异柠檬酸脱氢酶-1 突变及MGMT 甲基化在脑胶质瘤的诊断及治疗研究进展

异柠檬酸脱氢酶-1(Isocitrate dehydrogenase-1,IDH1)突变是脑胶质瘤中基因突变所导致的代谢物生成异常,突变型胶质瘤与普通型胶质瘤具有不同的分子生物学特征,并常与患者良好预后相关。MGMT(O6-methylguanine-DNA methyltransferase)启动子甲基化能够降低胶质瘤中DNA修复蛋白MGMT的表达,提高患者对化疗药物烷化剂治疗的敏感性。IDH1突变和MGMT启动子甲基化在胶质瘤的生长过程中存在关联,二者的联合检测对胶质瘤的预后及治疗方式具有一定的提示作用,在胶质瘤的分子病理学诊断方面具有很大的应用前景。目前IDH1突变和MGMT启动子甲基化的检测已逐渐应用于临床,但其诊断方式及治疗指导意义有待进一步研究探讨。本文就IDH1基因突变及MGMT启动子甲基化在胶质瘤诊断及治疗方面的研究进展进行综述。     

神经胶质瘤生物标志物研究进展

神经胶质瘤(glioma)是最常见的原发性脑肿瘤,占颅内肿瘤的81%。神经胶质瘤的诊断手段与预后评估主要以影像学为主,但因神经胶质瘤的浸润性生长特点,影像学不能完全作为诊断及预后评估依据。因此,发现和鉴定全新生物标志物对神经胶质瘤的诊断、治疗和预后评估显得尤为重要。最新研究结果表明,在神经胶质瘤患者组织和血液中,多种生物标志物可用于神经胶质瘤的辅助诊断和预后评估。其中,诊断标志物包括IDH1/2基因突变、BRAF基因突变与融合、p53基因突变、端粒酶活性增加、循环肿瘤细胞和非编码RNA等。预后标志物包括1p/19p共缺失、MGMT基因启动子甲基化及基质金属蛋白酶-28、胰岛素样生长因子结合蛋白-2和CD26的表达上调和Smad4的表达下调。本文重点介绍了上述神经胶质瘤生物标志物在诊断和预后评估方面的最新研究进展。     

《自然-遗传学》:脑干胶质瘤特异基因突变首次发现

近日《自然-遗传学》报道,首都医科大学附属北京天坛医院副院长张力伟与美国杜克大学教授阎海共同合作,将临床医学研究优势转化为基础研究成果,在国际上首次发现脑干胶质瘤中特异的基因突变。这一重大发现成为"全基因组外显子测序在脑干胶质瘤发生机制及治疗分子靶点研究"项目的新突破。脑干是身体各部位神经与大脑之间的必经之路,是负责心跳、呼吸、循环、消化和意识等功能的关键部位之一。由于周边组织的重要性和脆弱性,历史上脑干胶质瘤是手术禁区。研究发现,脑干胶质瘤与大脑半球、丘脑等常见部位胶质瘤的生物特性差异明显,术后放疗和化疗均难以控制肿瘤生长,预后差,平均生存时间不到两年。此次科学家发现了脑干胶质瘤中特异的PPM1D基因突变。该突变与同时观察到的IDH1基因突变存     

IDH1基因突变在胶质瘤中的研究进展

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率逐年增高。越来越多的证据表明IDH1基因突变与胶质瘤密切相关。本文就近年来有关胶质瘤与IDH1基因突变的研究作一综述。IDH1基因编码胞浆内NADP依赖的异柠檬酸脱氢酶,后者能够对异柠檬酸进行催化生成α-酮戊二酸。在40%的胶质瘤中存在IDH1突变,在继发性胶质母细胞瘤中变异率最高。作为一种代谢的关键酶,IDH1突变后可以将α-KG转变成2-HG,后者具有促进细胞增殖和促进肿瘤发生的作用。而且,IDH1突变可以导致胶质瘤代谢和表观遗传学方面的改变。同时,IDH1突变可以通过增加HIF-1α水平及活性增加血管生成。目前在不同级别的胶质瘤当中,IDH1突变已经成为一个与预后密切相关的独立预测因素。对IDH1突变的研究有助于深入了解胶质瘤病因及干预措施的具体机制,有助于胶质瘤的分子水平分类和治疗。     

IDH基因突变与肿瘤关系的研究进展

肿瘤是严重危害人类生命健康的恶性疾病,其发病率和死亡率逐年升高。目前,越来越多的研究表明异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase,IDH)基因突变与肿瘤的发生发展密切相关。IDH突变主要发生在胶质瘤、急性髓系白血病及软骨肉瘤、肝内胆管癌等恶性肿瘤中。IDH突变后催化α-酮戊二酸(α-Ketoglutaric acid,α-KG)生成2-羟基戊二酸(2-Hydroxyglutarate,2-HG),2-HG在体内蓄积可引起一系列的下游效应,最终促进肿瘤的发生与发展。因此,对IDH突变的研究有助于深入了解肿瘤的发病机制,并为肿瘤的治疗提供潜在靶点。本文就IDH基因突变与肿瘤关系的研究进展以及针对IDH突变的药物开发的研究现状进行综述,以期为肿瘤的临床治疗和IDH突变的分子靶向抑制剂的研究提供思路。     

脑胶质瘤IDH1基因突变HRM检测方法的初步建立

在大多数弥漫性人脑胶质瘤中常伴随着异柠檬酸脱氢酶基因(isocitrate dehydrogenase gene)1(IDH1)的突变.有着此突变的胶质瘤患者在临床上有良好的预后效果,因此可以作为胶质瘤患者的分子标记.通过提取石蜡切片中的胶质瘤组织DNA,优化条件以初步建立IDH1基因突变高分辨率熔解曲线分析法(high resolution melting,HRM)检测方法.用HRM对胶质瘤石蜡包埋组织标本中IDH1基因检测突变,并用直接测序法对比,观察反应体系和反应条件的可行性.正交试验结果证明引物最适退火温度为53℃,20μL HRM反应体系中,0.6μmol/L引物,2.5 mmol/L Mg2+,60 ng DNA模板为最佳.HRM IDH1基因突变的结果和直接测序法结果一致,但灵敏度更高.说明此HRM方法简单,特异性强,准确可靠,可为IDH1突变检测的临床应用提供借鉴依据.     

胶质瘤p53、PTEN和IDH与HIF-1α的相关性

胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤。利用分子生物学技术已确认在胶质瘤存在一种或多种基因表达异常,参与肿瘤的发生发展。缺氧是胶质瘤中普遍存在的现象。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是参与缺氧环境下肿瘤适应性调节的关键转录因子,对维持肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、增殖和转移起着重要作用。阐明胶质瘤中重要基因标记物与HIF-1α的相关性可能对胶质瘤的个体化治疗具有参考价值。现对胶质瘤中p53、PTEN和IDH与HIF-1α相关性进行综述。     

人脑胶质瘤中的IDH1/2突变

胶质母细胞瘤的基因组突变分析中发现的异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH1)突变对胶质瘤的认识具有突破性意义。随后,在胶质瘤中发现了IDH1的R132碱基和IDH2的R172碱基突变。IDH1突变较多的发生在WHOII-III级胶质瘤和继发胶质母细胞瘤中。这种突变改变了异柠檬酸脱氢酶的结构,从而使将异柠檬酸转化为a-酮戊二酸的能力丧失,而获得将a-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸这一新的酶活性。在临床中,IDH1和IDH2突变已经显示对胶质瘤患者有诊断和预后意义。同时,现今也发展了一些检测方法。     

胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶突变

胶质母细胞瘤的基因组突变分析中发现的异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突变对胶质瘤的认识具有突破性意义.随后,在胶质瘤中发现了IDH1的R132碱基和IDH2的R172碱基突变.IDH1突变较多的发生在WHOⅡ～Ⅲ级胶质瘤和继发胶质母细胞瘤中.这种突变改变了异柠檬酸脱氢酶的结构,从而使将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸的能力丧失,而获得将α-酮戊二酸转化为D-2-羟基戊二酸这一新的酶活性.在临床中,IDH1和IDH2突变已经显示对胶质瘤患者有诊断和预后意义.同时,现今也发展了一些检测方法.     

成人胶质瘤诊断的分子遗传学研究进展

胶质瘤是目前中枢神经系统中常见的恶性肿瘤,由于脑组织的特殊性,胶质瘤呈弥漫浸润性生长,恶性程度高,手术难以完整切除且易复发。2007年(第四版)WHO中枢神经系统肿瘤病理学和遗传学对胶质瘤进行了详细的组织学分类,但是循证医学发现依靠组织学的病理诊断标准并不能对胶质瘤的临床表现和预后评估作出精准的判断。近年来全世界都在开展胶质瘤相关的遗传学研究,许多遗传学分子改变被发现,如异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变、染色体1p/19q缺失、TP53突变、ATRX突变和TERT启动子突变等,组织学诊断受到了挑战。因此更多的病理科和神经外科医生结合组织形态和遗传学改变对胶质瘤作出"综合性"诊断,使得病理诊断更接近胶质瘤的生物学本质,以便更精准的指导临床治疗。     

基于肿瘤免疫微环境鉴定IDH突变型弥漫性胶质瘤的预后标志物

异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变存在于大多数低级别胶质细胞瘤中,免疫逃逸是肿瘤标志性特征之一,免疫治疗在胶质瘤的治疗中的作用越来越重要。利用生信手段分析TCGA、CGGA、GEO数据集中IDH突变胶质瘤的770个免疫相关基因及其临床相关数据,从而获得每个患者的免疫风险评分(IMRS);结合IMRS和临床信息,筛选出6个差异表达基因(TRAF3、ATG10、BID、TAB1、MAP3K1、RPS6)组成IMRS模型并生成诺莫图对患者预后进行评估,发现低风险组患者的总生存期(OS)较高风险组均明显延长。此外,签名相关免疫细胞浸润分析发现肿瘤相关巨噬细胞浸润评分(TAM)与肿瘤相关T细胞浸润评分(TIS)呈明显的负相关,表明高IMRS富集了促肿瘤免疫浸润,而低IMRS则富集了相对较多的抗肿瘤免疫浸润。     

无机纳米材料在神经胶质瘤诊疗中的应用与特点

神经胶质瘤是中枢神经系统中恶性程度与侵袭性最高的肿瘤之一,其难治性和高致死性亟需尽快开发新的诊疗方法。近年来,各种无机纳米材料独特的内在物化特性的探索应用,为神经胶质瘤的早期诊断和靶向治疗带来了新希望。该文系统地介绍了当前已应用于神经胶质瘤诊疗研究的一些重要无机纳米材料,包括纳米金、纳米银、超顺磁性氧化铁、石墨烯、碳纳米管、介孔硅、半导体量子点、上转换纳米材料、层状双氢氧化物以及二硫化钼。在神经胶质瘤诊断方面,超顺磁性氧化铁、量子点和上转换纳米材料等无机纳米材料,具有优异的肿瘤组织成像性能,能提高诊断的灵敏性,可实现对神经胶质瘤的早期诊断和实时监测;在治疗方面,大多数无机纳米材料进行功能性修饰后用作靶向药物载体,可加载多种抗癌的药物、基因和抗体等,提高靶向输送能力,以实现对胶质瘤的靶向治疗,延长药物在体内的半衰期,同时减少全身副作用;其中,纳米金和纳米银还可用于神经胶质瘤放射增敏治疗,碳纳米管和超顺磁性氧化铁可分别用于神经胶质瘤光热治疗和磁热治疗,达到安全特异的治疗效果。这些无机纳米材料尽管在体内降解、靶向可控性、个体化等技术性问题上还需要进一步解决,但其探索应用已为神经胶质瘤治疗研究提供了新的方向。     

立体定向建立大鼠C6脑胶质瘤模型

目的应用不同C6细胞数量接种大鼠脑内建立大鼠脑胶质瘤模型,观察其生长特性,比较各种接种量的优劣。方法分别取1·0×105个/10μl,1·0×106个/10μl,1·0×107个/10μl体外培养的大鼠C6胶质瘤细胞单细胞悬液,立体定向接种于Wistar大鼠脑右侧尾状核区,在整体、组织、细胞、蛋白4个水平对各种接种量进行比较。结果各种接种量的实验组成瘤率均为100%,未见颅外转移病灶,在组织病理学上接近人脑胶质瘤,瘤细胞病理性核分裂像多见,C-erbB1和S-100B等神经胶质瘤常见蛋白强阳性表达,瘤组织内有丰富的微血管以及出血和坏死。结论C6细胞接种Wistar大鼠建立脑胶质瘤动物模型,成瘤率高,颅内生长稳定,肿瘤组织病理学及形态学特性与人脑胶质瘤相似。可作为临床胶质瘤基础研究的理想模型。实验过程部分时段各种接种剂量肿瘤生长速度差异有显著性,可根据病因学、实验治疗或药效学等不同研究需要选择不同接种量。     

肿瘤干细胞鉴定方法

肿瘤干细胞假说是近年来提出的关于肿瘤发生的新理论,该理论认为肿瘤组织中仅有一小部分细胞可以产生肿瘤并且维持肿瘤生长。在体内外如何鉴定这种具有启动以及保持肿瘤生长的细胞类型,成为肿瘤基础及应用研究的关键问题。目前已经在白血病、乳腺癌、神经胶质瘤等肿瘤中成功鉴定并分离出肿瘤干细胞,这对于肿瘤的临床治疗具有重要意义。本文主要从肿瘤干细胞的鉴定及其在临床研究中的应用等方面进行综述。     

研究报告: 第五版《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类指南》下成人胶质瘤诊断及预后

目的 脑胶质瘤是最常见的恶性原发性中枢神经系统肿瘤,近年来分子病理的快速发展对胶质瘤诊断及分级带来了重要影响,在2021年发布的《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类指南》（第五版）引入了更多分子指标对肿瘤的诊断和分级进行指导。本研究旨在临床队列中比较最新版指南和上一版指南对肿瘤诊断及预后评估的影响,以期为临床实践活动中新版指南的应用提供数据参考和依据。方法 回顾性纳入了癌症基因组图谱数据库512例胶质瘤样本,分别依据2016版和2021版《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类指南》进行诊断、通过Kaplan-Meier进行生存曲线绘制和中位总生存期计算和生存差异分析。结果 对512例样本分别完成了上一版指南和最新版指南的诊断及分级。在新版指南下分别有53和72例异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型和IDH野生型的胶质瘤诊断级别升级为了4级,且这些诊断级别升高的胶质瘤的预后更差。结论 最新版指南较上一版指南可对胶质瘤进行更为精准地分类及分级,在有条件的情况下应尽快依据最新版指南开展诊断及分级。     

巨噬细胞浸润在低级别胶质瘤预后预测中的研究

目的检测肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）在低级别胶质瘤（LGG）分子亚型中的浸润程度和功能状态,分析TAM相关指标在LGG患者预后预测中的价值。 方法获取癌症基因组图谱（TCGA）中529例LGG数据,比较TAM浸润指标在IDH?1/2野生型低级别胶质瘤（IDH?1?/?2-wt LGG）和IDH?1?/?2突变型低级别胶质瘤（IDH?1/2-mu LGG）中的表达水平,分析CD163和IL-10在LGG患者预后预测中的价值。利用免疫组化法检测本中心17例IDH?1/2-?wt和19例IDH?1/2-mu LGG临床样本中TAM的浸润数量。使用Mann-Whitney U检验,COX回归和Kaplan-Meier法进行统计学分析。 结果TCGA数据分析表明,IDH?1/2-?wt LGG中巨噬细胞和TAM标记物CD68（Mann-Whitney U?=?19?425,P = 0.01）、CD11b（Mann-?Whitney U?=?15?836,P < 0.01）、IBA1（Mann-Whitney U?=?17?758,P < 0.01）、CD163（Mann-Whitney U?=?18?112,P < 0.01）、CD204（Mann-Whitney U?=?12?676,P < 0.01）以及TAM趋化因子CCL2（Mann-Whitney U?=?15?841,P < 0.01）、CCL5（Mann-Whitney U?=?11?326,P < 0.01）、POSTN（Mann-Whitney U?=?8?893,P < 0.01）、VEGF-A（Mann-Whitney U?=?14?433,P < 0.01）、Neurotensin（Mann-Whitney U?=?15?556,P < 0.01）的表达水平高于IDH?1/2-mu LGG。本中心免疫组化提示TAM在IDH?1/2-wt组中的浸润数量高于IDH?1/2-mu组（Mann-Whitney U?=?51,P < 0.01;Mann-Whitney U?=?35,P < 0.01;Mann-Whitney U?=?20,P < 0.01）。IDH?1/2-?wt LGG较IDH?1/2-mu LGG表达更多的免疫抑制因子TGF-β（Mann-Whitney U?=?15?459,P < 0.01）和IL-10（Mann-Whitney U?=?17?334,P < 0.01）。生存分析结果表明,CD163^highIDH-?wt LGG患者的预后较CD163^lowIDH-wt LGG患者差（P = 0.01）,IL-10^highIDH-mu LGG患者预后较IL-?10^lowIDH-?mu LGG患者差（P < 0.05）。 结论IDH?1/2-wt LGG和IDH?1/2-mu LGG中TAM的浸润数量及免疫抑制状态存在差异;TAM标志物CD163表达水平与IDH?1/2-wt LGG患者预后负相关,TAM相关免疫抑制因子IL-10表达水平与IDH?1/2-mu LGG患者的预后负相关。     

神经胶质瘤的治疗策略

神经胶质瘤是来源于神经上皮的肿瘤,是颅内最常见的恶性肿瘤,约占中枢神经系统肿瘤的40%~50%。主要分为星型细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤等。如何提高胶质瘤的治疗效果,提高病人的生命质量,仍是神经外科医生面临的巨大难题。     

神经胶质瘤的治疗策略

神经胶质瘤是来源于神经上皮的肿瘤,是颅内最常见的恶性肿瘤,约占中枢神经系统肿瘤的40%~50%。主要分为星型细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤等。如何提高胶质瘤的治疗效果,提高病人的生命质量,仍是神经外科医生面临的巨大难题。     

科研快讯

<正>《自然-遗传学》:脑干胶质瘤特异基因突变首次发现近日《自然-遗传学》报道,首都医科大学附属北京天坛医院副院长张力伟与美国杜克大学教授阎海共同合作,将临床医学研究优势转化为基础研究成果,在国际上首次发现脑干胶质瘤中特异的基因突变。这一重大发现成为"全基因组外显子测序在脑干胶质瘤发生机制及治疗分子靶点研究"项目的新突破。脑干是身体各部位神经与大脑之间的必经之路,是负责心跳、呼吸、循环、消化和意识等功能的关键部位之一。由于周边组织的重要性和脆弱     

脑胶质瘤神经干细胞治疗研究进展

脑胶质瘤是神经外科最常见的恶性肿瘤, 发病率约占全身肿瘤的5％,占儿童肿瘤的70％,且呈逐年上升的趋势。脑胶质瘤恶性程度高,生长迅速,５ 年生存率很低,其中高级别胶质瘤具有极强的侵袭能力,目前尚缺乏很有效的根治方法。手术切除肿瘤的难度很大,术后极易复发,预后比较差,对人类健康乃至生命的危害极大。随着分子生物学的发展以及相关生物技术的应用,从基因水平揭示脑胶质瘤的发生发展机制,并寻求有效的基因治疗方法成为人类研究肿瘤治疗新的研究方向。Reynolds 和Richards等先后从成年小鼠的纹状体中分离出能够不断增殖且具有多向分化潜能的细胞群,并提出了神经干细胞（neural stem cell, NSC）的概念。NSC具有高度增殖和自我更新的能力,且有迁移功能以及与正常脑组织良好融合的特性,这为基因治疗胶质瘤提供了良好的基础。