G蛋白偶联受体计算研究的进展和前瞻

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是含有七个跨膜螺旋的一类重要蛋白,是迄今为止发现的最大的多药物靶标受体超蛋白家族。例如,目前上市药物中有超过30%是以GPCR为靶点的。然而,与GPCR重要性形成强烈反差的是科学界对于其结构与功能的了解非常贫乏,主要原因是通过实验手段来获得GPCR的结构与功能信息极其困难。利用生物信息学方法从基因组规模的数据中识别GPCR并预测三维结构是可行途径之一。基于生物信息学的GPCR研究将为新型药物靶标的筛选和药物的开发提供一定的帮助。本文论述了几种较为典型的GPCR计算方法,并基于已有研究提出可能的创新性研究策略来解决GPCR蛋白识别、跨膜区定位、以及结构和功能预测等问题。     

基于深度学习与多层次信息融合的药物靶标亲和力预测*

药物研发是非常重要但也十分耗费人力物力的过程。利用计算机辅助预测药物与蛋白质亲和力的方法可以极大地加快药物研发过程。药物靶标亲和力预测的关键在于对药物和蛋白质进行准确详细地信息表征。提出一种基于深度学习与多层次信息融合的药物靶标亲和力的预测模型,试图通过综合药物与蛋白质的多层次信息,来获得更好的预测表现。首先将药物表述成分子图和扩展连接指纹两种形式,分别利用图卷积神经网络模块和全连接层进行学习;其次将蛋白质序列和蛋白质K-mer特征分别输入卷积神经网络模块和全连接层来学习蛋白质潜在特征;随后将4个通道学习到的特征进行融合,再利用全连接层进行预测。在两个基准药物靶标亲和力数据集上验证了所提方法的有效性,并与其他已有模型作对比研究。结果说明提出的模型相比基准模型能得到更好的预测性能,表明提出的综合药物与蛋白质多层次信息的药物靶标亲和力预测策略是有效的。     

基于生物信息学方法发现潜在药物靶标

药物靶点通常是在代谢或信号通路中与特定疾病或病理状态有关的关键分子.通过绑定到特定活动区域抑制这个关键分子进行药物设计.确定特定疾病有关的靶标分子是现代新药开发的基础.在药物靶标发现的过程中,生物信息学方法发挥了不可替代的重要的作用,尤其适用于大规模多组学数据的分析.目前,已涌现了许多与疾病相关的数据库资源,基于生物网络特征、多基因芯片、蛋白质组、代谢组数据等建立了多种生物信息学方法发现潜在的药物靶标,并预测靶标可药性和药物副作用.     

药物靶标蛋白在蛋白网络中的分布

药物靶标发现是目前生物学研究领域的热点和难点问题。从已有药物靶标中寻找规律可以为新靶标的发现总结规律,提供依据。随着功能基因组学的发展,这种组学数据的积累为这一问题的研究提供了契机。本文研究了已有靶标在蛋白网络中的分布,并分析了它们的蛋白功能域组成情况。结果显示靶标基因倾向位于网络的核心区域,并且集中在一些特定蛋白家族中。这些规律的总结将对药物研发过程中药物靶点的选择提供一定的帮助。     

药物靶标蛋白筛选的化学蛋白质组学研究进展

药物或生物活性物质通过与靶蛋白结合而发挥功能,研究表明,大多数药物具有多个作用靶点,药物靶标的发现有助于药物前体的筛选和作用机制的研究,同时对其耐药性等副作用的解决方案提供理论指导.基于生物质谱技术的蛋白质组学可对蛋白质进行高通量的定性定量分析,为药物靶标的筛选提供了全新的平台.本文综述了基于固载药物和游离药物模式的药物靶标蛋白筛选相关方法和应用研究的最新进展,为基于生物质谱技术的化学蛋白质组学研究提供参考.     

药物重定位的计算分析方法

全新结构药物的研发存在周期长、耗资大、风险高的问题.通过各种技术预测已有药物的新适应症,即药物重定位,可以缩短药物研发时间、降低研发成本和风险.由于疾病种类和已知药物的数量繁多,完全通过实验筛选已知药物的新用途仍然具有很高的成本.随着组学和药物信息学数据的积累,药物重定位进入到了理性设计和实验筛选相结合的阶段,药物重定位的计算预测已经成为计算生物学和系统生物学的重要研究方向.本文将目前药物重定位计算分析的策略归纳为药物-靶标关系分析、药物-药物关系分析和药物-疾病关系分析,对已报道的技术方法及其成功应用实例进行了综述.     

基于网络特征的药物靶蛋白识别

蛋白质很少孤立得发挥作用,往往通过网络中彼此互作来共同行使功能.因此分析药物靶蛋白在生物学网络中的性质将十分有助于从信息学角度理解药物的作用机制.但目前尚无研究对药物靶蛋白在人类蛋白质互作网络中的拓扑特性给与具体的分析和描述.本文首先将药物靶蛋白映射到人类蛋白质互作网络中,进而分析了药物作用靶蛋白在互作网络中的5种拓扑指标,并与互作网络中全蛋白质组集合及非药物靶点集合的拓扑指标进行了对比.结果显示,药物靶蛋白之间具有更高的连通性,信息能够得到更快得传递.基于这些拓扑特征,将互作网络中的所有蛋白进行排序.发现排序在前100位的蛋白中有48个是Drugbank中记录的药物靶点,另外的52个蛋白中有9个蛋白已在TTD,Matador等数据库中被记录为药物靶点,还有部分蛋白通过文献检索被证实为药物靶点.     

基于酵母水平的高通量药物筛选

随着后基因组时代的到来,越来越多的药物靶标蛋白将会被发现,基于靶标蛋白设计出的化合物也将大量涌现,高通量药物筛选日趋重要。酵母基因组的易操作性及其简单稳定的培养条件,使得该真核微生物成为一种理想的药物筛选工程细胞。本文讨论了选择酵母系统进行细胞水平筛选的优缺点,并从基于靶点和表型两种筛选模式对酵母水平的高通量药物筛选做一总结。     

DLGCN:基于图卷积网络的药物-lncRNA[]关联预测

为实现高通量识别新的药物-长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)关联,本文提出了一种基于图卷积网络模型来识别潜在药物-lncRNA关联的方法DLGCN(Drug-LncRNA graph convolution network)。首先,基于药物的结构信息和lncRNA的序列信息分别构建了药物-药物和lncRNA-lncRNA相似性网络,并整合实验证实的药物-lncRNA关联构建了药物-lncRNA异质性网络。然后,将注意力机制和图卷积运算应用于该网络中,学习药物和lncRNA的低维特征,基于整合的低维特征预测新的药物-lncRNA关联。通过效能评估,DLGCN的受试者工作特性曲线下面积(Area under receiver operating characteristic, AUROC)达到0.843 1,优于经典的机器学习方法和常见的深度学习方法。此外,DLGCN预测到姜黄素能够调控lncRNA MALAT1的表达,已被最近的研究证实。DLGCN能够有效预测药物-lncRNA关联,为肿瘤治疗新靶点的识别和抗癌药物的筛选提供了重要参考。     

化学蛋白质组学技术在药物靶标鉴定中的应用

药物开发过程面临多重挑战,而靶标确证是其中的重要一环。如何运用多种研究方法发现和确认小分子药物的靶标是目前研究人员的主要工作内容之一。化学蛋白质组学整合了细胞生物学、合成化学和生物质谱等多门学科,为药物的靶标筛选提供了新平台。本文对近年来发展的基于生物质谱的化学蛋白质组学药物靶标鉴定技术进行了总结,结合具体应用分析其优缺点,并对该类技术的发展和应用进行总结和展望。     

化合物ADMET性质预测平台的构建

在药物研发早期阶段对化合物成药性和安全性进行评估,对于提高药物研发成功率、降低研发成本具有十分重要的意义。为了能够帮助药物研究工作者快速准确地判断候选化合物的成药性与安全性,开发了一个基于计算机方法的化合物ADMET性质预测平台。首先,通过文本挖掘的方法收集了化合物药代动力学性质和毒性(ADMET)的高质量实验数据。然后,根据原始文献复原了13个预测模型,同时采用支持向量机方法自建了15个具有较高预测能力的计算模型。最后,基于分布式架构,结合高性能计算集群优势,开发了化合物ADMET性质预测平台(http://www.vslead.com/?r=admet/index),用于预测28种重要的化合物ADMET性质。研究者可以使用这一平台快捷方便地对药物研究中比较重要的ADMET性质进行预测,在药物研发早期对候选化合物进行成药性评价和风险评估,有助于提高药物研的成功率,节省研发时间和经费的投入。     

小分子药物靶标寻找方法研究进展

许多微生物的次生代谢物属于小分子活性化合物,在医疗及农业领域发挥着重要的作用。在基因组学、蛋白质组学与生物信息学等技术的推动下,一些新的小分子药物靶标寻找方法应运而生了,这些新的方法主要是基于细胞中基因或蛋白质的表达量、蛋白质的亲和性、稳定性等各种特性进行靶标寻找的。小分子药物靶标寻找方法的发展加快了阐明小分子药物作用机理的历程,也为发现新的靶标资源以便于进一步筛选活性更高的药物提供了技术保障。     

抗结核活性化合物HY-152E的作用靶点分析

抗结核活性化合物HY-152E是本实验室前期获得的具有良好抗结核活性并拥有授权专利（ZL201210088290.0）的小分子化合物（最低抑菌浓度≤0.09 μg/mL）。为深入探索HY-152E的抗结核机制,本研究利用药物亲和反应靶标稳定性（drug affinity responsive target stability,DARTS）技术并结合蛋白质谱技术,分析可能与HY-152E相互作用的结核分枝杆菌潜在靶标蛋白。将结核分枝杆菌H37Ra的菌体蛋白裂解液与HY-152E共同孵育互作,用不同浓度的链霉菌蛋白酶消化30、45、60 min后,十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE）分离并比较与HY-152E互作前后菌体蛋白耐受蛋白酶消化的差异条带,分别在相对分子质量70 000和45 000~55 000处观察到差异蛋白条带。利用蛋白质谱技术分析差异条带的蛋白信息,共获得86个蛋白信息。结合结核分枝杆菌数据库及蛋白功能信息,最终筛选到9个蛋白可能是HY-152E的抗结核作用潜在靶标。这些潜在靶点的确定,为后续研究HY-152E的抗结核分子机制奠定了基础。     

RGD三肽的潜在作用靶标预测与计算机模拟分析

化学基因组技术是药物作用靶标确认、药物分子在通路中的作用的确证等方面有重要应用,可为新药研发和老药新用提供理论依据,并可降低药物发现中的高额成本.精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)三肽被证明是与细胞粘附受体特异性结合的特征序列,在生理学上扮演者重要角色.本研究利用化学基因组学中的其中一种方法即基于反向对接和药效团反向匹配搜索技术来研究RGD三肽的潜在作用靶标,并进行计算机模拟分析.反向匹配搜索结果发现计算得到的关键性靶标及其涉及的相关疾病与实验报道的RGD的药理活性相吻合,包括具有抗凝血、抗肿瘤作用,与肾及心血管作用有关等,而且还发现RGD可能是一个潜在的神经氨酸酶的抑制剂.     

基于SVM 的药物靶点预测方法及其应用

目的:基于已知药物靶点和潜在药物靶点蛋白的一级结构相似性,结合SVM技术研究新的有效的药物靶点预测方法。方法:构造训练样本集,提取蛋白质序列的一级结构特征,进行数据预处理,选择最优核函数,优化参数并进行特征选择,训练最优预测模型,检验模型的预测效果。以G蛋白偶联受体家族的蛋白质为预测集,应用建立的最优分类模型对其进行潜在药物靶点挖掘。结果:基于SVM所建立的最优分类模型预测的平均准确率为81.03%。应用最优分类器对构造的G蛋白预测集进行预测,结果发现预测排位在前20的蛋白质中有多个与疾病相关。特别的,其中有两个G蛋白在治疗靶点数据库(TTD)中显示已作为临床试验的药物靶点。结论:基于SVM和蛋白质序列特征的药物靶点预测方法是有效的,应用该方法预测出的潜在药物靶点能够为发现新的药靶提供参考。     

基于机器学习的药物-靶标相互作用预测*

近年来,随着计算机硬件、软件工具和数据丰度的不断突破,以机器学习为代表的人工智能技术在生物、基础医学和药学等领域的应用不断拓展和融合,极大地推动了这些领域的发展,尤其是药物研发领域的变革。其中,药物-靶标相互作用(drug-target interactions, DTI)的识别是药物研发领域中的重要难题和人工智能技术交叉融合的热门方向,研究人员在DTI预测方面做了大量的工作,构建了许多重要的数据库,开发或拓展了各类机器学习算法和工具软件。对基于机器学习的DTI预测的基本流程进行了介绍,并对利用机器学习预测DTI的研究进行了回顾,同时对不同的机器学习方法运用于DTI预测的优缺点进行了简单总结,以期对开发更加有效的预测算法和DTI预测的发展提供帮助。     

应用化学基因组信息预测小分子化合物的潜在生物靶标的理论方法

在后基因组时代,化学基因组技术在药物作用靶点的确认、小分子化合物对通路的作用,以及小分子先导化合物的识别等方面都有着广泛的应用,为新药研发提供了新的技术方法。本文主要介绍了当前几种基于化学基因组信息来预测小分子化合物潜在生物靶标的理论方法（包括化学相似性搜索方法、反向分子对接方法、数据挖掘方法以及生物活性谱图分析方法）,并分析了这些方法的优缺点以及应用前景。     

基于随机游走的风险致病基因预测研究进展

风险致病基因预测有助于揭示癌症等复杂疾病发生、发展机理,提高现有复杂疾病检测、预防及治疗水平,为药物设计提供靶标.全基因组关联分析(GWAS)和连锁分析等传统方法通常会产生数百种候选致病基因,采用生物实验方法进一步验证这些候选致病基因往往成本高、费时费力,而通过计算方法预测风险致病基因,并对其进行排序,可有效减少候选致病基因数量,帮助生物学家优化实验验证方案.鉴于目前随机游走算法在风险致病基因预测方面的卓越表现,本文从单元分子网络、多重分子网络和异构分子网络出发,对基于随机游走预测风险致病基因研究进展进行较全面的综述分析,讨论其所存在的计算问题,展望未来可能的研究方向.     

化学蛋白质组学在天然产物分子靶标鉴定中的应用

绿色新农药的开发和利用有利于农业的可持续发展,基于天然产物进行活性先导发现及作用机制研究是重要的新农药创制策略,然而其作用靶标和作用机制难以确定,阻碍了其在新农药中的应用。因此发现化合物新靶点对于新农药创制来说是一项既重要又艰巨的任务。化学蛋白质组学作为后基因组时代的新技术,目前已经成为研究药物靶点的重要手段之一。本文对基于化学蛋白组学的化合物作用分子靶点发现方法和典型案例进行探析,介绍这些技术的主要原理、应用以及各自的优点和局限性,旨在阐述基于化学蛋白质组学发现药物作用靶标的最新方法,并为天然产物靶点及新农药创制研究提供参考。     

光亲和标记技术在药物发现中的应用

功能蛋白质组学的研究在药物发现中扮演着重要的角色,而光亲和标记技术是研究功能蛋白质组学的主要策略之一,它主要有两个方面的应用：靶标蛋白的确定和活性小分子配体与靶标蛋白作用模式的揭示,这些信息为药物的发现提供了强有力的支持。