原发性肝癌的表观遗传学及其治疗

肝癌是一种严重危害人类健康的恶性疾病,在全世界患癌人群中,肝癌的发生率排第五,死亡率排第二。原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是最普遍的肝癌组织学亚型,属于异质性疾病,对其治疗涉及遗传学、基因组学、环境毒理学等多个领域。尽管许多分子靶向治疗药物如索拉菲尼等已经进入临床应用并证明有效,但细胞毒性等负效应不容忽视,目前迫切需要新的治疗靶点和药物高效并选择性的杀伤肝癌细胞。大量证据表明,肝脏肿瘤的发生和发展与表观遗传学密切相关,DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA表达的异常及表观遗传相关基因表达的异常都是HCC中显著的表观遗传异常现象。表观治疗药物可能会逆转异常基因的表达,从而使HCC的发生和发展得以控制。文章综述了HCC表观遗传学治疗方面的研究进展,展望了未来利用类似的疗法治疗肝癌的潜力。     

《肝脏病学》：科学家解析肝癌细胞侵袭机制

人类肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏肿瘤,在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三,全球每年有超过50万新患者,中国新病例占了全球所有肝癌病例的一半以上（55％）。目前临床上最主要治疗肝癌的方法是手术切除和肝脏移植,经肝动脉栓塞的化疗法则作为第二线治疗。但是由于肝癌复发率高、且抗化疗药性强,整体治疗效果并不理想。多年来科学家们一直致力于解析肝癌发生发展机制以寻找有效的预后判断标志物与治疗靶标。     

原发性肝癌的介入治疗现状与进展

原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是肝脏最常见的恶性肿瘤,具有高发病率、死亡率及预后差的特点,大多数患者确诊时为进展期,已失去手术机会,严重危及患者生命。虽然目前相关的治疗方法较多,但预后仍较差,介入治疗作为一种微创疗法在提高患者生存期、改善患者生活质量等方面取得显著效果。本文就原发性肝癌的介入治疗现状与进展进行综述。     

2型糖尿病与肝癌的关系

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是影响人类健康的常见慢性代谢性疾病。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)为原发性肝癌中最常见类型,其发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列。如今,同时罹患T2DM和HCC的人群日渐增多。大量流行病学调查显示,糖尿病不仅是肝癌的独立危险因素,且影响患者预后。糖尿病患者常见的临床特征如高血糖、高胰岛素血症及慢性炎症等以不同方式直接或间接参与HCC等恶性肿瘤的发生。探究糖尿病和肝癌的关系将有助于深入了解相关疾病的发病机制,同时为药物研发提供参考。本文就糖尿病和肝癌关系的研究进展作一综述。     

脱-γ-羧基凝血酶原与原发性肝癌

脱-γ-羧基凝血酶原(Des-γ-carboxy-prothrombin,DCP)是由原发性人肝细胞癌(human hepatocellular carcinoma,HCC)特异性产生并可能具有刺激HCC生长、浸润和促进转移等作用的刺激因子.肝癌细胞一些依赖维生素K代谢酶障碍可能与DCP具有一定关系;刺激肝癌细胞生长机制可能与激活Met-Janus kinase 1-STAT3和KDR-PLC-γ-raf-MEK-MAPK信号传导通路相联系.该文综述了近年来在DCP与原发性肝癌方面的一些研究结果,及其在肝癌研究与治疗方面的价值.     

微小RNA在降低HCC分子靶向药物耐药性中的作用

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要组织学类型，大多数患者初诊时即为晚期，生存率较低，一般为5年时间。分子靶向治疗作为晚期HCC患者的重要治疗手段，大部分HCC患者都会因产生不同程度的耐药性而导致肿瘤复发或转移。特异微小RNA通过影响多类信号传导通路参与HCC靶向药耐药的调控，已成为肿瘤及耐药机制研究的热点之一。文章对微小RNA调控HCC耐药性的最新研究进行了综述，以期为解决HCC分子靶向药物耐药性问题找到新的生物标志物和治疗靶点。     

丙型肝炎感染导致的肝硬化向肝细胞癌进展的分子机制

几乎所有的原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者都患有肝硬化。肝硬化常阻碍对HCC的有效治疗。本文从遗传学和表观遗传学的角度总结了近年来有关肝硬化分子机制及进展为肝癌的研究进展。约70%的肝癌患者有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和/或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染。鉴于HCV感染缺乏疫苗预防,在我国发病率逐年提高,本文将重点阐述与HCV相关的HCC。某些基因和表观遗传因子如microRNAs在肝硬化及进展为肝癌中发挥作用,并且HCV编码的蛋白质似乎参与了肝癌的发生。因此,有必要对免疫检查点和激酶抑制剂的分子靶点等进行进一步的研究,阐明肝硬化进展为肝癌相关的机制。     

乙型肝炎病毒感染与肝细胞癌病例对照研究

原发性肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是我国乃至世界上最常见、最具有危害性的恶性肿瘤之一[1,2],我国每年新发病例约占全球45%,在恶性肿瘤的年死亡率分别占农村和城市恶性肿瘤死亡率的第一和第二位,严重危害劳动人民的健康与生命安全.本研究于2003年7-9月间对武汉地区原发性肝癌患者进行了危险因素调查,为探索病因和发病机制以及制定原发性肝癌的防治策略提供参考依据,以利于进一步做好市民的卫生保健工作.     

甘氨鹅脱氧胆酸钠通过MAPK/ERK1/2介导Bcl-2在Ser70位点的磷酸化引起人肝细胞癌的抗药

B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）是一种重要的抗凋亡蛋白质,在多种人类肿瘤中普遍过表达。甘氨鹅脱氧胆酸钠（GCDA）与消化道肿瘤的发生发展密切相关,并能介导肝癌细胞对化疗药物的抵抗。本文旨在探讨在GCDA介导的人肝细胞癌（HCC）耐药性中Bcl-2的作用及其机制。本研究以肝癌细胞系为研究对象,Western印迹结果显示,Bcl-2在多种肝癌细胞系中均有表达。设计靶向Bcl-2的siRNA沉默HCC细胞系内源性Bcl-2的表达,发现Bcl-2沉默之后促进了化疗药物5-FU介导的HCC细胞凋亡。机制上,GCDA可介导Bcl-2在Ser70位点的磷酸化,而Ser70位点的磷酸化能够被PD98059（MAPK/ERK1/2抑制剂）所抑制。构建huBcl2-WT和huBcl2-S70A真核表达载体,脂质体转染HCC细胞系。用Annexin V-FITC/PI流式细胞术检测凋亡细胞。结果显示,huBcl2-WT过表达能抑制5 FU介导的凋亡,S70位点失活突变成A后,Bcl-2的过表达不能抑制5-FU介导的凋亡。本研究提示,GCDA通过MAPK/ERK1/2通路介导的Bcl-2 Ser70位点的磷酸化,在肝癌细胞的存活和抗药中发挥重要作用。抑制Bcl-2能够促进化疗药物5-FU介导的HCC细胞凋亡,该结果为治疗GCDA介导的耐药性肝癌提供新的思路。     

甘氨鹅脱氧胆酸钠通过MAPK/ERK1/2介导Bcl-2在Ser70位点的磷酸化引起人肝细胞癌的抗药

B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）是一种重要的抗凋亡蛋白质,在多种人类肿瘤中普遍过表达。甘氨鹅脱氧胆酸钠（GCDA）与消化道肿瘤的发生发展密切相关,并能介导肝癌细胞对化疗药物的抵抗。本文旨在探讨在GCDA介导的人肝细胞癌（HCC）耐药性中Bcl-2的作用及其机制。本研究以肝癌细胞系为研究对象,Western印迹结果显示,Bcl-2在多种肝癌细胞系中均有表达。设计靶向Bcl-2的siRNA沉默HCC细胞系内源性Bcl-2的表达,发现Bcl-2沉默之后促进了化疗药物5-FU介导的HCC细胞凋亡。机制上,GCDA可介导Bcl-2在Ser70位点的磷酸化,而Ser70位点的磷酸化能够被PD98059（MAPK/ERK1/2抑制剂）所抑制。构建huBcl2-WT和huBcl2-S70A真核表达载体,脂质体转染HCC细胞系。用Annexin V-FITC/PI流式细胞术检测凋亡细胞。结果显示,huBcl2-WT过表达能抑制5 FU介导的凋亡,S70位点失活突变成A后,Bcl-2的过表达不能抑制5-FU介导的凋亡。本研究提示,GCDA通过MAPK/ERK1/2通路介导的Bcl-2 Ser70位点的磷酸化,在肝癌细胞的存活和抗药中发挥重要作用。抑制Bcl-2能够促进化疗药物5-FU介导的HCC细胞凋亡,该结果为治疗GCDA介导的耐药性肝癌提供新的思路。     

miRNAs在肝细胞肝癌基因治疗中的研究进展

肝癌是严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一,其中70%~85%是肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。目前,HCC的各种治疗方法的效果均具局限性。HCC发生发展中的各种生物大分子的变化及其机制是探索新的有效治疗方法的基础。近二十年来发现的微小RNA(micro RNA或mi RNA)在基因表达、蛋白质翻译过程中发挥着重要的调控作用,其异常表达与肿瘤的发生发展密切相关。与此同时,基因治疗作为一种新兴的生物治疗手段,也是目前的研究热点之一。因此,mi RNA正被应用于肿瘤的基因治疗研究之中。该文就mi RNA的作用机制、mi RNA与HCC的关系和mi RNA在HCC基因治疗中的应用研究作一综述。     

雷公藤内酯醇和Ce6光激活脂质体协同给药治疗肝癌

正肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是世界范围内第二常见的主要癌症,因为它对化疗和药物治疗的反应都很差。雷公藤内酯醇(TP)是一种二萜类三环氧化物,对包括肝癌在内的多种癌症具有有效的抗癌作用,是一种很有前途的治疗药物。然而,由于其严重的全身毒性、低溶解度和快速的体内清除率,其临床应用受到限制。来自南方医科大学的喻志强团队近日克服了上述困难,结合光敏剂Ce6和TP的光激活脂质体(TP/Ce6 LP)被设计用于肝癌治疗中的药物控制释放和协同光动力治疗。     

乙型肝炎病毒相关肝癌的规范化抗病毒治疗及监管

全球癌症报告指出,我国每年新发的肝癌病例和死亡病例约占全球的50%,其中乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相关肝癌比例约80%。慢性乙型肝炎治疗的重要目标之一是降低肝癌的发生风险。目前,核苷(酸)类似物(nucleoside analogues,NAs)抗病毒治疗被认为是慢性乙型肝炎的核心治疗措施,其与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生、进展、预后密切相关。文章就HBV相关HCC的抗病毒治疗的研究进展作一综述。     

小鼠肝癌模型研究进展

肝癌至今仍是全球高死亡率癌症之一。动物模型特别是小鼠模型是研究肝癌生物学特性、发病机制、新药筛选和治疗的重要工具。近年来,各种小鼠肝癌模型的发展在一定程度上促进了肝癌的相关研究,但是现有模型都有一定不足。缺乏与人类肝癌高度相似且经济适用的动物模型严重制约着对肝癌的深入研究。随着基因修饰技术的发展,小鼠肝癌模型的构建更加快速、容易和方便。本文拟对用于肝癌研究的各种小鼠模型进行概述,并着重强调基因修饰小鼠肝癌模型的构建,以期为相关癌症基因功能研究、应用基因编辑技术研发肝癌模型提供新思路和方向。     

DLC-1与肝癌关系研究

DLC-1基因是一种肿瘤抑制基因,位于人类染色体8p21．3-22。它是RhoA特异性GTP酶的激动蛋白,与调控细胞增殖和粘附的信号传导通路关系密切,在人类多种肿瘤中呈低表达或表达缺失。研究发现DLC-1基因在原发性肝癌(HCC)及肝癌细胞系中表达缺失,提示该基因在原发性肝癌中抑制了肝癌细胞的增殖。DLC-1表达的恢复引起了caspase-3介导的细胞凋亡,抑制肝癌细胞的生长和癌细胞的浸润,从而在肝细胞癌的转移、侵袭及肿瘤细胞的生物特性方面发挥作用。因其与肝癌发生,转移乃至复发关系密切,使其在肝癌早期发现,早期预测肝癌的转移复发及肝癌的预后方面发挥重要角色。     

HBV阳性原发性肝癌的高危因素探讨

目的探讨HBV阳性原发性肝癌（HCC）与血清HBV-DNA水平、饮酒史及性别因素的关系。方法回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院2005年1月至2007年7月住院的HBV阳性HCC401例和同期住院的慢乙肝（CHB）患者401例,采用以年龄为配比变量的1：1匹配的病例对照研究,将HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性分为大三阳组,HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性分为小三阳组。结果计量资料采用配对t检验,计数资料采用Pearson卡方检验,结果提示不管是大三阳组还是小三阳组,HBV DNA水平、饮酒史和性别均与HCC有关系;Logistic回归分析HBV DNA、饮酒史和性别与HCC的关系,同样提示HBV DNA水平、饮酒史和性别与HCC的发病有关系。结论HBV DNA水平、性别和饮酒史在HBV阳性的原发性肝癌的发生中占重要作用,对HBV DNA高水平的男性饮酒患者,更应建议戒酒并采取合适的抗病毒治疗方案,并加强监测随访,降低肝癌的发生率或及早发现肝癌。     

肝癌专题文献

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,全球每年约有二十五万新发病人。近年来,发病率还在上升。在我国,肝癌占各种恶性肿瘤第3位,每年约有十万人死于该病。可见肝癌对人民健康的危害极其严重。开展肝癌防治研究,具有重大现实和战略意义。现把最新肝癌文献介绍如下:     

全球抗病毒药物研发进展与展望

病毒是危害人体健康的主要病原体之一,病毒感染和传播造成的传染性疾病严重威胁人类健康。目前,艾滋病、病毒性肝炎等发病率高、治愈率低的病毒性疾病仍在全球蔓延,流感病毒、冠状病毒等呼吸道病毒不断发生变异,2019年以来,新冠病毒引起的全球疫情对世界各国产生巨大影响,疫情走向还存在很大不确定性,开发安全有效的抗病毒药物成为应对病毒性疾病的重要手段。拟在总结全球抗病毒药物研发整体现状的基础上,分析抗艾滋病病毒、肝炎病毒、新冠病毒等重点领域的新药研发进展,提出抗病毒药物的发展建议,为未来研发更加高效的抗病毒药物提供指引和参考。     

甲胎蛋白在肝癌的诊断和治疗中的研究进展

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是致死率第3的恶性肿瘤,也是全球第5大常见癌症。肝癌在临床上的治疗手段非常有限,患者的总生存率也很低。因此,肝癌的早期诊断和治疗对于患者总生存率有着重要的影响。甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)是最早发现也是目前应用最广泛的肝癌标志物之一。目前,多项研究表明,作为一个特异性的癌基因,AFP在肝癌的发生、发展、诊断和治疗中有巨大的研究价值。文中简述了AFP在肝癌发生发展中的分子调控机制以及在肝癌细胞逃避免疫监视中的作用,着重阐述AFP作为重要的肝癌靶标分子在肝癌的临床诊断和治疗研究中的应用。     

不同临床分期肝癌患者抗AFPTh1和Tc1应答反应研究

目的:研究CD4(Th1)和CD8(Tc1)T细胞对肝癌患者的AFP的应答反应及其与临床特征的相关性,为其早期诊断与预防提供新策略。方法:研究对象为62例HCC患者,30例肝硬化患者及30例健康志愿者;重点分析CD4 T细胞和CD8 T细胞对HCC患者的AFP-衍生肽的反应;用胞内细胞因子检测法对IFN-γ进行检测。结果:抗AFP的Tc1反应检测阳性结果在对照组为28.5%,在OkudaⅠ期的肝癌患者中为25.0%,在Ⅱ或Ⅲ期的HCC患者中为31.6%。抗AFP Th1阳性反应仅在HCC患者中检测到。抗AFP Th1阳性反应在44.4%的Child-Pugh A级的HCC患者中检测到,但是在Child-Pugh B或C级中仅15.4%。Tc1型反应在Child-Pugh A级肝功的患者中为16.7%,在Child-Pugh B或C级患者中为46.2%。结论:抗AFP Th1应答更多出现在早期肝硬化的HCC的患者中,而抗AFP Tc1应答更可能出现在晚期肝硬化患者中,这些结论为抗肝癌疫苗药物设计提供了理论基础。