小细胞肺癌患者铂类化疗 所致周围神经毒性与SNP相关性

小细胞肺癌(SCLC)患者的治疗正在发生改变,但含铂双药联合化疗仍然是大多数SCLC患者的治疗基础。SCLC患者在接受化学治疗同时,还需忍受药物毒性引起的周围神经毒性(peripheral neurotoxicity,PN)等相关毒副作用。周围神经毒性主要表现为刺痛、麻木、虚弱或灼痛,且呈剂量依赖性。药物基因组学现已发展为一种有效的研究方法,目前可以利用基因组学获得关于药物反应的个体间差异的相关遗传信息,从而避免周围神经毒性的发生,以达到精准治疗的目的。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)定义为在基因组水平上由于单个核苷酸的变异而导致的DNA序列多态性。人类可遗传变异中最多的就是SNP,甚至在已知的所有多态性中90%以上都是单核苷酸变异。本文就小细胞肺癌患者铂类药物引起的周围神经毒性与相关GSTP1和GSTM1基因、ERCC1基因、ABCC2和ABCC4基因、SCNAs基因、CYP2C8基因、AGXT基因的SNP之间的关系作一简要综述。     

ERCC1 多态性与肺癌铂类化疗耐药的关系研究

目的:研究DNA切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementing gene1,ERCC1)单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系。方法:应用基因测序方法检测89例以铂类药物为主要化疗方案的非小细胞肺癌患者的ERCC1 Asn118Asn基因型,,比较不同基因型与化疗疗效的关系。结果:89例患者化疗总有效率为29.2%。携带ERCC1 CC基因型、含至少一个变异基因型(TC和TT基因型)患者的有效率分别为38.5%和61.5%(X2=2.151,p=0.142),基因型在化疗有效组和无效组之间的分布无差异(p>0.05)。结论:ERCC1Asn118Asn单核苷酸多态性可能与非小细胞肺癌对铂类药物化疗的敏感性无关。     

抗血管生成药物联合化疗治疗进展期非小细胞肺癌研究现状

大部分非小细胞肺癌患者需要进行系统化疗。研究表明以铂类药物为基础的标准一线系统化疗联合贝伐单抗能一定程度改善晚期非小细胞肺癌患者的预后。另有一些研究对多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂(如:索拉非尼,舒尼替尼,西地尼布,凡德他尼等)联合标准化疗的疗效进行了评估,为非小细胞肺癌患者提供了更多的治疗策略。本文主要对抗血管生成药物联合细胞毒性化疗药物治疗非小细胞肺癌的临床研究进行系统回顾。     

抗血管生成药物联合化疗治疗进展期非小细胞肺癌研究现状

大部分非小细胞肺癌患者需要进行系统化疗.研究表明以铂类药物为基础的标准一线系统化疗联合贝伐单抗能一定程度改善晚期非小细胞肺癌患者的预后.另有一些研究对多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂(如:索拉非尼,舒尼替尼,西地尼布,凡德他尼等)联合标准化疗的疗效进行了评估,为非小细胞肺癌患者提供了更多的治疗策略.本文主要对抗血管生成药物联合细胞毒性化疗药物治疗非小细胞肺癌的临床研究进行系统回顾.     

肺癌患者铂类药物化疗后肠道菌群变化的临床研究

目的应用聚合酶链式反应-变性梯度凝胶电泳(PCR-DGGE)和实时荧光定量PCR(RT-PCR)法研究肺癌患者铂类药物化疗后肠道菌群的变化,为临床提供理论基础。方法收集接受铂类药物治疗的肺癌患者化疗前后的粪便,通过PCR-DGGE所得图谱分析菌群丰富度、多样性并对差异条带测序;利用RT-PCR法比较化疗前后两种优势菌群的变化。结果肺癌患者铂类药物化疗后肠道菌群的丰富度和多样性下降,菌群构成发生改变,乳酸杆菌及双歧杆菌数量均减少,差异有统计学意义。结论肺癌患者接受铂类药物化疗后益生菌减少,条件致病菌增加,如何调整肠道菌群失调以减轻化疗相关副作用,值得进一步探究。     

自噬通路基因多态性与晚期非小细胞肺癌含铂化疗疗效的相关性分析

对晚期非小细胞肺癌患者采用含铂化疗是肺癌临床治疗中非常重要的方法,然而不同患者对含铂化疗的敏感性却存在着明显的个体差异,这提示发现潜在的分子标志物对预测临床中含铂化疗疗效具有关键作用。本研究旨在探索自噬通路基因多态性与晚期非小细胞肺癌含铂化疗疗效之间的相关性,以期寻找可能影响含铂化疗药物敏感性的分子标记。本研究纳入了1004例接受含铂化疗的晚期非小细胞肺癌患者,分析了自噬通路中13个基因上的99个SNP位点与含铂化疗临床获益、无疾病进展时间及总生存时间之间的相关性。研究发现,位于ULK1基因的位点rs7953348(G>A) (P=0.017, OR:0.67, 95%CI:0.49~0.93)和rs12303764(A>C) (P=0.009, OR:0.63, 95%CI:0.45-0.89)及位于ATG14基因上的位点rs17742719(C>A) (P=0.002, OR:1.83, 95%CI:1.26~2.66)、rs8003279(A>G) (P=0.006, OR:1.65, 95%CI:1.16~2.35)和rs1009647(G>A) (P=0.002, OR:1.70, 95%CI:1.22~2.37)与临床获益存在显著关联,位于DRAM基因上的位点rs7955890(G>A) (P=0.004, HR:0.63; 95%CI:0.46~0.86)和rs17032060(G>A) (P=0.006, HR:0.65, 95%CI:0.48~0.88)及位于ATG3基因上的位点rs13082005(G>A) (P=0.012, HR:1.27,95%CI:1.05~1.53)与含铂化疗的无疾病进展时间显著相关,位于ULK1基因的位点rs7953348(G>A) (P=0.011, HR:0.74, 95%CI:0.58~0.93)和位于ATG10基因上的位点rs1864183(G>A) (P=0.016, HR:0.42, 95%CI:0.21~0.85)对含铂化疗的总生存时间有着显著影响。研究结果提示自噬通路在含铂化疗敏感性中发挥着重要作用,自噬通路基因多态性可能是预测含铂化疗疗效的潜在分子标志物,这可能为临床上肺癌的个体化医疗提供一定的理论基础。     

ERCC1多态性与肺癌铂类化疗耐药的关系研究

目的：研究DNA切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementing gene1,ERCC1）单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系。方法：应用基因测序方法检测89例以铂类药物为主要化疗方案的非小细胞肺癌患者的ERCC1 Asn118Asn基因型,,比较不同基因型与化疗疗效的关系。结果：89例患者化疗总有效率为29.2%。携带ERCC1 CC基因型、含至少一个变异基因型（TC和TT基因型）患者的有效率分别为38.5%和61.5%（X2=2.151,p=0.142）,基因型在化疗有效组和无效组之间的分布无差异（p〉0.05）。结论：ERCC1Asn118Asn单核苷酸多态性可能与非小细胞肺癌对铂类药物化疗的敏感性无关。     

药物相关转运蛋白基因多态性的研究进展

药物相关转运蛋白不但与肿瘤多药耐药现象密切相关,而且在人体内广泛参与药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。其编码基因的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)位点变异可能与药物转运蛋白的表达、转运功能密切相关,决定了临床常见的个体/群体药物反应差异性。本文主要介绍了近年来有关药物相关转运蛋白SNP位点基因多态性,以及与临床常见表型相关性的研究。     

XPD和ECC1 基因多态性与进展期结直肠癌患者铂剂为基础化疗方案 治疗的毒副作用 *

目的:探讨着色性干皮病基因D(Xeroderma Pigmentosum D,XPD)和剪切修复交叉互补基因l(Excision Repair Cross Complementing Gene 1,ERCCl)多态性基因型与以铂类为基础的化疗方案治疗结直肠癌的毒副作用的关系。方法:采用聚合酶链反应--限制性片段长度多态性(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)分析方法,对我院2010年12月至2013年12月应用含奥沙利铂方案治疗的42例汉族进展期结直肠癌患者的XPD和XRCCl的多态性基因型进行分析,比较不同基因型与临床病理因素及化疗不良反应的关系。结果:XPD、ERCC1的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)分布与年龄、性别、淋巴转移、肿瘤的部位、化疗史、分化程度、器官转移个数差异无统计学意义(P>0.05);XPD基因型中,其中AA基因型以骨髓抑制、恶心呕吐为主,AG基因型以腹泻及肝肾损伤为主,GG基因型以神经毒性及口腔黏膜炎为主,差异有统计学意义(P<0.05);ERCC1基因型中,LG基因型以骨髓抑制、恶心呕吐及腹泻等症状为主,LL基因型以肝肾损伤、神经毒性及口腔黏膜炎为主,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:XPD和ERCCl的基因型可能与结直肠癌铂类药物化疗的不良反应有关。     

氯喹抑制铁蛋白自噬并增强肺癌细胞对化疗药物敏感性的研究

目的肺癌的发病率和致死率高居世界恶性肿瘤首位。尽管肺癌的诊断与治疗治疗已取得进展,但其发病率和致死率仍呈逐年上升的趋势,因此急需寻找有效的干预靶标和治疗手段。方法本文验证了通过自噬抑制剂干预铁蛋白自噬、增加肺癌细胞对化疗药物敏感性的多药联用策略。通过免疫印迹分析及免疫荧光测定了细胞中铁蛋白的自噬性降解(铁蛋白自噬),通过分析细胞数量及细胞周期测定了细胞增殖,通过分析细胞耗氧速率评估了细胞线粒体氧化磷酸化水平。结果铁螯合剂去铁胺可诱导肿瘤细胞发生铁蛋白自噬;氯喹等自噬抑制剂可有效抑制去铁胺诱导的铁蛋白降解,显著抑制肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化,并引发细胞周期阻滞、抑制细胞增殖;去铁胺、氯喹与一线化疗药物顺铂或依托泊苷的联合给药可显著增强化疗药物对肺癌细胞的毒性。结论通过自噬抑制剂和铁螯合剂干预细胞铁代谢有望成为提升肺癌化疗治疗效果的潜在新策略。     

XPG基因多态性与奥沙利铂治疗晚期胃癌疗效相关性的研究

目的:研究人着色性干皮病G组(XPG)C46T与奥沙利铂治疗晚期胃癌敏感性的关系.方法:用REAL-TIMEPCR技术检测92例晚期胃癌患者外周静脉血DNA的XPG基因的单核苷多态性(SNP)分型.比较三种基因型与奥沙利铂化疗后患者的2周期化疗临床疗效、中位疾病进展时间(TTP)的关系.结果:92例患者的C/C、T/T、C/T基因型分别为51.09%(47/92)、38.04%(35/92)、10.87%(10/92),C/C与T/T+C/T基因型2周期临床获益率和中位TTP分别为76.59%、6个月和53.33%、4个月,C/C基因型的临床获益率和中位TTP均优于T/T+C/T基因型.结论:XPG基因多态性与奥沙利铂疗效之间存在相关性,其检测结果可以指导胃癌选择奥沙利铂化疗.     

晚期非小细胞肺癌p53 和ERCC1 表达状态与顺铂为主的 联合方案化疗的近期有效率的相关性研究*

目的:研究晚期非小细胞肺癌不同的p53和ERCC1表达状态与基于顺铂为主的姑息化疗近期有效率的相关性。方法:对经顺铂联合多西他赛或顺铂联合吉西他滨治疗的48例晚期非小细胞肺癌患者进行回顾性分析,利用既往免疫组化资料,观察基于顺铂为主的方案近期有效率(RR)的影响因素及化疗不良反应。结果:全组48例患者均完成至少两周期化疗,并行疗效评价。该组患者化疗的近期有效率为28例(58.3%),RR与不同的转移病灶部位(P=0.042)及病灶数目(P=0.034)有显著差异。该类方案的近期有效率与ERCC1状态(P=0.012)密切相关,而与p53表达状态(P=0.401)无关。毒性反应主要是骨髓抑制、脱发及消化道反应等。结论:晚期非小细胞肺癌ERCC1阴性患者较ERCC1阳性患者运用顺铂为主的联合方案化疗的近期有效率较高。ERCC1可能是顺铂疗效预测的敏感因子。p53的表达状态可能不是该类方案的疗效预测因子。     

次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶研究进展

次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HPRT)是一种细胞质酶, 在体内广泛存在, 它不仅参与嘌呤碱基的补救合成途径, 而且关系到嘌呤类药物的代谢, 是调控该类药物药理效应和毒性反应的关键酶。其基因突变可影响酶的活性, 不仅可能导致不同临床表现的代谢疾病的发生, 而且影响体内嘌呤类药物的代谢。同时, HPRT作为管家基因, 是诊断许多疾病的靶点基因。文章概括了HPRT研究的新进展, 通过总结国内外研究现状, 发现HPRT的研究既推动了嘌呤类药物个体化用药的发展及新药物的研发, 又促进了HPRT突变相关遗传代谢疾病的诊断和治疗。     

不同放化疗模式治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效分析

目的:探讨同步和序贯放疗联合不同化疗方案对治疗中晚期非小细胞肺癌近期疗效、远期生存及毒性反应的影响。方法:将45例III-IV期非小细胞肺癌患者随机归入两组,同步放化疗组22例;序贯放化疗组23例。全组病例依据病情分别选择艾素和顺铂、吉西他滨和顺铂、长春瑞滨和顺铂或培美曲塞和顺铂方案化疗。比较两组近期疗效、远期生存率及毒性反应。结果:同步组近期有效率为81.8%高于序贯组73.9%,但无统计学差异(P0.05);两组均有随放疗剂量增加有效率升高趋势。NP和TP方案两组近期疗效相近(P0.05)。同步组和序贯组1年生存率分别为90.9%和86.9%(P0.05);2年生存率分别为72.7%和52.2%(P0.05)。毒性反应主要为骨髓抑制、放射性食管炎和肺炎。同步组毒副反应发生率高于序贯组,但无统计学差异(P0.05)。结论:同步放化疗治疗中晚期非小细胞肺癌近期疗效及远期生存率有优于序贯放化疗的趋势,但毒副反应发生相对增多。联合治疗模式下,分期越早,患者远期生存时间越长。近期疗效有随放疗剂量增高而提高趋势,但放疗剂量、病理类型、化疗方案等对患者远期生存无明显统计学差异。     

一类抗肿瘤新药洛铂体腔灌注化疗的研究进展

洛铂是第三代铂类抗肿瘤新药。大量研究表明,洛铂应用于体腔灌注化疗,与顺铂相比疗效相当或更高,且安全性和耐受性更好;对于既往接受过其他铂类药物体腔灌注化疗失败的患者,洛铂的疗效肯定,且不良反应轻微。洛铂是体腔灌注化疗的理想药物。综述洛铂体腔灌注化疗的临床研究进展。     

小剂量顺铂动脉化疗联合放疗对中晚期宫颈癌的临床疗效

目的:探讨小剂量顺铂用于子宫动脉化疗联合放疗治疗中晚期宫颈癌的临床疗效。方法:选择2010年8月~2012年8月我院收治的中晚期宫颈癌患者75例,根据不同治疗方案将其分为单纯放疗组25例(单纯采用放疗治疗)、小剂量动脉化疗组25例(同时放化疗,顺铂周疗的剂量控制在20 mg·m-2)及标准剂量静脉化疗组25例(同时放化疗,顺铂周疗的剂量控制在40 mg·m-2)。观察并比较三组患者的临床疗效、两年生存率及毒性反应发生情况等。结果:小剂量动脉化疗组与标准剂量静脉化疗组的总有效率及两年生存率显著高于单纯放疗组(P0.05),小剂量动脉化疗组的总有效率和两年生存率高于标准剂量静脉组,差异具有统计学意义(P0.05)。单纯放疗组及小剂量动脉化疗组的毒性反应发生率显著低于标准剂量静脉组(P0.05);单纯放疗组与小剂量动脉化疗组患者的毒性反应发生率对比无统计学差异(P0.05)。结论:小剂量顺铂动脉化疗可以有效降低中晚期宫颈癌患者的急性毒性反应,值得临床进一步推广应用。     

氨磷汀在广泛期小细胞肺癌化疗中增效减毒作用的研究

目的观察氨磷汀在广泛期小细胞肺癌化疗中增效减毒的作用,以更好地指导临床用药。方法随机选取初治于大连医科大学附属第二医院肿瘤内科的广泛期小细胞肺癌患者69例,分为加氨磷汀组39例和不加氨磷汀组30例。统计入选的患者均用IP方案化疗,21d为1个周期。均有经CT扫描具有可测量肿瘤病灶。化疗4个周期后按照WHO制定的抗癌药物急性与亚急性不良反应分级标准,按RECIST方法进行疗效评估,研究氨磷汀在广泛期小细胞肺癌化疗中的增效减毒作用。结果化疗4个周期后,加氨磷汀组患者骨髓毒性、肝毒性、肾毒性、神经毒性明显低于不加氨磷汀组,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。疗效、胃肠道反应、免疫系统方面加氨磷汀组患者与不加氨磷汀组比较差异无统计学意义(P0.05)。结论 (1)氨磷汀对广泛期小细胞肺癌患者IP方案化疗的近期疗效无影响。(2)氨磷汀能减少广泛期小细胞肺癌IP方案化疗的骨髓毒性、肝毒性、肾毒性、神经毒性等毒副作用,进一步提高化疗患者生活质量。     

奈达铂的临床应用新进展

奈达铂是铂类第二代抗肿瘤药物,临床研究表明奈达铂对大部分实体瘤,如头颈部肿瘤、食管癌、肺癌、卵巢上皮癌和宫颈癌等有效,其可联合多种化疗药物并具有放疗增敏作用。并可作为新辅助化疗应用在癌症术前治疗中。奈达铂的抗肿瘤作用优于顺铂,并且毒性谱有差异。主要不良反应如恶心呕吐发生率明显低于顺铂,联合放疗治疗中晚期癌症能提高有效率及生存率,明显减轻不良。值得临床进一步推广。依据NDP的临床前研究及临床应用,本文就奈达铂在临床上的应用作一简要综述。     

奈达铂的临床应用新进展

奈达铂是铂类第二代抗肿瘤药物,临床研究表明奈达铂对大部分实体瘤,如头颈部肿瘤、食管癌、肺癌、卵巢上皮癌和宫颈癌等有效,其可联合多种化疗药物并具有放疗增敏作用。并可作为新辅助化疗应用在癌症术前治疗中。奈达铂的抗肿瘤作用优于顺铂,并且毒性谱有差异。主要不良反应如恶心呕吐发生率明显低于顺铂,联合放疗治疗中晚期癌症能提高有效率及生存率,明显减轻不良。值得临床进一步推广。依据NDP的临床前研究及临床应用,本文就奈达铂在临床上的应用作一简要综述。     

中国汉族高原肺水肿易感基因的全基因组关联研究

高原肺水肿(High-altitude pulmonary edema, HAPE)是一种特发于高原低氧环境的肺水肿, 是遗传和环境因素共同作用的结果。为了寻找与中国汉族高原肺水肿相关的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP)位点及易感基因, 文章利用Affymetrix SNP Array 6.0芯片, 对2010年5月至2012年7月在青海省玉树地区执行援建任务时来自平原地区的40例HAPE患者和33例健康对照进行全基因组SNP分型, 通过PLINK软件对芯片结果进行全基因组关联分析(Genome-wide association study, GWAS), 筛选出在病例组和对照组中间有显著差异(P < 10E-7)的SNP位点57个, 通过对57个SNP位点附近74个基因进行GO与Pathway富集分析, 发现这些基因与“前列腺素代谢”、“四烯酸代谢”、“氮代谢”显著相关(adjust P < 0.05), 以上代谢过程与HAPE病理生理机制相关。结果表明, 高原肺水肿受遗传多态性影响, 与多个基因以及位点相关。