铁死亡机制及其在肿瘤治疗中的应用

铁死亡作为新发现的一种调节性细胞死亡,是一类铁依赖性脂质过氧化物累积所导致的细胞死亡方式。铁死亡与铁离子代谢、脂质代谢和氨基酸代谢存在密切关联。随着铁死亡相关分子机制的不断发展和完善,铁死亡在肿瘤治疗方面表现出良好的应用前景。本文将介绍铁死亡机制的研究进展及其在肿瘤治疗中的应用探索。     

脂质代谢调节肿瘤细胞铁死亡研究进展

铁死亡是一类以铁离子依赖性、脂质过氧化、线粒体退化、膜密度增加为主要特点的细胞死亡。相较于正常细胞,铁死亡更易发生于铁离子浓度高、脂质代谢异常的肿瘤细胞中,因此铁死亡相关药物对于人淋巴瘤、肾癌、纤维肉瘤等肿瘤具有较好的治疗效果。现简要介绍铁死亡相关发生机制,详细阐述脂质代谢相关基因对铁死亡的调控机理,以期加深对铁死亡以及脂质代谢的认识,为靶向铁死亡治疗肿瘤打下理论基础。     

铁死亡与缺血性脑卒中

铁死亡是一种铁代谢异常、脂质过氧化物累积构成的可调节性新型细胞死亡方式。缺血性脑卒中是全球第二大常见的脑血管疾病,病死率、致残率、复发率极高,其发生伴随着大量神经元死亡。现有研究证明,缺血性脑卒中发病机制与铁死亡关系密切。缺血性脑卒中损伤中出现的细胞内铁水平升高、脂质过氧化物增多和抗氧化能力下降的现象与铁依赖性非凋亡形式的铁死亡相一致。因此,阐明铁死亡在缺血性脑卒中的发生机制,有利于为其临床治疗提供新靶点。本文将从铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、活性氧生成的调控等方面论述铁死亡发生的调节机制,着重探讨铁死亡发生在缺血性脑卒中的病理生理机制,期望以铁死亡为切入点,为缺血性脑卒中的临床治疗提供参考。     

铁死亡及其在心脑血管疾病中的研究进展

铁死亡是一种程序性细胞死亡方式,其发生伴随铁依赖性脂质活性氧的积累和质膜多不饱和脂肪酸的消耗,涉及脂质代谢、氨基酸代谢和铁代谢三个过程。心脑血管疾病严重危害人类健康,是心脏血管和脑血管疾病的综合,铁死亡在其发病过程中发挥了至关重要的作用。现主要围绕铁死亡的机制及其在心脏血管和脑血管疾病中的影响等相关问题进行综述,从而为相关疾病的防治提供参考。     

铁死亡在缺氧相关脑损伤中的研究进展

脑部缺氧经常带来不可逆的中枢神经系统损伤，严重危害着人类健康，对缺氧相关脑损伤机制的深入探索具有重要意义。铁死亡作为一种程序性细胞死亡，主要表现为铁依赖性脂质过氧化物过量积累导致的细胞死亡，与谷胱甘肽代谢、脂质过氧化和铁代谢异常相关，参与多种疾病的发生和发展。研究发现铁死亡在缺氧相关脑损伤中发挥重要作用。本文总结了铁死亡的发生机制，并阐述了其在脑缺血再灌注损伤、新生儿缺氧缺血性脑损伤、阻塞性睡眠呼吸暂停所致脑损伤及高原低氧脑损伤中的研究进展。     

线粒体在铁死亡中的形态特征和作用

铁死亡是铁依赖性的脂质过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式。与细胞凋亡、自噬性程序性细胞死亡和细胞焦亡等细胞死亡方式不同，铁死亡的主要特征是线粒体形态的改变，包括线粒体膜变得致密并伴随体积变小，以及外膜破裂和线粒体嵴的减少或消失。线粒体作为细胞代谢的核心，是铁代谢、脂质代谢和能量代谢中的重要细胞器。但是，线粒体如何参与铁死亡并在其进程中发挥怎样的作用仍存在争议。本文综述了现有对铁死亡发生和防御机制的认识，并且对线粒体在铁死亡进程中的促进和抑制作用进行了描述和分析，包括线粒体三羧酸循环和糖酵解、线粒体活性氧、线粒体脂质代谢对铁死亡的积极驱动过程，以及通过线粒体铁蛋白、线粒体二氢乳酸脱氢酶等分子对线粒体脂质过氧化物解毒并抑制铁死亡的作用机制。最后补充说明了其他涉及铁死亡的线粒体分子调控机制。本文通过综述线粒体在铁死亡进程中的最新研究进展，旨在对深入了解铁死亡中线粒体的功能及其对铁死亡发生发展的作用机制，为细胞生物学基础研究及临床相关疾病的研究提供理论依据和参考。     

铁代谢紊乱与肝癌的研究进展

铁元素是许多含铁酶及含血红素酶活性的关键因子,在细胞增殖、代谢、解毒等过程中扮演着重要角色。铁进出细胞及其发挥生物学作用均涉及二价铁和三价铁之间的转换,过量的铁催化产生活性氧(ROS),造成DNA损伤、脂质过氧化、蛋白质变性,导致致突变、致癌效应。机体内过多的铁主要储存在肝细胞,越来越多的证据表明,肝铁过负荷是原发性肝癌的危险因素。现从铁过负荷与肝癌发生的关系、肝癌发生过程中铁含量及铁代谢的变化及作用、铁作为靶点在肝癌治疗中的应用3个方面的研究进展进行综述。     

铁死亡应用于白血病治疗的研究进展

铁死亡是以特定脂质过氧化为核心、由铁离子介导的新型细胞死亡机制。白血病细胞内的铁稳态失调、脂质代谢失衡以及活性氧累积等特点,符合铁死亡的基本机制,为用铁死亡治疗白血病提供了理论基础。本文阐述了铁死亡在不同类型白血病治疗中的研究进展,讨论了相关药物的作用机制,为铁死亡应用于白血病的治疗提供参考。     

泛素化在调控铁死亡中的作用

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性的新的细胞死亡方式,越来越多的证据表明,铁死亡与各种病理状态有关,如神经退行性疾病、糖尿病肾病、癌症等,脂质过氧化驱动的铁死亡可能促进或抑制这些疾病的发生发展,细胞中抗氧化系统通过抑制脂质过氧化在抵抗铁死亡过程中发挥着重要作用。铁死亡的关键通路有以SLC7A11-GPX4为关键分子的氨基酸代谢通路、以铁蛋白或转铁蛋白为主的铁代谢通路,以及脂质代谢通路。铁死亡的发生受到细胞内蛋白质的调节,这些蛋白质会发生各种翻译后修饰,包括泛素化修饰。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）是细胞内主要降解系统之一,通过酶促级联反应催化泛素分子标记待降解蛋白,随后由蛋白酶体识别并降解目标蛋白质。UPS根据其降解底物的不同在调节铁死亡的反应中发挥双重作用。UPS通过促进铁死亡关键分子（如SLC7A11、GPX4、GSH）以及抗氧化系统成分（如NRF2）的泛素化降解从而促进铁死亡,也可以通过促进脂质代谢通路中相关分子（如ACSL4、ALOX15）的泛素化降解从而抑制铁死亡。本综述介绍泛素化修饰在调控铁死亡进程中作用的最新研究进展,总结了已发表的关于E3泛素连接酶和去泛素酶调控铁死亡的研究,归纳了泛素连接酶、去泛素酶调控铁死亡的作用靶点,有助于确定人类疾病中新的预后指标,为这些疾病提供潜在的治疗策略。     

铁死亡与内质网应激反应

铁死亡是2012年被发现的一种新的受调控的细胞死亡方式,其特征是铁依赖的脂质过氧化物的过度积累(可引起细胞死亡的水平).铁代谢、脂代谢、氨基酸代谢等多种调节机制参与了铁死亡的调控.内质网是蛋白质合成、加工、修饰、转运的重要细胞器.应激状态下,未折叠、错误折叠蛋白在内质网内过度积累,即可诱发内质网应激反应.内质网应激是细胞应对外界压力的保护性机制,但持续的、恶劣的应激也能引起细胞死亡.近年来的研究表明,铁死亡与内质网应激密切相关.在癌细胞中,铁死亡诱导剂能同步激活内质网应激反应,内质网应激通路的启动则抑制铁死亡,导致癌细胞产生抗药性.在某些病理情况下,内质网应激通路的激活却加剧了铁死亡的发生.铁死亡和内质网应激之间究竟存在怎样的密切联系,成为目前认识细胞死亡命运的重要科学问题.本文综述了铁死亡的调控通路以及铁死亡与内质网应激相互联系的最新进展,以期为铁死亡相关疾病的发生机制和治疗提供重要的新参考.