以T细胞受体为基础的免疫疗法研究进展

T细胞是机体抗肿瘤免疫的核心,以T细胞功能调控为基础的免疫检查点疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了重大突破,以基因工程化T细胞为基础的过继性免疫细胞疗法在血液瘤治疗中取得了重要进展,免疫治疗已经对肿瘤的临床治疗产生了深刻变革,成为肿瘤临床治疗策略的重要组成部分。T细胞受体（T cell receptor,TCR）赋予了T细胞识别肿瘤抗原的特异性,能够识别由主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原,具有高度的抗原敏感性,因而具有广泛的抗肿瘤应用前景。2022年第一款TCR药物的上市开启了TCR药物开发的新纪元,多项TCR药物临床研究表现出潜在的肿瘤治疗价值。本文综述了以TCR为基础的免疫治疗策略研究进展,包括T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cell,TCR-T）和TCR蛋白药物,以及基于TCR信号的其他免疫细胞疗法,以期为以TCR为基础的免疫治疗策略开发提供参考。     

T细胞抗原受体的结构与功能研究进展

T细胞抗原受体(T ceIl receptor,TCR)是T细胞表面关键的受体分子。TCR特异性地识别各种多肽抗原并通过胞内区ITAM磷酸化传递抗原刺激信号,进而引发T细胞的免疫效应。TCR的活性异常将会导致自身免疫病和免疫缺陷病的发生。对于TCR结构和功能的深入研究有助于我们更好地理解免疫反应的分子机理,从而为相关免疫疾病的预防和治疗提供重要的理论依据。该文对TCR的分类、基因重排机制、受体组装方式及其结构基础、TCR对抗原的识别以及活化机制等方面的研究成果进行了总结,综述了近几年来的最新研究进展。     

HLA—G分子的最新研究进展

HLA-G属于一种非经典HLA-I类抗原,主要表达于母胎界面的滋养层细胞,迄今为止的研究表明,HLA-G分子可以与相应杀伤细胞抑制性受体（killer inhibitory receptor,KIR)作用,抑制NK细胞和CTL的杀伤作用。这可能是诱导和维持母胎耐受的一个重要机制。与经典I类分子类似,HLA-G的凹槽结构可结合九肽抗原,从而可能向TCR提呈抗原或直接与T细胞表面KIR结合,进而调控T细胞功能。     

猪主要组织相容性复合体研究进展

主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）分子首先作为主要组织相容性抗原被发现,进而以此命名。随着其抗原结合分子及T细胞信使生物学功能本质的揭示,关于MHC结构与功能的研究就进入了一个崭新时代,并在这一领域中取得了许多可喜的成果。论述了近年来猪MHC（SLA）结构与功能方面的研究进展,包括SLA的分类及多态性、SLA分子结构特点、SLA分子功能及SLA分子相关领域的最新研究进展。     

T细胞受体(TCR)信号传递的调控及其功能

T细胞受体介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育、T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide),并将胞外识别转化成可向细胞内部传递的信号,通过诱导TCR邻近酪氨酸激酶活化,促进信号传递复合物组装,活化下游MAPK、PKC以及钙离子等信号途径,最终活化相应的转录因子,调控效应蛋白分子的表达,完成T细胞的活化。TCR信号传递过程受到不同类型调控分子的调控,这些具有调控功能的分子形成了一个复杂的调控网络来精细调控TCR信号的起始、强度及终止。     

脂筏与T细胞信号转导

抗原提呈细胞将抗原加工处理后通过MHCⅠ/MHCⅡ类分子提呈供T细胞识别。TCR对抗原的识别引起一系列下游信号事件的发生,最终使T细胞激活,但对TCR复合物结合抗原后引起胞内区磷酸化的早期事件机制还不是很清楚。最近的研究揭示脂筏参与了这一早期信号事件的发生。脂筏是一种膜脂双层内含有的特殊微区,T细胞膜表面参与T细胞激活的各种关键信号分子都定位于脂筏。T细胞激活过程中脂筏通过聚集和重分配形成一个信号转导的平台。     

T细胞抗原识别与活化研究

T细胞是通过其表面受体-T细胞抗原特异性受体（T cell antigen specific receptor,TCR）识别抗原并进行免疫应答的．T细胞如何识别以及清除抗原一直是分子免疫学研究的重点．免疫应答的重要过程是淋巴细胞的活化．而T细胞活化是细胞介导的免疫应答中不可缺少的内容．鉴于T细胞抗原识别和活化在免疫应答中的重要性．对近年来T细胞在抗原识别与活化研究方面所取得的重要进展进行了综述,并展望了T细胞的研究前景．     

γ,δ链T细胞抗原受体的基因结构及其生物学作用

TCR有αβ或γδ两种异二聚体形式,使T细胞可分为TCR1(γδ)和TCR2(αβ)两种类型。TCR1T细胞特异识别MHC-I类抗原,在监视上皮细胞以及TCR2T细胞的分化过程中有重要作用。     

T细胞活化的动力学模型

T细胞表面DIGs(detergent-insoluble elycolipid-enriched domains)在细胞活化过程中的作用正成为研究的热点问题,为了证实受触发的TCR（T cell receptor)向DIG中聚集的重要性,以及PTKs(protein tyrosin kinases）参与T细胞活化信号转导的机制,提出了一个突性的理论模型,在TCRs的连续触发模型基础上,研究了T细胞活化早期TCR与其特异性配体的相互作用机制,及辅助受体CD4／CD8在细胞膜上“免疫突触”形成过程中的作用,解释了不同配体对最终T细胞活化结果的影响。研究表明,TCR与配体的结合亲和力、TCR与配体复合物的离解率、以及辅助受体间的相互作用是T细胞的活化过程中的重要参数,对于一定的T细胞克隆,其特异性配体与其TCR－pep复合物的离解率,决定了这一配体究竟是显效剂抑或是拮抗剂。辅助受体CD4／CD8参与识别配体的同时,又可以通过它与TCR－pep复合物的相互作用。改善配体对T细胞刺激信号的强度,影响最终的活化结果。通过模型,证明了TCR与配体复合物在DIG中的聚集是细胞活化的重要事件,DIG中的PTKs保证了活化信号的转导。     

Lck和Fyn对T细胞发育过程的影响

胸腺中T细胞的发育及次级淋巴组织中成熟T细胞的活化均需要细胞能够对环境信号分子做出适应性的反应。在共刺激分子及细胞因子受体介导的信号参与下通过TCR(T cell receptor)及其辅助受体CD4和CD8与MHC/抗原肽复合物相互作用,可以诱导TCR信号通路激活并最终导致T细胞免疫反应的发生。Src家族激酶Lck(Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase)和Fyn(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase)的激活是启动TCR信号通路的关键因素。在T细胞的发育、阳性选择、初始T细胞的外周存活及由淋巴细胞缺失诱导的细胞增殖中都起着关键性的作用。研究显示,虽然这两种信号分子紧密相关,但在某些条件下Lck发挥着比Fyn更重要的作用,并且Fyn仅可以补充Lck的部分功能。文章针对这两个激酶在T细胞发育的整个过程中的作用机制进行了论述。     

Lck和Fyn对T细胞发育过程的影响

胸腺中T细胞的发育及次级淋巴组织中成熟T细胞的活化均需要细胞能够对环境信号分子做出适应性的反应。在共刺激分子及细胞因子受体介导的信号参与下通过TCR(T cell receptor )及其辅助受体CD4和CD8与MHC/抗原肽复合物相互作用, 可以诱导TCR信号通路激活并最终导致T细胞免疫反应的发生。Src家族激酶Lck(Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase)和Fyn (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase)的激活是启动TCR信号通路的关键因素。在T细胞的发育、阳性选择、初始T细胞的外周存活及由淋巴细胞缺失诱导的细胞增殖中都起着关键性的作用。研究显示, 虽然这两种信号分子紧密相关, 但在某些条件下Lck发挥着比Fyn更重要的作用, 并且Fyn仅可以补充Lck的部分功能。文章针对这两个激酶在T细胞发育的整个过程中的作用机制进行了论述。     

TCR介导“inside-out”信号通路调控整合素的活化

整合素（integrin）是一类重要的跨膜黏附分子,在T细胞定向迁移到淋巴器官、感染或炎症部位以及T细胞与抗原呈递细胞（antigen presenting cell,APC）之间相互作用等过程中起重要作用。T细胞受到抗原或趋化因子等的刺激后,启动细胞内大量的信号传导分子,并形成＂inside-out＂信号通路,导致整合素构像的改变（conformation change）或促进整合素在细胞表面的聚集（integrinclustering）,最终增强整合素的affinity或avidity,促进其与配体结合的能力,提高淋巴细胞间的黏附。近年来的研究已经鉴定出调控整合素活化的多个关键的信号分子及其形成的信号转导复合体。该文主要阐述T细胞受到抗原刺激后,由T细胞受体（T cell receptor,TCR）介导的＂inside-out＂信号通路中关键的信号分子如ADAP、SKAP-55、RapL、Rap1、Talin和Kindlins等如何与上下游信号分子协同作用,调控整合素LFA-1活化的分子机制。     

树突细胞的特征及其生物学功能的研究进展

树突细胞(DC)是已知功能最强大的专职抗原呈递细胞(APC),能高效摄取、加工并呈递抗原给T细胞,同时上调表达主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ、Ⅱ类分子,协同刺激分子和黏附分子,为T细胞激活提供协同刺激信号,从而启动适应性免疫应答.近年来对DC表面标记的研究揭示了更为细致的DC亚群分类,也推动了不同亚群DC生物学功能的研究进展.DC启动免疫应答具有双重作用,一方面能促进适应性免疫应答的激活,清除病原体;另一方面又能诱导调节性T细胞的产生,导致免疫耐受.DC在启动保护性免疫反应的同时,还可能因捕获、传递入侵的病毒而促进某些病毒感染.DC因其复杂的生物学功能而成为研究免疫应答的热点.本文主要对上述内容的研究进展作一简要综述.     

TCR基因免疫治疗中优化转TCR基因配对的研究进展

TCR基因修饰T细胞的过继性免疫治疗是指将识别肿瘤抗原的特异性TCR基因转导至外周血T细胞,经大量扩增后回输给患者,从而发挥抗肿瘤效应的一种治疗技术。目前TCR基因治疗所面临的关键问题之一是如何改造修饰转TCR基因使得转TCR α链和β链在T细胞表面优先配对以提高转T细胞的功能,并避免off-target反应毒性的产生。最近,各种基因修饰策略被用于优化转TCR基因配对和减少错配。介绍了近年来针对TCR基因进行修饰改造的各种策略及TCR基因治疗的临床试验。     

B细胞免疫球蛋白与T细胞抗原受体基因的种系结构及其体细胞重排

免疫现象的第一步是免疫活性细胞对抗原的识 别。脊椎动物和人体有两类免疫活性细胞与抗原发生 特异性结合反应：B淋巴细胞表面的抗原受体与可溶 性抗原反应,T淋巴细胞表面的抗原受体与细胞表面 抗原反应。这些受体分子的基本结构单位是类似的异 型二聚体（heterodimer) ; B细胞抗原受体（B cell rece ptor, BCR）由轻链（L）和重链(H)构成,T细胞抗原 受体（T cell receptor, TCR）由,链和0链构成。抗原 分子多种多样。一个抗原分子还往往会有一个以上的 表位（e pi tope）或称抗原决定基（antigenic determinant) 均应有与它互补的对位（paratope）即抗原受体可与它 发生特异性结合反应。一个脊推动物或人体的B细胞 和T细胞必需而且事实上具备极为丰富的抗原受体贮 备库。在抗原刺激下,带有特异性抗原受体的B细胞 或T细胞发生克隆扩增（clonal multiplication),每个克 险只具有一种抗原结合特异性。这里有两个矛盾。一 个是淋巴细胞基因组内基因有限,与为如此众多受体 蛋白质分子编码需要大量遗传信息之间的矛盾;另一 个是淋巴细胞基因组的全能性与一个成熟淋巴细胞只 表现一种抗原受体特异性之间的矛盾。探究这些矛盾 的奥秘是近三十年来免疫遗传学中一个吸引人而又使 人烦恼的课题。     

金黄色葡萄球菌肠毒素B研究进展

金黄色葡萄球菌肠毒素B型(SEB)是一种典型的T细胞性超抗原,可引起T细胞多克隆活化。本文综述了金黄色葡萄球菌SEB的结构功能,生物学效应,诊断及治疗方面的研究进展,并重点介绍了金黄色葡萄球菌SEB的临床应用。     

NKT细胞亚群

经典的NKT细胞是一类表面既具有T细胞又具有NK细胞标志的T细胞亚群。与普通T细胞相比,1.NKT细胞不受经典MHC I类分子限制,而受非经典MHC I类分子、CD1d分子限制,不识别蛋白质抗原,而是识别脂类抗原;2.NKT细胞的TCR     

膜脂依赖的CD3构象改变为TCR复合体功能多态性提供了结构基础

<正>T淋巴细胞通过TCR-CD3复合体与抗原呈递细胞MHC结合,从而特异性识别抗原,启动适应性免疫应答。TCR不仅"开"和"关"两种状态,将随着抗原的不同呈现不同的结构和功能。TCR-CD3复合物有四个亚基,分别为TCRαβ、CD3εδ、CD3εγ、CD3ζζ。其中TCRα、β亚基胞内段太短无法将信号直接传递至胞内,需借助CD3进行传导。已知免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)是TCR免疫信号传递的重要途径,而ITAM存在于所有的CD3链中。相似的,CD3胞内段的碱性残基富集区     

B细胞免疫球蛋白与T细胞抗原受体基因的种系结构及其体细胞重排(续)

T细胞受体基因 以~(125)Ⅰ标记的抗原测试T细胞,发现T细胞能与抗原结合,在放射活性很高时被杀灭,余下的T细胞就不再能结合此种抗原。这提示T细胞也具有抗原受体,且有克隆多样性。但对TCR的本质多年来捉摸不定,推测也是一种Ig样分子,故称之为IgT或Igx。1983年同时有几个实验室制备了与TCR反应的克隆特异性抗体。1984年以来相继克隆了TCR基因的