条件致病真菌烟曲霉麦角甾醇合成通路遗传调控机制研究进展

环境中普遍存在的腐生性条件致病真菌——烟曲霉是引起人类侵袭性曲霉病的重要病原,因此,研究烟曲霉的致病机理,开发有效的治疗药物是全球关注的热点。麦角甾醇是真菌细胞膜的主要成分,参与细胞内许多生物学过程,麦角甾醇合成通路中的羊毛甾醇14-α-去甲基化酶Erg11A (Cyp51A同源蛋白)是抗曲霉病唑类药物的重要靶点,其受到转录因子Srb A与CCAAT结合复合物(CBC)的协同调控作用。文中阐述了主要的抗真菌药物以及抗真菌唑类药物的作用靶点-麦角甾醇及其合成途径的遗传调控机制的研究进展,同时分析了烟曲霉产生抗性的机制,期望为认识烟曲霉耐药产生和研发新型抗真菌药物提供帮助。     

柠条锦鸡儿籽油体外抗真菌作用及其机制研究(英文)

参照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)推荐的《产孢丝状真菌的液基稀释法抗真菌药物敏感性试验方案》(M38-A),测定超临界CO2萃取的柠条锦鸡儿籽油对3种(每种15株)临床常见的皮肤癣菌的最低抑菌浓度(MIC);高效液相色谱法研究柠条锦鸡儿籽油对真菌细胞膜麦角甾醇生物合成的影响以探讨其作用机制。结果表明柠条锦鸡儿籽油对犬小孢子菌、须癣毛癣菌、红色毛癣菌的MIC范围分别为64～512μg/mL、32～512μg/mL、64～1024μg/mL;高效液相色谱法检测显示,与其生长对照菌相比,籽油作用的皮肤癣菌细胞膜上麦角甾醇含量明显降低,且具有剂量依赖性。柠条锦鸡儿籽油主要是通过影响真菌细胞膜上麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用。     

海洋芽孢杆菌(Bacillus marinus)B-9987菌株抑制病原真菌机理

[目的]探讨海洋芽孢杆菌(Bacillus marinus)B-9987菌株的代谢产物BMME-1,对植物病原真菌茄链格孢菌的抑菌作用机理.[方法]分别使用分光光法、气相色谱-质谱GC-MS联用技术、红外光谱法等,检测了BMME-1处理病原真菌后,菌体渗透性、细胞壁及细胞膜成份的变化.[结果]BMME-1对茄链格孢菌的抑菌中浓度(MIC_(50))为6.2 mg/L,最小杀菌浓度(MFC)为50 mg/L,在MIC_(50)浓度或高于此浓度处理靶标菌,将导致菌体蛋白质、核酸等大分子物质的外流;处理菌株葡聚糖结构β-型糖苷键、碳-氧键(C-O)、碳-氢键(C-H)等基团的特征吸收强度降低,-OH、C=O的伸缩振动吸收强度升高;菌体细胞壁几丁质结构中酰胺I键吸收强度发生变化;与对照菌株的麦角甾醇含量(62.52±3.31%)相比,处理菌株麦角甾醇减少为(56.36±2.52)%,同时出现麦角固醇合成中间产物粪甾醇.[结论]BMME-1对病原真菌的抑制表现为:干扰细胞膜麦角甾醇的合成从而改变了细胞的通透性;对细胞壁葡聚糖结构的影响较大而几丁质次之.     

外排转运蛋白介导的抗真菌药物耐药研究进展

近年来,随着广谱抗生素,免疫抑制剂,抗肿瘤化疗药物的广泛应用,器官移植的普遍开展以及AIDS患者的逐年增加,各系统侵袭性真菌感染日益增多。抗真菌药物的大量应用使得真菌耐药现象日渐严重。大量研究表明,耐药真菌细胞膜上外排转运蛋白的过量表达对抗真菌药物耐药形成起到重要作用。ATP结合盒式蛋白(ABC转运体)和易化扩散载体超家族蛋白(MFS转运体)便是其中最重要的两种。本文从ABC及MFS转运体的结构和功能出发,分析其在抗真菌药物耐药形成中的作用,并对相关研究进展进行综述。     

抗真菌药物的免疫调节作用

正近年来,随着广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的使用及艾滋病发病人数增多,机会致病真菌感染日趋上升,以致抗真菌药应用更为广泛。常用抗真菌药物主要包括多烯类、唑类、棘白菌素类和丙烯胺类等,其机制主要通过影响真菌细胞壁、细胞膜或核酸的合成和功能等发挥作用。然而,目前研究显示各抗真菌药物并非仅局限于直接作用于真菌,亦对免疫系统有调节作用。本文就常见抗真菌药物的免疫调节作用进行综述,为进一步认识抗真菌药提供新信息。     

伊曲康唑治疗浅部真菌感染的疗效分析——中国上市16年中文文献回顾

伊曲康唑（斯皮仁诺,西安杨森制药有限公司）是一种三唑类抗真菌药物,主要作用于真菌细胞膜上的关键酶麦角固醇合成酶而发挥抗真菌作用。其化学结构是由一个三唑的核心加一个长的亲脂末端,从而使该药具有较强的亲脂性。该药在体外针对酵母菌、皮肤癣菌和部分丝状真菌均有较高活性。伊曲康唑自1993年在中国上市至今,     

抗真菌药物及其作用机制研究

由于唑类药物长期使用,真菌耐药性及其交叉耐药现象不断出现,对临床治疗具有重要威胁。近年来提出新型抗真菌药物的新靶点,并研发出具有高活性强、强疗效的抗真菌药物。本研究对近年来新型抗真菌药的种类、结构和特点进行阐述,并介绍不同型药物对真菌的细胞壁、细胞膜、蛋白质合成、呼吸链等作用新靶点和作用机制的研究进展。     

抗真菌药物预防医院真菌感染的研究

目的探讨应用抗真菌药物预防医院感染的作用。方法采用前瞻性随机对照研究,观察400例患者真菌医院感染情况,对长期使用抗生素、免疫抑制剂和放化疗等相关病例,预防性应用抗真菌药物。结果试验组和对照组发生真菌医院感染发病率分别为6.5%(13/200例)和14%(28/200例),2组间真菌医院感染发病率差异有显著性(P<0.05)。结论对高危患者采取预防性应用抗真菌药物,是降低真菌性医院感染的一种合理、有效的预防措施。     

白念珠菌生物膜耐药机制及中药治疗的研究进展

近几年来,由于临床诊治时滥用抗生素、糖皮质激素等药物,导致各种真菌对抗真菌药物的耐药性日渐增强,后续治疗可供选择药物愈来愈少,这类真菌感染性问题的解决迫在眉睫。临床上经常使用的抗真菌药物主要有氟康唑、伏立康唑、酮康唑等。其中氟康唑常被选作治疗真菌感染的药物,但长期使用,不但会导致耐药性大大增加,而且在耐受氟康唑类药物后真菌也会对其他抗真菌药物产生一系列交叉耐药性[1]。因此,目前有许多中药研究是在与氟康唑类药物协同作用的基础上进行抗耐药试验的[2-5]。     

暗色真菌感染病原学诊断方法和治疗药物研究进展

暗色真菌是一组孢子和/或菌丝的壁具有黑色素样颜色的真菌,是一种广泛存在于自然界的腐生寄生生物,包括大约70个属和150个种[1]。暗色真菌可引起皮肤组织和内部脏器深部真菌感染,导致着色芽生菌病、暗色丝孢霉病和足菌肿等。此类感染致病菌种类繁多,临床表现缺乏特异性,诊断和治疗较为困难。病原菌准确和快速的鉴定有助于早期明确诊断,新的抗真菌药物的研发可帮助临床工作者对暗色真菌的感染更加合理地选择治疗药物。本文将围绕暗色真菌感染病原学诊断方法和治疗药物研究的进展作一综述。     

真菌和哺乳动物GP I锚定蛋白结构和功能差异的研究进展

GPI锚定蛋白（ Glycosylphosphatidylionsitol?anchored protein,GPI?anchored protein）是在真核生物中的一种保守的翻译后修饰蛋白,已发现有超过150种GPI锚定蛋白存在于细胞膜或细胞壁上,近年来随着对GPI锚定蛋白的深入研究,其越来越多功能被发现,我们将从GPI锚定蛋白的结构入手,详细描述其在哺乳动物和真菌中GPI锚的结构及功能的差异,以真菌的GPI锚定蛋白为切入点来研究抗真菌药物但同时要留意该类药物对构成人体细胞的GPI锚定蛋白的潜在性损伤,为将来抗真菌药物的研发提供新的思路。     

心血管导管相关念珠菌血症菌种分布、药物敏感性及患者预后情况的分析

目的阐明心血管疾病患者血管内导管相关真菌血症的流行病学资料及对患者预后的影响。方法收集安贞医院2012～2017年导管相关真菌血症患者实验室及临床资料,对病原学菌种分布、抗真菌药物敏感性、抗真菌治疗方案及预后数据进行统计分析。结果在纳入的71例研究对象中共有27例导管相关真菌血症患者,老年患者占51.9%。白假丝酵母菌占全部分离株的48.1%。分离株对临床常用抗真菌药物敏感率均在90%以上。与无菌血症组患者组相比,导管相关真菌血症患者具有更高的死亡率(P=0.024,Fisher精确检验)、更低的生活能力评分(P=0.00)、更长的住院时间(P=0.00)、更长的ICU留住天数(P=0.00)、更长的呼吸机依赖和更低的痊愈或好转出院率(P=0.02)。结论导管相关真菌血症以老年患者为主,体表或体内定植酵母菌可能是感染主要来源,临床常用抗真菌药物敏感率高。导管相关真菌血症会显著影响患者预后和加重医疗负担,应采取合理的院内感染防控措施防止导管相关真菌血症的发生。     

白色念珠菌氟康唑耐药相关基因研究进展

近 2 0年来由于临床上对癌症患者、器官移植患者大量使用化疗药物、广谱抗生素和免疫抑制剂 ,以及艾滋病 (AIDS)的流行 ,使深部真菌感染的发生率在免疫受损的病人群体中急剧升高。深部真菌感染已日益成为一种常见病、多发病 ,并已逐渐成为这类疾病患者死亡的主要原因之一。深部真菌感染中最常见菌属是念珠菌属 (Candidaspecies) ,其中以白色念珠菌 (Candidaalbicans)为最常见菌种。目前临床上常用的抗真菌药物有两大类 :干扰真菌细胞膜脂质合成的药物(二性霉素B ,唑类药物 )和干扰真菌核酸合成的药物 (5 氟胞嘧啶 )。由于唑类药物中的氟…     

微生物麦角甾醇的研究进展

麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分,是脂溶性维生素D2的前体,也是重要的医药化工原料.就微生物高产麦角甾醇菌株的选育及麦角甾醇生物合成的研究进展作了综述.     

真菌对唑类抗真菌药物的耐受机制

唑类抗真菌药物广泛用于临床和农业。唑类药物通过与羊毛甾醇14α-去甲基化酶（Erg11p/Cyp51）结合,抑制麦角甾醇合成,同时导致有毒甾醇积累。真菌可快速在转录水平上对唑类药物胁迫作出响应而导致耐药性,尤其是唑类药物外排泵基因和麦角甾醇合成相关基因表达的上调。农业和临床上绝大多数唑类药物耐药菌株的形成都是由麦角甾醇合成基因和唑类药物外排泵表达的变化或是突变所致。一些转录因子（如Pdr1p、Pdr3p、Upc2p、Yap1p、Tac1p、Mrr1p、CCG-8）和信号通路（如cAMP途径、PKC-MAPK途径、HOG MAPK途径、钙调磷酸酶途径）均参与对药物外排泵基因和麦角甾醇合成基因等的调控,影响唑类药物耐药性。针对于这些调控因子设计的抑制剂将有助于提高唑类药物的治疗效果。本文概述了唑类药物的抑菌机制、真菌对唑类药物耐药性形成的原因、真菌对唑类药物适应性响应机理,并对未来此领域的热点和方向进行了展望。     

烟曲霉生物膜耐药性研究进展

<正>烟曲霉是曲霉中最常见的一种致病真菌^[1],其无性孢子可释放到空气中,人类每天吸入成百上千的这种传染性繁殖体,由于烟曲霉孢子体积小(直径2～3μm),可绕过黏液纤毛清除而滞留在下呼吸道。在免疫功能低下的个体中,曲霉分生孢子可以萌发成具有组织侵袭性的菌丝,传播并引起侵袭性曲霉病(invasive aspergillosis,IA)^[2]。IA是一种很难控制的真菌疾病,病死率极高^[3]。在侵袭性曲霉病中,烟曲霉表现为被细胞外基质(extracellular matrix,ECM)包围的多细胞群落,这是生物膜的特征^[4],生物膜增加了耐药性,使一些曲霉病对传统的抗真菌治疗无效,这为我们的治疗带来了重大的临床挑战^[5]。尽管目前一些抗真菌药被有效地用于侵袭性曲霉病的治疗,但它们的使用也导致了一些问题,在过去十年中,唑类、多烯类和棘白菌素类等药物的过度使用以及长疗程和环境暴露导致了真菌耐药性发生的增加^[6],当一种抗真菌药物产生耐药性时,使治疗选择减...     

抗侵袭性真菌感染单克隆抗体研究进展

近20多年来,随着免疫缺陷患者的增多,侵袭性真菌感染发病率呈持续上升趋势,死亡率高居不下。现用的抗真菌药物主要有氮唑类、多烯类、棘白菌素类等,存在品种少、真菌耐药性增加和毒副作用大等问题,迫切需要研制新型抗真菌药物。单克隆抗体具有精准靶向的抗真菌作用,兼有调节机体免疫反应的功能,是治疗真菌感染的一种可行且具有独特优势的药物。从作用靶点分类,可以分为靶向真菌表面多糖、毒力因子、蛋白和跨界抗真菌单克隆抗体。从抗体来源分类又可以分为天然抗体和重组抗体。其作用机制包括直接抗真菌作用,即对毒素中和或对真菌的直接抑制作用;以及免疫增强作用,主要是补体的活化以驱动吞噬细胞清除或破坏致病真菌、中性粒细胞调理吞噬作用的激活以及诱导巨噬细胞调理吞噬。本文从药效学等方面总结了目前抗真菌感染单克隆抗体的研究进展,以及存在的问题。此外,针对抗真菌单克隆抗体的新型制备方法与传统制备方法进行了对比,并探讨了未来的发展方向。     

抗真菌药物增效剂的研究进展

近年来,真菌耐药发生率呈逐年上升趋势,真菌对氟康唑等氮唑类药物的耐药性最为严重,成为临床抗真菌治疗失败的原因之一.对于耐药真菌的治疗,往往采用加大剂量或联合用药的方法.此外,文献报道了一些植物提取物、小分子化合物能显著增强抗真菌药物对耐药真菌的敏感性,两个药物的协同作用有望成为治疗耐药真菌的新策略.该文结合近几年的研究报道,简要综述了抗真菌药物增效剂的研究进展.     

卡泊芬净联合激素抢先治疗化疗后播散性念珠菌病1例

播散性念珠菌病(Disseminated candidiasis,DC)是一种侵袭性真菌病,多发生于急性白血病(AL)化疗后合并粒细胞缺乏的患者,主要累及肝脏和脾脏,也会累及肺部、肾脏和其他器官,以往也称为肝脾念珠菌病(hepatosplenic candidiasis,Hsc)[1]。该病确诊困难,病程较长。目前国内外对该病多采用唑类或多烯类抗真菌药物单药或联合治疗,临床疗效不满意[1-2]。近年来,侵袭性真菌病主张早期进行临床诊断并抢先治疗,抢先治疗可尽快改善临床症状并提高患者生存率[3]。我们以     

抑霉唑敏感与抗性指状青霉菌株CYP51基因序列比较

细胞色素P450甾醇14--脱甲基酶（P45014DM或CYP51）是真菌细胞膜麦角甾醇生物合成过程中的一个关键酶,它的缺乏将导致膜结构的破坏和功能消失,最终导致真菌死亡。目前农业上广泛使用的麦角甾醇合成抑制剂(sterolbiosynthesisinhibitors,SBIs)类杀菌剂中的三唑类(triazoles)、咪唑类(imidazoles)、嘧啶类(pyrimidines)、吡啶类(pyridines)和哌嗪类(piperazines)均属于的14--脱甲基酶(14-a-demethylationinhibitors,DMIs)抑制剂。由于DMIs同时兼备保护和治疗效果,以及杀菌谱广,施药量低,药效期长等优点而迅速发展并被广泛应用于重…