自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能

细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新,即它们在不断地被降解,并被新合成的蛋白质取代。细胞内蛋白的降解主要通过两个途径,即自噬和泛素蛋白酶体系统。自噬是一种由溶酶体介导的细胞内过多或异常蛋白质的降解机制。在细胞内主要有3种类型的自噬,即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。泛素蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制,它参与降解细胞内许多蛋白质并且这个过程具有高度特异性。细胞内蛋白质的降解参与调节许多细胞过程,包括细胞周期、DNA修复、细胞生长和分化、细胞质量的控制、病原生物的感染反应和细胞凋亡等。许多严重的人类疾病被认为是由于蛋白质降解系统的紊乱而引起的。文章综述了自噬和泛素化途径及其分子机制,以及蛋白质降解系统紊乱的病理学意义。     

核糖体相关质量控制与核糖体自噬研究进展

细胞中蛋白质处于不断合成和降解的动态更新过程中,其稳态与细胞功能密切相关。细胞中存在多种蛋白质质量控制（protein quality control,PQC）机制来监测蛋白质合成和降解过程的异常,以确保蛋白质组的完整性和细胞适应性。核糖体是细胞内数量最多的细胞器,系细胞内蛋白质合成的主要场所。现已明确,核糖体相关质量控制（ribosome-associated quality control,RQC）与核糖体自噬能通过溶酶体依赖和非依赖途径调节细胞内核糖体数量及功能以维持蛋白质稳态,从而增强细胞在应激状态下的适应能力。RQC失调、核糖体自噬障碍则参与多种疾病的发生及发展过程,靶向RQC和核糖体自噬可能成为防治多种疾病的有效手段。本综述聚焦核糖体相关的PQC途径,并进一步讨论了它们在蛋白质稳态维持中的重要地位及其在人类疾病发生发展中的潜在作用。     

自噬的前世今生

自噬是细胞通过溶酶体（或液泡）分解自身组分以达到维持细胞内正常生理活动及稳态的一种细胞代谢过程。自噬作为一种在真核生物中保守存在的细胞通路,与人类的疾病与健康息息相关。2016年,诺贝尔生理学或医学奖颁发给为自噬通路研究做出过卓越贡献的日本生物学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）。本文其一旨在通过介绍自噬及自噬相关基因的发现细节,带领读者了解自噬被发现和阐释的历程;其二旨在通过介绍自噬起始的相关机制及自噬与疾病的联系,引导读者对于自噬生理功能有更深入的理解;最后本文还提出了一些自噬领域目前尚待进一步研究的方向,供读者参考。     

泛素信号途径、自噬受体与细胞选择性自噬

蛋白质泛素化是真核生物细胞内蛋白质合成后最重要和最普遍的修饰方式之一。发生在蛋白质底物上的泛素化,由于其泛素化方式及形成泛素链的连接形式的多样性,又统称为泛素信号途径。研究表明,泛素信号途径对蛋白质的调节作用分为降解相关和非相关的两种。细胞内蛋白质的降解主要通过泛素-蛋白酶体或溶酶体-自噬途径来完成。一般认为,通过泛素-蛋白酶体降解的蛋白质具有很强的选择性,而通过溶酶体-自噬途径降解的蛋白质一般选择性较差。然而,近年来,细胞自噬受体如p62等的发现则表明细胞自噬同样具有很强的选择性,这一类由细胞自噬受体介导的细胞自噬被称为细胞选择性自噬(Selective autophagy)。蛋白质泛素化及降解调控几乎所有类型的细胞活动;与之对应的是,蛋白质泛素化及降解异常与包括肿瘤在内的多种人类疾病的发生发展密切相关。本文综述了泛素信号途径调控蛋白质通过蛋白酶体或自噬途径降解的基本过程和部分最新进展,并结合本实验室的研究成果介绍泛素化修饰细胞自噬受体调控细胞选择性自噬的新机制。     

PINK1/Parkin介导的线粒体自噬

线粒体自噬（mitochondrial autophagy, or mitophagy）指的是细胞通过自吞噬作用,降解与清除受损线粒体或者多余线粒体,其对整个线粒体网络的功能完整性和细胞存活具有重要作用。线粒体自噬过程受多种途径调控,PINK1/Parkin通路是其中的一条,其异常与多种疾病的发生密切相关,如心血管疾病、肿瘤和帕金森病等。在去极化线粒体中,磷酸酶及张力蛋白同源物(PTEN)诱导的激酶1（PTEN-induced kinase 1,PINK1）作为受损线粒体的分子传感器,触发线粒体自噬的起始信号,并将Parkin募集至线粒体;Parkin作为线粒体自噬信号的“增强子”,通过对线粒体蛋白质进一步泛素化介导自噬信号的扩大;去泛素化酶和PTEN-long蛋白参与调控该过程,并对维持线粒体稳态具有重要作用。本文主要对PINK1与Parkin蛋白质的分子结构和其介导线粒体自噬发生的分子机制,以及参与调控该途径的关键蛋白质进行综述,为进一步研究以线粒体自噬缺陷为特征的疾病治疗提供理论基础。     

自噬在肿瘤发生发展中的调控作用以及通过靶向自噬抑制肿瘤的研究进展

细胞自噬(autophagy)是一种依赖于溶酶体清除并回收折叠错误、受损、变性或衰老的蛋白质或细胞器的机制。正常细胞可通过自噬过程来维持物质代谢、内环境稳态及基因组完整性。细胞自噬功能的紊乱与多种疾病的发生发展密切相关。近年来,大量研究表明,人类多种肿瘤细胞中存在着异常的自噬机制,并且自噬在肿瘤的发生发展中扮演着重要的角色。在不同类型的肿瘤细胞或肿瘤的不同阶段中,自噬所产生的作用是不同,甚至是相反的。现主要探讨自噬在不同的肿瘤发生发展阶段中的调控作用,讨论自噬与肿瘤细胞代谢及耐药性的关系,并总结近年来通过靶向自噬来治疗肿瘤的研究进展。     

自噬的相关分子机制

细胞自噬是真核生物中高度保守的一类生物学途径,它通过降解细胞浆内不同组分,维持细胞自身平衡并帮助细胞在应激情况下生存。自噬在生物体生长发育、免疫防御、肿瘤抑制及神经退行性疾病中都有重大的意义。哺乳动物细胞中,自噬过程主要由自噬相关蛋白（Atg）所形成的一系列复合物所调控,这些蛋白质分别在自噬的启动、自噬泡的形成、延伸及成熟和降解过程中发挥重要的作用。在此,本文针对一些重要的自噬相关蛋白质对近年来自噬分子机制的研究进展做一总结。     

长链非编码RNA调控自噬的研究进展

长链非编码RNA (lncRNA)是转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子,不具备蛋白质编码功能。细胞自噬是真核生物的一种高度保守、用来降解和循环再利用细胞内生物大分子或受损细胞器的过程,有助于维持机体内环境稳态。自噬研究是当下生命科学研究的热点,前期研究发现,lncRNA在细胞自噬调控中发挥着重要作用,深入探索lncRNA调控自噬的分子机制及其与疾病发生的关系对预防和治疗多种人类重大疾病具有重要意义。该文就目前为止报道过的部分lncRNA参与自噬调控的最新进展进行归纳总结,以期为lncRNA调控自噬的相关研究及其在肿瘤等疾病治疗中的作用提供参考。     

活性氧与自噬的研究进展

活性氧（reactive oxygen species,ROS）和自噬在人体内作用广泛,且与人类的健康密切相关。两者之间关系复杂,ROS作为诱导自噬的信号分子,参与多种诱导自噬的信号途径,在自噬的形成过程中起着重要作用,而自噬具有减少ROS损伤的作用。对ROS与自噬之间的关系,包括ROS介导自噬的分子机制,以及ROS和自噬在肿瘤、神经退行性疾病和衰老中的作用进行综述。     

转录因子EB和自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

自噬广泛存在于真核细胞中,与机体生理和病理过程的发生发展密切联系.自噬主要参与长寿蛋白质的降解,以清除受损或多余的蛋白质和细胞器,是细胞自我降解的过程之一.自噬通常被分为三类:大自噬、分子伴侣介导的自噬和小自噬.自噬溶酶体途径(ALP)功能障碍导致蛋白质聚集,从而产生异常蛋白质和无效细胞器的积累,这些特征是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)和亨廷顿病等神经退行性疾病(Huntington disease,HD)的标志.自噬的过程受一系列复杂的信号分子的调控,其中一个主要调节因子是转录因子EB(TFEB),是转录因子MiT家族的成员之一.研究表明,TFEB可通过积极调节自噬体形成和自噬体-溶酶体融合参与自噬,此外它还通过溶酶体胞吐作用提高细胞内的清除作用.因此作为自噬溶酶体生物发生的主要调节因子,TFEB已被广泛证明激活后可以从病理方面改善这些疾病.我们回顾分析ALP和TFEB的调节及其对神经退行性疾病的影响,同时展望ALP和TFEB在疾病病理中的复杂作用及其治疗意义.     

Recent advances in the study of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus replication and pathogenesis

It has now been over twenty years since a novel herpesviral genome was identified in Kaposi's sarcoma biopsies. Since then, the cumulative research effort by molecular biologists, virologists, clinicians, and epidemiologists alike has led to the extensive characterization of this tumor virus, Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus(KSHV; also known as human herpesvirus 8(HHV-8)), and its associated diseases. Here we review the current knowledge of KSHV biology and pathogenesis, with a particular emphasis on new and exciting advances in the field of epigenetics. We also discuss the development and practicality of various cell culture and animal model systems to study KSHV replication and pathogenesis.     

The structure, reproduction and taxonomy of Vidalia and Osmundaria (Rhodophyta, Rhodomelaceae)

Comprises species occurring mostly in subtidal habitats in tropical, subtropical and warm-temperate areas of the world. An analysis of the type species, V. spiralis (Sonder) Lamouroux ex J. Agardh, a species from Australia, establishes basic characters for distinguishing species in the genus. These characters are (1) branching patterns of thalli, (2) flat blades that may be spiralled on their axis, (3) width of the blade, (4) primary or secondary derivation of sterile and fertile branchlets and (5) position of sterile and fertile branchlets on the thalli. Application of the latter two characters provides an important basic method for separation of species into three major groups. Osmundaria , a genus known only in southern Australia, was studied in relation to Vidalia , and its separation from the Vidalia assemblage is not accepted. Species of Vidalia therefore are transferred to the older genus name, Osmundaria. Two new species, Osmundaria papenfussii and Osmundaria oliveae are described from Natal. Confusion in the usage of the epithet, Vidalia fimbriala Brown ex Turner has been clarified, and Vidalia gregaria Falkenberg, described as an epiphyte on Osmundaria pro/ifera Lamouroux, is revealed to be young branches of the host, Osmundaria prolifera.     

New or rare chromosome counts in Artemisia L. (Asteraceae, Anthemideae) and related genera from Kazakhstan

Fifteen chromosome counts of six Artemisia taxa and one species of each of the genera Brachanthemum, Hippolytia, Kaschgaria, Lepidolopsis and Turaniphytum are reported from Kazakhstan. Three of them are new reports, two are not consistent with previous counts and the remainder are confirmations of very scarce (one to four) earlier records. All the populations studied have the same basic chromosome number, x = 9, with ploidy levels ranging from 2x to 6x. Some correlations between ploidy level, morphological characters and distribution are noted.     

肝癌中HBV和HCV基因和抗原的分布及意义

采用原位分子杂交方法检测HCV RNA及HBV X基因;采用免疫组织化学方法研究HCV核心抗原,非结构区C33c抗原及HBxAg在肝细胞肝癌中的定位及分布.结果表明(1)HCV RNA、HBV X基因在肝细胞肝癌组织检出率分别为40%(55/136)和82%(112/136).HCV RNA定位于癌细胞的胞浆内,阳性细胞呈散在、灶状及弥漫分布三种形式;HBV X基因在肝癌细胞中的分布呈胞浆型、核型及核浆型,阳性细胞也呈上述三种分布形式;(2)HCV C33c抗原、核心抗原在肝细胞肝癌中的阳性率为81%(133/164)及86%(141/164).C33c抗原定位于癌细胞及肝细胞的胞浆内;核心抗原既定位于癌细胞核中,又可定位于胞浆中.C33c抗原阳性细胞以灶状分布为主;而核心抗原阳性细     

Selection with two alleles and complete dominance

For a plant selection model with frequency-independent viabilities, fertilities and selfing rates, it is shown that apart from global fixation, for certain parameter combinations a protected polymorphism and facultative fixation (either allele may become fixed according to initial frequencies) may both occur. Facultative fixation requires different selling rates for the dominant and recessive type. Protection of the polymorphism requires resource allocation for male and female function. In this connection the problem of purely genetically caused population extinction is discussed.
For general frequency dependence and regular segregation, the chances for establishment of a completely recessive gene are compared to those of a completely dominant gene. It is proven that the process of establishment of the recessive gene, despite a fitness advantage, may be considerably endangered by drift effects if random mating prevails. The recessive gene may reach the same effectivity in establishment as a dominant gene, only if the recessive homozygote mates exclusively with its own type during the period of establishment.