综述与专论：甘丙肽对抑郁症状的调控作用及其机制的研究进展

甘丙肽(galanin, GAL)作为治疗抑郁症的可能靶点被关注已久,但目前仍未有广泛应用的GAL类抗抑郁药物。GAL可与3种G蛋白偶联受体(GalR1～3)结合,GalR1和GalR3介导促进抑郁的作用,GalR2介导抗抑郁的作用。GAL的N端有生物活性的片段GAL (1-15),通过其受体GalR1-GalR2异聚体(heteromer),介导比GAL更强的调节抑郁效应。GAL (1-15)还可以通过GalR1-GalR2异聚体与5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)相互作用形成GalR1-GalR2-5-HT1AR异聚体的方式,加强5-HT1AR激动剂的抗抑郁效果。此外,GAL及其受体还与去甲肾上腺素、神经肽Y、脑源性神经营养因子、多巴胺等递质或因子交互作用调节抑郁。本文梳理GAL及其受体对抑郁的调节作用及其可能机制,并对以GAL及其受体为靶点开发的药物应用于临床治疗抑郁症的可能性进行探讨。     

甘丙肽对抑郁症状的调控作用及其机制的研究进展

甘丙肽(galanin, GAL)作为治疗抑郁症的可能靶点被关注已久,但目前仍未有广泛应用的GAL类抗抑郁药物。GAL可与3种G蛋白偶联受体(GalR1~3)结合,GalR1和GalR3介导促进抑郁的作用,GalR2介导抗抑郁的作用。GAL的N端有生物活性的片段GAL (1-15),通过其受体GalR1-GalR2异聚体(heteromer),介导比GAL更强的调节抑郁效应。GAL (1-15)还可以通过GalR1-GalR2异聚体与5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)相互作用形成GalR1-GalR2-5-HT1AR异聚体的方式,加强5-HT1AR激动剂的抗抑郁效果。此外,GAL及其受体还与去甲肾上腺素、神经肽Y、脑源性神经营养因子、多巴胺等递质或因子交互作用调节抑郁。本文梳理GAL及其受体对抑郁的调节作用及其可能机制,并对以GAL及其受体为靶点开发的药物应用于临床治疗抑郁症的可能性进行探讨。     

抑郁症的成因及其新药治疗研究进展

抑郁症是一种发病率高、危害大的精神疾病,且发病的人群正在急剧增加。抑郁症的成因复杂,其病因机制尚不十分清楚。目前研究的病因主要包括神经递质受体异常、神经退化及内分泌、炎症细胞因子、表观遗传调节和大脑衍生神经营养因子等。随着新病因的揭开,抑郁症治疗的新药及其作用机理研究也取得了较大的进展。研发的新药主要包括:选择性5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂、选择性NE再摄取抑制剂、肾上腺素能和特异性5-HT抗抑郁药、以及新药氯胺酮。本文就抑郁症发病的成因及主要的新药治疗策略进行了综述,为揭示抑郁症致病机制及其新药研发提供了理论依据。     

5-HT_(1A)受体的激动剂对治疗厌食症患者有望

十多年前,Blundell就提出了5-HT可控制摄食行为,并明确指出5-HT是控制食物摄入和选择的主要神经介质之一。( )—fenfluramine和fluoxetine被认为具有促进5-HT神经传递的作用和有效的抑制食欲的两种药物。近年来临床资料也提示,这两种药物减少贪食症患者狂饮发作的频率。因此,弄清这些药物影响食欲和摄食反应的机制,将有助于对肥胖症和摄食紊乱治疗的进展。多种5-HT受体类型的发现对该课题的研究提供了新的线索。若能确定内源性5-HT对某种特异性受体亚型的作用可致厌食,则对这种受体亚型有选择性的药物将成为有效的减食欲剂。实现这个目标的第一步是搞清介导已知的减食欲剂的效应的5-HT受体类型。sertraline是一种选择性5-HT摄取抑制剂,其减食欲效     

5-羟色胺与Toll样受体及肠道菌群之间关系的研究

5-羟色胺(5-HT)是参与调节胃肠道运动、内脏敏感性、分泌等功能的重要神经递质和信号分子。肠道菌群对5-HT的产生有重要影响,已发现一些产芽孢细菌(spore-forming bacteria,SP)类肠道微生物能刺激肠嗜铬细胞(enterochromaffin cell,EC)产生5-HT。微生物通过Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)激活神经分泌机制来调节胃肠运动,某些TLR通过作用于5-HT受体调节小鼠回肠的自主收缩和5-HT诱导的收缩反应。通过调节肠道菌群可以对5-HT综合征及其相关生理和病理状况产生重要影响。因此,对5-HT与TLR及肠道菌群相互之间的关系进行进一步的研究有重要意义。     

阻断炎症部位5-HT2A受体对大鼠完全弗氏佐剂诱发炎性痛和脊髓背角神经肽Y表达的作用

炎症时组织释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT),对炎性痛觉过敏的产生起重要作用。但炎症组织5-HT2A受体在其中的意义尚不明确。本文旨在研究外周组织5-HT2A受体在慢性炎性痛中的作用。大鼠后足底注射完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant,CFA),在局部炎性部位给予选择性5-HT2A受体阻断剂酮色林,用行为学检测后足底对热和机械刺激的撤足反射,用免疫组织化学方法检查脊髓背角和背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)中神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)表达变化。结果显示,炎症局部给予酮色林(20、40、80μg)能剂量依赖性地抑制CFA诱发的热痛觉过敏;每日给予80μg酮色林,在第三天即完全翻转CFA引起的热痛觉过敏,以及部分地减轻触觉超敏。CFA诱发脊髓背角I~II层NPY表达增加,炎症组织局部注射酮色林能抑制脊髓背角NPY的表达增加,但不改变DRG中NPY的表达。这些结果表明:外周炎症组织5-HT2A受体激活参与慢性痛觉过敏的发生;阻断炎症部位5-HT2A受体能缓解疼痛,矫正与病理疼痛密切关联的脊髓背角细胞异常改变。因此,外周5-HT2A受体,有望成为治疗慢性炎性痛觉敏感性增高、不产生中枢神经系统副作用的药物靶点。     

5-HT_(1A)受体参与学习记忆的分子机制研究进展

5-HT(五羟色胺)能神经元是起源最早的神经元之一,在传统的神经元形成前,成长中的轴突就可释放5-HT,并且通过5-HT的各种亚型受体来实现不同的功能。近年来,随着5-HT、5-HTRs(五羟色胺受体)的基因克隆及5-HT受体选择性激动剂和拮抗剂的研究发展,5-HT系统在学习记忆中的作用越发明确,许多研究结果表明:5-HT系统在记忆的巩固、短时程记忆(STM)及长时程记忆(LTM)中起重要作用,5-HT1A受体更是在非脊椎动物及哺乳动物的脑中都高度表达,并通过相似的信号转导途径参与学习与记忆的形成和巩固。本文将介绍5-HT1A受体、5-HT1A受体激动剂、5-HT1A受体拮抗剂及其与学习记忆的联系,重点综述5-HT1A受体参与学习记忆的信号转导途径研究进展,讨论5-HT1A受体参与学习记忆的可能性分子神经生物学机制。     

胆碱能神经及其递质乙酰胆碱对肺血管的作用

人与动物的肺血管都具有肾上腺素能和胆碱能双重神经支配。大量工作证实,肺血管壁存在着α和β两种肾上腺素能受体,在数量和功能上似乎较胆碱能系统占明显优势。阻断β受体可使缺氧对肺循环的缩血管作用增强,而阻断α受体,或者影响不大,或者使之削弱。因此,交感肾上腺素能系统参与肺血管运动的调节已经比较明确,而胆碱能系统在其中的作用则不太清楚。本文拟就迷走神经和胆碱能神经递质乙酰胆碱(ACh)对肺血管的作用问题作一些讨论。     

5-羟色胺促进海马去甲肾上腺素释放

海马区的5-羟色胺(5-HT)能和去甲肾上腺素(NA)能神经末梢排列紧密。这种解剖学关系提示,5-HT 和 NA 两系统可能在突触前存在相互作用。联邦德国的 Feuerstein 和 Hertting 研究了5-HT 对兔海马薄片~3H-NA 的基础释放和电刺激诱发释放的影响。     

头端延髓腹外侧区注射5-羟色胺对应激性高血粘度及血压升高的影响

实验用Wistar大鼠62只,采用束缚加悬吊的方法引起应激性高血粘度和血压升高。结果观察到,清醒大鼠束缚加悬吊二天可引起应激性高血粘度和血压升高。第四脑室内注射5-羟色胺(5-HT25μg/10μl)或在双侧延髓腹外侧区头端(rVLM)微量注射5-HT(4μg/0.5μl/每侧)均可抑制应激性高血粘度和血压升高,若预先在双侧rVLM微量注射5-HT受体阻断剂肉桂硫胺(4μg/0.5μl/每侧)后再在第四脑室或延髓腹外侧区内注入上述同剂量的5-MT,则5-HT降低应激性高血粘度和血压升高的作用消失。看来上述5-HT的作用是通过rVLM内5-HT受体的激活来实现的。     

P物质对5—HT引起的大鼠回肠纵行肌收缩效应的影响及其机制分析

本文采用离体大鼠回肠纵行肌-肌间神经丛(LM-MP)标本,观察SP对5-HT引起的LMMP标本收缩效应的影响,并对其作用机制进行了分析。实验结果:(1) 阈下剂量的SP(5nmol/L)可明显加强5-HT(100nmol/L)引起的LM-MP收缩效应;(2) SP受体拮抗剂[D-Pro~2、DTrp~(7,9)]SP、M受体阻断剂阿托品可抑制或阻断SP对5-HT的加强效应。表明这种效应是通过SP受体中介的;(3) M受体阻断剂阿托品也可阻断SP的加强效应,而平滑肌5-HT受体阻断剂BOL对SP的加强效应似无阻断作用。这些结果提示,阈下剂量的SP对5-HT具有调制作用,并与胆碱能机制有关。     

围绝经期综合症治疗进展

女性一生中大约有1／3的时间是在绝经后度过的,围绝经期症状使得女性的日常生活及工作受到了很大的影响。传统的治疗方法为激素替代治疗,但因可能会增加乳癌和子宫内膜癌等的发病风险,其应用还存在很大的争议,非激素类药物包括中枢肾上腺素受体激动剂,选择性的5-HT重摄取抑制剂,Y-氨基丁酸类似物,黑升麻类药物等。黑升麻类药物缓解围绝经期症状的疗效是肯定的,黑升麻没有雌激素样作用,可能是通过5-羟色胺受体来发挥作用的。     

大鼠脊髓蛛网膜下腔注射5-羟色胺和吗啡的镇痛作用

本工作利用大鼠脊髓蛛网膜下腔注射的方法,观察了在脊髓水平5-HT 和吗啡的镇痛作用及其相互关系。结果如下:(1)脊髓蛛网膜下腔注射 200μg 5-HT 或10μg吗啡可产生明显的镇痛作用,并分别被 5-HT受体阻断剂肉桂硫胺和阿片受体阻断剂纳洛酮所对抗。(2)单纯使用肉桂硫胺可产生痛敏。纳洛酮对痛阈无明显影响。(3)5-HT 镇痛作用不能被大剂量纳洛酮(10mg/kg,sc)阻断。吗啡镇痛作用则可被脊髓蛛网膜下腔注射肉桂硫胺所削弱。后一效应可能与肉桂硫胺本身可引起痛敏有关。上述结果表明,在脊髓水平5-HT 和吗啡可通过各自的受体产生镇痛作用,两者间无明显依赖关系。5-HT 可能有紧张性活动,内源性阿片肽似不存在紧张性作用。     

5—羟色胺受体的分型,分布和功能

5-HT受体分为5-HT_1、5-HT_2和5-HT_3受体三种亚型。5-HT_1受体又可划分为5-HT_(1A)、5-HT_(1B)、5-HT_(1C)、5-HT_(1D)受体亚亚型;5-HT_3又划分为5-HT_(3S)、5-HT_)3P)、5-HT_(3A)受体亚亚型。5-HT_1受体可能还有新的亚亚型。5-HT受体的上述分型,为解释5-HT的复杂生理、病理生理作用及其某些拮抗效应提供了依据。     

家兔脑室和脊髓蛛网膜下腔注射5-羟色胺降低动脉血压

本工作将5-羟色胺(5-HT)注入戊巴比妥钠麻醉的家兔侧脑室或脊髓蛛网膜下腔,观察其对心血管活动的影响。结果表明(1)脑室注射100μg 5-HT 有轻度降压作用。(2)脊髓蛛网膜下腔注射100μg 5-HT 可使血压下降29.5±3.4mmHg,作用持续1小时以上。(3)预先由脊髓蛛网膜下腔注射100μg 5-HT 受体阻断剂肉桂硫胺,可防止5-HT 降压作用出现。在注射5-HT 基础上给予肉桂硫胺可使已下降的血压回升。(4)上述实验中均无明显心率改变。(5)给失血性休克家兔脊髓蛛网膜下腔注射100μg 肉桂硫胺可使血压显著回升。实验结果表明:脊髓中5-HT 水平升高可通过激活5-HT 受体引起血压下降。     

海马齿状回的5-HT_(1A)受体在大鼠主动回避学习中的作用

目的:探讨海马齿状回(DG)的5-HT1A受体在大鼠主动回避学习中的作用。方法:SD雄性大鼠36只,随机分为训练组、阻断剂组和激动剂组及相应的对照组(n=6)。在清醒自由状态下,用脑部微量透析法和高效液相色谱法观察海马DG的5-羟色胺(5-HT)含量在主动回避学习过程中的变化;向海马DG微量注射5-HT1A受体阻断剂WAY-100635或激动剂8-OH-DPAT,观察其对大鼠主动回避学习的影响。结果:1大鼠主动回避学习过程中,DG区细胞外液中的5-HT含量在条件反射建立过程中无显著变化,但实验性消退开始时出现明显升高,达到训练前的(164.90±26.07)%(P0.05);2每轮训练前,向DG微量注射WAY-100635对大鼠主动回避学习未产生显著影响;3每轮训练前向DG微量注射5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT,能促进条件反射的建立,并抑制条件反射的消退(均P0.05)。结论:激活海马DG区的5-HT1A受体可易化主动回避学习并巩固相关记忆。     

乙酰胆碱在休克发病学中的意义

乙酰胆碱(ACh)对血管平滑肌的作用比较复杂。它不仅可直接作用于平滑肌细胞上的抑制性和/或兴奋性M-受体,也可作用于肾上腺素能神经上的M-和/或N-受体,影响肾上腺素能神经递质的释放,从而直接和/或间接影响血管的舒缩。休克时体内ACh水平可能改变,通过影响血管舒缩参与导致有效循环血量减少并迭加血液分配的失调。此外,ACh对心脏有抑制作用,可加剧因回心血量不足引起的心排血量减少。ACh对心血管系统的这些影响均可被阿托品等抗胆碱药阻断,可能在休克时血液动力学异常的发生中起一定的作用。     

围绝经期综合症治疗进展

女性一生中大约有l/3的时间是在绝经后度过的,围绝经期症状使得女性的日常生活及工作受到了很大的影响。传统的治疗方法为激素替代治疗,但因可能会增加乳癌和子宫内膜癌等的发病风险,其应用还存在很大的争议,非激素类药物包括中枢肾上腺素受体激动剂,选择性的5-HT重摄取抑制剂,γ-氨基丁酸类似物,黑升麻类药物等。黑升麻类药物缓解围绝经期症状的疗效是肯定的,黑升麻没有雌激素样作用,可能是通过5-羟色胺受体来发挥作用的。     

肺动脉高压大鼠肺内5-HT1B受体的分布和表达变化

目的:观察低氧性肺动脉高压大鼠肺内5-HT1B受体的分布和表达变化,探讨低氧性肺动脉高压的形成机制.方法:40只健康雄性SD大鼠随机分为正常组(control)、低氧3周组(2w)、低氧4周组(4w)和低氧5周组(5w).除正常组外,其余3组大鼠分别在低氧环境中饲养3周、4周和5周.测定各组大鼠的平均肺动脉压力(mPAP)、右心室收缩压(RVSP)和右心室肥厚度[RV/(LV+S)%].应用免疫组织化学法观察大鼠肺组织中5-HT1B受体的分布和表达,Western blot法测定大鼠肺组织中5-HT1B受体的蛋白含量.结果:和正常组相比,低氧3周组大鼠的mPAP、RVSP和右心室肥厚度均显著升高(P均＜0.05),并且随着低氧时间的延长而持续升高(P均＜0.05).免疫组织化学结果显示:5-HT1B受体主要分布在正常大鼠肺动脉的内膜层,而平滑肌层中仅有少量表达:和正常组相比,低氧3周组大鼠肺动脉平滑肌层中5-HT1B受体的表达显著增多;随着低氧时间的延长,大鼠肺动脉平滑肌层中5-HT1B受体表达持续增多.Western blot结果表明,大鼠肺组织中5-HT1B受体的蛋白含量变化和免疫组织化学结果相一致.结论:低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉中5-HT1B受体呈过度表达,这可能是低氧性肺动脉高压形成的分子机制之一.     

5-HT2A受体在尼可刹米增强新生大鼠延髓脑片呼吸放电中的作用

本文旨在探讨中枢呼吸兴奋剂尼可刹米对新生大鼠基本节律性呼吸的产生和调节的影响及5-HT2A受体在其中的作用.制作新生大鼠离体延髓脑片标本,含面神经后核内侧区(the medial region of the nucleus retrofacialis,mNRF)并保留舌下神经根,灌流改良Kreb'S液(modified Kreb'S solution,MKS),记录舌下神经根呼吸相关节律性放电活动(respiratory-re-lated rhythmic discharge activity,RRDA),观察不同浓度尼可刹米、5-HT2A受体特异激动剂2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷[1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane,DOI]、5-HT2A受体特异拮抗剂酮舍林(ketanserine)以及联合使用尼可刹米和酮舍林对舌下神经根RRDA的影响.结果显示,尼可刹米在0.5～7μg/mL时对延髓脑片RRDA有兴奋作用,在5 μg/mL时对吸气时程(inspiratory time,TI)、放电积分幅度(integral amplitude,IA)、呼吸周期(respiratory cycle,Re)等呼吸指标综合效果最显著.DOI明显延长TI、增强IA、缩短RC,对RRDA有兴奋作用.酮舍林明显缩短TI、减弱IA、延长RC,对RRDA有抑制作用.联合使用DOI和酮舍林对RRDA无明显作用.酮舍林可完全阻断尼可刹米对RC的作用,部分阻断尼可刹米对IA的作用,对尼可刹米引起的TI变化无明显影响.结果提示,尼可刹米增强新生大鼠离体延髓脑片舌下神经根RRDA,5-HT2A受体可能足尼可刹米作用途径之一.