线粒体DNA突变与相关人类疾病

在过去的20年里, 人们发现线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)突变与多种人类疾病相关, 其致病范围从单器官组织损害到多系统受累。文章目的在于探讨mtDNA突变与人类疾病的关系。文章重点论述: (1)线粒体遗传学特征; (2) mtDNA突变与人类遗传性疾病; (3)体细胞mtDNA突变在衰老和肿瘤中的作用; (4)mtDNA疾病的诊断和治疗。     

人类线粒体tRNA生物合成与线粒体疾病

线粒体是普遍存在于真核细胞中的一类细胞器.每个线粒体含有多个拷贝的闭合环状双链DNA. 人类线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)共编码22种线粒体tRNA(mitochondrial tRNA,mt tRNA), 2种rRNA 及13种多肽.mt tRNA独特的结构特点决定了它们与具有典型三叶草结构的细胞质 tRNA不同.编码mt tRNA的基因突变频率较高,这可能是引起线粒体功能障碍的主要原因之一. 同时 ,这与很多病理现象相关.目前发现,大量与mt tRNA生物代谢和功能相关的核因子包括加工内切酶、 tRNA修饰酶和氨酰-tRNA合成酶.这些核因子的异常导致了疾病相关的tRNA致病突变.由此可见mt tRNA功能对于线粒体活性的重要性.     

线粒体铁代谢与人类疾病的研究进展

线粒体铁代谢的研究主要包括两个方面：铁在胞质和线粒体之间的转运和调控;铁硫簇和血红素在线粒体内的合成与转运。目前认为线粒体铁的转入主要是与mitoferrinl／2（MFRNl和MFRN2）和ABCBl0有关,运出可能与ABCB6和／或ABCB7有关,转运和调控的具体机制不是很清楚,推测与某种含有铁硫簇的信号分子有关。哺乳动物铁硫簇的合成可以发生在胞质和线粒体内,但以线粒体为主;真核生物中与铁硫簇合成相关的蛋白达二十多种,其中FXN、ISCS、ISDll和ISCU及其同系物被认为是核心组分。血红素的合成起始和终止发生在线粒体内,终止步骤为亚铁螯合酶将铁插入原卟啉IX,该酶活性又依赖于铁硫簇。因此,铁硫簇的合成与调控是线粒体铁代谢的核心,也是整个细胞铁运作的核心。本文主要围绕线粒体铁代谢特别是铁硫簇的合成异常引起的疾病做一简单的综述。     

线粒体蛋白酶与人类疾病

线粒体是真核细胞的重要细胞器,在能量转换、细胞应激、脂质合成以及细胞凋亡中具有调节作用.许多线粒体蛋白酶参与蛋白质运输、加工激活和降解过程.其中, ATP依赖性的线粒体蛋白酶通过其AAA+结构域(ATP associated multiple activity domain, AAA domain)利用ATP水解来执行线粒体蛋白质质量控制和调节蛋白降解.线粒体蛋白酶活性的改变会导致线粒体功能障碍,从而导致多种人类疾病,包括心血管疾病、神经退行性疾病、衰老和肿瘤等.本文重点综述线粒体蛋白酶1(Lon protease 1, LONP1)、酪蛋白水解蛋白酶P(caseinolytic protease, ClpP)、m-AAA(IMM-embedded AAA face to matrix)和i-AAA(IMM-embedded AAA face to intermembrane space)蛋白酶四种ATP依赖性线粒体蛋白酶及其功能,并阐述其与人类疾病的相关性和临床意义.     

线粒体氧化磷酸化的异常与人类疾病

线粒体的OXPHOS在三个方面发挥作用:提供能量、形成ROS及启动凋亡。参与该过程的酶主要有酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ,所有影响这些酶正常发挥作用的因素都会导致氧化磷酸化的异常,进而引发各种疾病。基因治疗对线粒体疾病可能有效。     

线粒体RNA转录后加工和修饰及其与人类线粒体疾病的关联

线粒体是真核细胞内参与能量生成和物质代谢的重要细胞器,拥有自身的基因组DNA.线粒体基因的表达调控对线粒体功能的维持至关重要.根据分子生物学中心法则,遗传信息是从DNA传递给RNA,再从RNA传递给蛋白质.线粒体DNA(mtDNA)编码13个信使RNA(mRNA)、2个核糖体RNA(rRNA)和22个转运RNA(tRN...     

线粒体DNA突变相关疾病的基因治疗

mtDNA是动物细胞染色体外唯一存在的遗传物质,mtDNA突变相关疾病正越来越为人们所认识,但目前尚无有效的治疗手段。应用亲脂质阳离子,构建靶向线粒体PNA,转线粒体移植手段。以及构建mtDNA样质粒,都可能是今后的研究方向。     

线粒体铁蛋白与铁相关的神经退行性疾病

在哺乳动物体内,线粒体铁蛋白(mitochondrial ferritin,MtFt)是一个无内含子的基因编码的蛋白,与胞质中的H-ferritin具有较高的同源性,也具有亚铁氧化酶的活性,特异性地在线粒体中表达。近年来的研究发现,过表达MtFt可以使线粒体免受由铁引起的氧化损伤。本文主要介绍MtFt在结构功能上的特点,及其在与铁相关的一些神经退行性疾病中的保护作用。     

线粒体稳态失衡与心脏衰老及相关疾病

随着年龄的增长,衰老的心脏会发生左室肥厚、舒张功能不全、瓣膜功能下降、心肌纤维化增加、电传导异常等病理变化.线粒体作为真核细胞中调控代谢的关键细胞器,是细胞内合成ATP的重要场所.由于心脏一刻不停地收缩需要大量ATP提供能量,线粒体稳态对于维持正常的心脏功能至关重要,而线粒体稳态失衡则会导致心脏功能发生异常.本文主要阐述了衰老心脏中线粒体的异常变化,探讨了线粒体形态与数量变化、线粒体代谢异常、线粒体质量控制失衡、线粒体基因组和转录组改变等线粒体稳态失衡在常见衰老相关心脏疾病发生发展中的重要作用,总结了靶向线粒体干预衰老相关心脏疾病的现状与前景,为研究线粒体相关心脏疾病的细胞分子机制,治疗衰老相关的心脏疾病提供新的思路.     

线粒体自噬与人类疾病

线粒体在生物体的新陈代谢中起着非常重要的作用,不仅为代谢活动提供能量,还可以产生具有信号传递和基因调节作用的活性氧．线粒体发生功能障碍或损坏都可能造成严重的后果,甚至导致细胞死亡．受损线粒体通常通过线粒体自噬降解,研究发现线粒体自噬紊乱与多种疾病发生有关．本文阐述了线粒体自噬的调节机制和介导途径,详细论述了近年来线粒体自噬在神经退行性疾病、心脏病及肿瘤中的作用,总结指出线粒体自噬的两面性,即一方面正常范围内的线粒体自噬可以维持人体细胞的正常生理机能,另一方面,线粒体自噬水平过高和过低都会引发疾病．     

与人类疾病相关的几种线粒体氨基酰-tRNA合成酶

氨基酰-tRNA合成酶是一类古老的蛋白质,催化蛋白质生物合成中的第一步反应．已经发现氨基酰-tRNA合成酶还参与大量的其他生命过程,如编校、tRNA的成熟与转运、RNA的剪切、细胞因子等功能．最近的研究结果表明,线粒体氨基酰-tRNA合成酶与人类的疾病密切相关．人线粒体精氨酰-tRNA合成酶基因2号内含子中的一个单点突变导致该基因的转录本被异常剪接,造成脑桥小脑发育不全．人线粒体天冬氨酰-tRNA合成酶基因上的一系列突变致使其mRNA被快速降解或者蛋白质氨基酸一级结构的改变,导致脑干脊髓白质病变及乳糖增高症．人线粒体亮氨酰-tRNA合成酶基因的一个单核苷酸多态性与2型糖尿病密切相关．这些研究结果进一步增强了我们对于氨基酰-tRNA合成酶的生物学功能的认识,并将促进对由线粒体氨基酰-tRNA合成酶所引起线粒体病的致病机理以及治疗方法的研究．     

用焦磷酸测序技术研究猪线粒体细胞色素B基因单倍型

选择43头大白猪,79头长白猪,66头皮特兰猪和60头清平猪作试验材料,采用焦磷酸测序技术分析猪线粒体细胞色素b(CytB)基因单倍型。研究结果显示CytB基因可分为4种单倍型E1,E2,A1和A2。清平猪仅存在于A1单倍型(100%),大白猪和长白猪存在于E1(49.19%,79.25%)和A1(55.81%,20.25%)单倍型,皮特兰则存在于E1(57.58%)和A2(42.42%)单倍型。 Abstract：To detect porcine mitochondrial cytochrome b (CytB) gene haplotypes, Pyrosequencing, which is a novel DNA sequencing method, has been used to analyze SNPs selected Large White, Landrace, Pietrain and Qingping pigs. The pyrosequencing analysis of CytB gene displayed four distinct haplotypes E1, E2, A1 and A2 respectively. Qingping pigs are only present in haplotype A1, Large White and Landrace pigs are present in haplotype E1 and A1, and Pietrain pigs are present in haplotupe E1 and A2.     

线粒体DNA和疾病

人线粒体DNA是含有16569 bp的闭环双链分子.它为13种氧化磷酸作用酶的亚单位、结构rRNAs和tRNAs编码.近年来很多引起人类疾病的线粒体DNA突变已被确定,如眼盲、耳聋、心力衰竭和人类退行性疾病等.线粒体DNA疾病可能比先前想象的多.     

中国驴种线粒体DNA D-loop多态性研究

利用Clustal W软件对我国5个家驴品种26个个体的mtDNA D—loop区399bp序列进行同源序列比对,共检测到核苷酸多态位点23个,只有转换1种类型,约占所测核苷酸的5．76％。以欧洲驴D—loop作对照,我国5个家驴品种D—loop区序列的平均核苷酸变异率为1．80％,其中凉州驴的平均核苷酸变异率为0．35％．云南驴为1．25％,关中驴为2．30％,新疆驴为2．91％,佳米驴为2．20％。家驴品种内与品种间mtDNA D—loop区序列歧异度分别为0．25％-5．01％和4．51％-5．51％,说明家驴品种间D—loop区序列多态性比较丰富。在所测家驴个体中,mtD NAD—loop序列由11种单倍型组成,单倍型比例为42．31％,表明我国家驴mtDNA遗传多态性正逐步丧失,需要加强其种质资源保护。引用GenBank中亚洲野驴和欧洲家驴的序列,构建了我国5个家驴品种的NJ分子系统树,首次从分子水平证实中国家驴可能起源于非洲野驴,而与亚洲野驴无关。     

细胞间线粒体转运的研究进展

线粒体是真核生物能量代谢的重要细胞器,是细胞进行氧化磷酸化生成ATP的主要场所.他参与完成细胞能量代谢、维持离子浓度梯度、传递细胞凋亡信号等生理功能.阿尔茨海默病、帕金森病、心肌梗塞等疾病与线粒体功能异常相关.近年来发现,由创伤或炎症造成脑、心脏、肺缺氧时在细胞间会发生线粒体转移.线粒体转移,作为一种进化上保守的现象可能与神经降解、心血管疾病等相关.     

中国部分黄牛品种mtDNA遗传多态性研究

对我国8个黄牛品种22个个体的mtDNA D-loop区910bp全序列进行了分析。结果表明：8个黄牛品种D-loop区序列中,A T平均含量为61．65％;经比对,共检测到66个核苷酸多态位点,约占核苷酸总数的7．25％;D-loop全序列突变类型有5种,即转换、颠换、插入、缺失及转换与颠换共存,它们分别占核苷酸多态位点的81．82％、6．06％、7．57％、3．03％及1．52％。以欧洲牛mtDNA D-loop全序列为标准,8个黄牛群体D-loop的平均核苷酸变异率分3个层次：西镇牛、蒙古牛、黑白花牛及秦川牛的核苷酸变异率最低,分别为0．37％、0．44％、0．52％和0．66％;南阳牛与郏县红牛的核苷酸变异率居中,分别为1．91％和2．02％;晋南牛与岳阳牛的核苷酸变异率最高,分别为4．47％和4．73％。中国黄牛品种内D-loop区序列歧异度为0．55％～5．39％,品种间序列歧异度为1．21％～6．59％。在所测黄牛个体中,mtDNA D-loop序列由19种单倍型组成,单倍型比例为86．36%,说明中国黄牛mtDNA遗传多态性很丰富。由此构建了中国8个黄牛品种的NJ分子系统树,聚类分析表明：所测黄牛的mtDNA D-loop序列表现为3个单倍型组,从而揭示中国黄牛可能有3个母系起源,以普通牛起源和瘤牛起源为主。     

线粒体移植在治疗线粒体缺陷疾病中的研究进展

线粒体是真核细胞中重要的细胞器,是高等生命体赖以生存的能量来源.线粒体异常可引起细胞甚至器官发生病变,越来越多的疾病被证实与线粒体功能障碍有关.线粒体移植是从患者正常组织分离线粒体然后注入线粒体损伤或缺失的部位,使损伤细胞得到救治、器官功能得以恢复的全新干预技术.线粒体移植作为一种新兴治疗方案在一些疾病干预的基础研究中崭露头角,尤其是在保护心脏缺血再灌注损伤领域已经发展到临床试验阶段.本文从线粒体起源出发,总结了仍处于实验阶段的几种线粒体移植方法,概述了线粒体移植在脑缺血引起神经元损伤保护领域、心肌缺血再灌注损伤保护领域和肿瘤治疗领域的研究进展,从分子层面探讨了线粒体损伤及线粒体移植修复的机理,并提出研发患者专属的"线粒体移植治疗生物制剂"的设想,旨在为线粒体缺陷有关疾病的治疗研究提供新的视角.