免疫检查点阻断疗法临床疗效显著,受到广泛关注.但是,由于患者肿瘤组织免疫原性低、存在免疫抑制微环境和免疫细胞瘤内浸润缺乏等问题,免疫检查点阻断治疗仍存在临床响应率低等局限性.近年来,科研人员利用肿瘤区别于正常组织的生理和病理特性,联合物理、化...     

乳腺癌细胞中HuR调控PDFC的分子机制研究

目的:探讨乳腺癌细胞中HuR调控PDGFC的分子机制。方法:通过软件预测分析,乳腺癌细胞中PDGFC 3'UTR的HuR结合位点;在RNA免疫共沉淀实验中,加入PDGFC刺激后检测HuR与PDGFC mRNA的相互作用;通过构建PDGFC 3'UTR五个截短体,荧光素酶报告基因实验检测HuR调控PDGFC的结合位点。结果:软件预测分析发现,PDGFC 3'UTR可能存在五个HuR结合位点;RNA免疫共沉淀实验中,当加入PDGFC刺激后,HuR与PDGFC mRNA出现免疫共沉淀,证明HuR和PDGFC之间的直接相互作用;PDGFC mRNA3'UTR报告基因系统检测显示,第2个和第4个位点可与HuR结合调控PDGFC。结论:本研究揭示了乳腺癌细胞中HuR通过与PDGFC mRNA 3'UTR结合调控PDGFC的分子机制,为乳腺癌的临床诊断和治疗提供了新的思路。     

肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展

免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用。T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控。免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程。而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究。免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述。     

一种新的免疫检查点分子——TIM-3

近十年在T细胞活化增殖方面的新认识,导致了多种免疫检查点蛋白的产生,并以此用来上调或者下调T细胞的活性。继PD-1之后,越来越多的研究开始重视TIM-3在各种疾病中的作用,将其作为一种新的免疫检查点分子。综述了TIM-3在NK、DC、CD4和CD8等淋巴细胞中的表达情况,及其对免疫系统的影响。     

免疫检查点阻断疗法:肿瘤治疗的新篇章

肿瘤免疫疗法是目前肿瘤治疗的研究热点,因其疗效显著而备受瞩目。免疫检查点阻断疗法是众多免疫疗法的有效策略之一,其中以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的结果。本文对免疫检查点阻断疗法的进展及该领域中亟需解决的问题做一分析和展望。     

Tim-3在诱导免疫耐受中的研究进展

T细胞免疫球蛋白黏液素3(T cell immunoglobulin mucin 3,Tim-3)可表达于Th1细胞,还可表达在其他免疫细胞及非免疫细胞。Tim-3能抑制T细胞介导的免疫反应,诱导免疫耐受。其可与多种配体结合,并在多种疾病的发生、发展中发挥着重要的调控作用。就近年来Tim-3在免疫反应中的作用机制作一综述,以期进一步认识Tim-3在诱导免疫耐受中的作用和潜在的治疗价值。     

基于免疫检查点抑制剂靶向胰腺癌微环境的联合免疫治疗策略

胰腺癌是一种较为难治且恶性程度极高的肿瘤,其发病隐匿,进展迅速。传统的治疗方法对胰腺癌患者效果不佳,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在非小细胞肺癌和黑色素瘤等多种恶性肿瘤中显示出良好的效果,但对胰腺癌患者治疗效果有限,这可能与胰腺癌独特的肿瘤微环境有关。针对胰腺癌微环境中的特定位点进行靶向调节,促使肿瘤微环境由免疫抑制状态向免疫激活状态转变,可能是增强免疫检查点抑制剂治疗效果的有效策略,因此,联合免疫检查点抑制剂与靶向治疗可能在胰腺癌治疗中具有良好的应用前景。本文将对靶向胰腺癌肿瘤微环境的药物作用机制及其与免疫检查点抑制剂联合应用的策略进行综述,以期为胰腺癌的联合免疫治疗提供有效参考。     

三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展

乳腺癌是世界上最常见的一种女性恶性肿瘤,在中国女性肿瘤发病率中居于首位。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)由于雌激素受体、孕激素受体及人类上皮细胞生长因子受体2均无表达,并且具有侵袭性高、容易局部复发及远处转移等特点,是乳腺癌中最棘手的一种类型,目前临床上缺少有效的治疗方案。免疫治疗作为一种新的临床治疗手段,对TNBC的治疗具有重大的临床意义,为患者提供新的治疗选择。该文主要从主动治疗中的免疫检查点阻断和被动治疗两个方面对TNBC近期的免疫治疗方法作一综述。     

磷脂酰肌醇3-激酶在乳腺导管不典型增生癌变过程中的表达和意义

目的探讨乳腺导管不典型增生癌变过程中PI3-K p85调节亚单位的变化.方法应用免疫组织化学S-P方法检测PI3-K p85调节亚单位在乳腺正常组织及各组病变中的蛋白表达情况.结果 PI3-K p85催化亚单位在乳腺癌组表达最为明显,其阳性表达率明显高于乳腺导管单纯性增生、不典型增生组织,差异有显著性.结论 PI3-K的表达强度在一定程度上与细胞的恶性倾向有关,可能是乳腺癌发生过程中的晚期分子事件;以PI3-K信号成分作为直接切入点设计药物将为乳腺癌的治疗提供新的靶点.     

肠道菌群与肿瘤的免疫治疗

肠道菌群是居住于人体肠道内的正常微生物群体。肠道菌群通常与宿主成共生关系,并与宿主的消化、代谢、免疫调节等生理活动息息相关。靶向作用于免疫检查点的免疫检查点抑制剂,作为肿瘤免疫治疗中的新星,有着逆转肿瘤免疫微环境的作用,为肿瘤治疗提供了新的希望。然而研究发现,有部分人群对免疫检查点抑制剂的治疗无响应,而导致其无响应的最主要的原因是肠道菌群的异常。因此,本文对肠道菌群与肿瘤免疫治疗特别是与免疫检查点抑制剂的研究现状进行综述。     

精准医疗与肿瘤免疫治疗伴随诊断

以免疫检查点阻断疗法为代表的肿瘤免疫治疗在肿瘤临床治疗中取得了突破性进展,然而肿瘤免疫治疗伴随诊断仍存在诸多困难。在当前精准医疗大发展的背景下,创新性的技术和方法不断应用到肿瘤免疫治疗的伴随诊断中,对于提高肿瘤免疫治疗的效率具有重要意义。现有研究发现肿瘤微环境PD-L1的表达检测、肿瘤突变和肿瘤变异新抗原分析、肿瘤微环境免疫相关基因表达谱分析等方法与肿瘤免疫治疗效果具有显著相关性,然而其临床应用仍具有一定局限性,导致精准的肿瘤免疫治疗伴随诊断仍面临诸多挑战。主要介绍了免疫检查点阻断治疗相关伴随诊断领域研究进展,提出肿瘤免疫治疗伴随诊断需要开放式思维,积极引入新技术新方法,拓展多元化分子标识,从而推动肿瘤免疫治疗实现个体化精准应用。     

B/T淋巴细胞弱化因子在免疫调控和免疫相关疾病中的作用

B/T淋巴细胞弱化因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)是免疫调控中重要的检查点分子之一.BTLA属于CD28超家族,其蛋白质结构类似于程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lym...