21 世纪2 型糖尿病新药研发策略：明鉴病理因素，改善机体功能

对于非传染性疾病,如何针对其病因进行治疗是近20 年来药物研发的重大命题,尤其在2 型糖尿病治疗领域更是如此。一方面, 2 型糖尿病治疗药物对血糖的控制仍不理想,存在着患者的重大需求,另一方面,全球针对2 型糖尿病治疗药物的研发缺乏有效的机制, 尚不能结合现代科学手段,对糖尿病发生和发展的病因进行系统评价,或针对2 型糖尿病患者个性化需求开发安全有效的预防和治疗糖 尿病的新药。试图以人体血糖平衡调控的生理过程为基础,分析糖尿病发生发展的病理因素,寻找与糖尿病和代谢性病因相关的分子因子, 并围绕相关机制进行临床用药和新药研发设计,探索2 型糖尿病分子分型的逻辑和个性化治疗的途径和思路     

中草药干预糖尿病肾病炎症的作用

随着糖尿病发病率逐年升高,糖尿病肾病成为导致慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的主要原因。而目前控制血糖及抑制肾素-血管紧张素系统的药物治疗,并不能有效防止糖尿病肾病进展。近年来发现,慢性低水平炎症和免疫系统激活在糖尿病性肾病的发生及发展中起着至关重要的作用。明确糖尿病肾病进展中的炎症机制将有助于确定新的潜在靶点及研发抗炎治疗策略。越来越多的证据表明,中药治疗可以有效改善糖尿病性肾病的高血糖和蛋白尿,并能延缓其进展成为终末期肾病。糖尿病肾病动物实验和体外研究证实中药复方、中草药提取物和中药单体具有调节炎症介质的作用。本文旨在归纳总结文献中与糖尿病肾病肾损伤相关的炎症分子和途径,并探讨中草药靶向抗炎治疗糖尿病肾病的作用。     

国际抗糖尿病药物研发新进展

根据美国药物研究与生产商协会( PhRMA) 发布的相关报告和新药数据库中的数据,对2013 年至今进入Ⅲ期临床试验或递交新药申请(NDA)/ 生物制剂许可申请（BLA）的用于治疗糖尿病及其相关疾病的65 种候选新药的临床研发情况进行综述。将这些候选新药分为非胰岛素类、胰岛素类和复方制剂类抗糖尿病药,并重点对递交NDA/BLA 或已获得批准的抗糖尿病新药开发进行了分析和讨论。     

嗜粘蛋白阿克曼菌在糖尿病和肥胖中的作用

肠道微生物在平衡健康与疾病的过程中起着重要作用。嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)是肠道微生物中的一种,其在降解肠道粘蛋白方面的特性使其成为肠腔与宿主细胞黏膜界面的关键生物。嗜粘蛋白阿克曼菌与肥胖、糖尿病、心血管代谢疾病和低度炎症呈负相关。口服嗜粘蛋白阿克曼菌可改善小鼠代谢疾病的相关症状,嗜粘蛋白阿克曼菌有望成为治疗2型糖尿病和肥胖的候选药物。本综述通过总结现有关于嗜粘蛋白阿克曼菌在糖尿病和肥胖症中发挥作用的研究,指出嗜粘蛋白阿克曼菌调节宿主和肠道微生物群之间相互作用可能存在的机制,为嗜粘蛋白阿克曼菌的进一步研究和糖尿病的新药研发提供思路。     

糖尿病肾病主要发病机制的研究进展

糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一,同时也是引起终末期肾脏病的重要病因。临床上主要以持续存在的白蛋白尿和(或)肾小球滤过率进行性下降为特征。糖尿病肾病致病机制复杂,目前普遍认为氧化应激、炎症和自噬是其主要的发病机制。临床上还没有针对糖尿病肾病治疗的药物,糖尿病肾病的治疗依然是亟待攻克的一个重点和难点。现对影响糖尿病肾病进展的三大主要发病机制进行一个总结性概括,以期为糖尿病肾病药物的研发带来一些新的思路和启发。     

多肽药物的发展现状

随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟,越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。因适应证广、安全性高且疗效显著,多肽药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗,具有广阔的开发前景。简介多肽药物的来源与特点及制备方法,重点综述国内外多肽药物的研发概况、国外近年获准上市的主要多肽药物和我国自主研发并进入临床研究的主要多肽药物,旨在为该类新药的研发提供参考。     

新生血管生成模型及应用

新生血管生成包括血管发生和微血管生成。微血管生成也称血管新生,在胚胎发育、正常生理和病理生理过程中均发挥重要作用。近年来研究发现,肿瘤、糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎等疾病的发生发展均与新生血管生成有关,而抑制血管生成已成为治疗这些疾病的有效策略。建立新生血管生成模型对研究该类疾病的分子机制和研发相关的治疗药物有极其重要的价值。为此,我们简要综述近年来新生血管生成模型及其应用进展。     

人胰高血糖素样肽-1的研究与应用进展

糖尿病的成因非常复杂,迄今为止,人们仍没有找到根治糖尿病的有效方法。尽管市面上销售和治疗糖尿病的化药不断涌现,但这些化药在降糖的同时,不可避免带来许多毒副作用,同时也并不能延缓一些糖尿病并发症的发展。人体自身分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种小分子的多肽,长度仅有30个氨基酸,它属于葡萄糖浓度依赖型的,既可以特异性有效降低血糖浓度,又不会产生任何不良反应,加上GLP-1多重功效的发挥,使其成为II型糖尿病治疗的一个研究热点。要将GLP-1应用于临床,亟待解决它在体内的半衰期非常短的难题。因此,综述国内外对GLP-1的研究探索与应用的最新进展情况,旨在为研究人员和医务工作者在GLP-1相关药物研发上提供借鉴。     

糖尿病肾病的发病机制和药物干预研究进展

糖尿病肾病作为糖尿病最严重的并发症之一,也是糖尿病患者最主要的死亡原因之一。糖尿病肾病的发病机制主要与代谢紊乱、 血流动力学紊乱、氧化应激、炎症及遗传因素等相关。综述糖尿病肾病发病机制及相关药物治疗的研究新进展,为糖尿病肾病的早期干 预和治疗提供参考。     

作为2型糖尿病治疗药物的G蛋白偶联受体40激动剂研究进展

2型糖尿病约占糖尿病总病例数的90%,目前研发的其新型治疗药物主要是通过调节糖代谢通路来控制血糖水平,它们可通过激活 G蛋白偶联受体尤其是G蛋白偶联受体40,增强胰岛β细胞功能,促进胰岛素分泌,提高机体对胰岛素的敏感性,从而达到治疗糖尿病的目的。 G蛋白偶联受体40作为抗2型糖尿病的新靶点,以其潜在优势,在糖尿病治疗领域备受关注。简介G蛋白偶联受体与其配体游离脂肪酸, 重点综述不同结构的G蛋白偶联受体40激动剂的研究进展。     

糖尿病治疗药物应用及研究进展

糖尿病(DM)是以糖代谢失常的一种常见疾病,以高血糖为主要标志,其中I型糖尿病多发生于青少年,因胰岛素分泌缺乏,必须依赖胰岛素治疗。2型糖尿病多见于中老年人,主要由对胰岛素不敏感(即胰岛素抵抗)所致。自1992年第一个治疗DM的特效药物胰岛素问世以来,抗糖尿病药物的研发已取得长足进展,一些基于新的作用靶点的抗糖尿病药物已进入临床前或临床研究阶段。     

Ⅱ型糖尿病代谢相关信号转导分子机制研究进展

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病,主要分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和妊娠糖尿病等3类。Ⅱ型糖尿病患者众多,占糖尿病患者总数的90%~95%,因而成为研究热点。同时,Ⅱ型糖尿病也因其发病因素多、发病过程复杂而成为研究的难点。我们从代谢相关酶与血糖调节相关信号通路2个方面,回顾了近年来在Ⅱ型糖尿病发病机制与治疗领域的研究进展,为探讨Ⅱ型糖尿病的发病机制及治疗靶点提供一些理论依据。     

细胞药物的研发现状——细胞药物连载之三

近年来,细胞药物的研究受到了国内外重视。特别是干细胞药物,已成为世界各国竞相研究的热点领域,但各国的干细胞药物绝大多数仍处于研究阶段,全球真正上市的干细胞药物很少。目前正在研发的干细胞药物主要集中在治疗慢性疾病（关节炎、糖尿病和癌症等）和心脏相关疾病（心肌梗死、心脏衰竭等）。一些传统体细胞药物（软骨细胞、心肌细胞、胰岛细胞等）和免疫细胞药物已在临床应用。     

GLP-1R结构和功能及小分子药物筛选研究进展

胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)作为2-型糖尿病(T2DM)药物研发和治疗的靶点有着十分重要的临床意义。尽管通过结构生物学,蛋白质工程等方法和手段对于GLP-1R结构的研究有了较大突破。但是关于其全长结构解析,多肽结合受体的分子机理及受体激活的内在机制还不曾得到解决。近些年有关GLP-1R相关研究发展较快,简述了该受体的结构与功能以及已有的小分子药物先导化合物,并讨论GLP-1受体分子结构作用机制的发展方向及应用前景,旨为进一步探寻2型糖尿病的治疗方案提供有利的帮助。     

抗糖尿病药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是以认知缺陷为主要特征的慢性疾病,目前尚无有效根治药物。由于患者数量显著增长,探究治疗AD的药物成为国内外的研究热点。近年流行病学研究表明,2型糖尿病是AD的危险因素,两者具有共同的病理生理机制,如胰岛素抵抗、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应和氧化应激等。因此,从现有的抗糖尿病药物中筛选AD的治疗药物是目前研究的一种趋势。越来越多的研究已证实降糖药物（如胰岛素、二甲双胍等）具有改善AD病变的有益作用。从AD与2型糖尿病的相关性、抗糖尿病药物治疗AD两个方面综述了抗糖尿病药物治疗AD的研究进展,以期为AD的治疗拓宽思路。     

甘草苷治疗抑郁症和糖尿病共病的网络药理学作用机制研究

本研究旨在采用网络药理学的方法探究甘草苷治疗抑郁症和糖尿病的药理作用机制。首先应用PharmMapper、SEA、SIB等数据库查找出与甘草苷有关的作用靶点,登陆GeneCards、DrugBank数据库分别查找出文献中已报道的与抑郁症和糖尿病有关的靶点,将疾病靶点分别与甘草苷相关作用靶点进行映射,筛选出与甘草苷治疗抑郁症和糖尿病有关的潜在作用靶点,采用Cytoscape 3.6.0软件构建成分-靶点-疾病网络并进行可视化分析。然后通过生物学信息注释数据库DAVID对抑郁症与糖尿病相同潜在靶点进行GO富集分析以及KEGG代谢通路富集分析,使用BITOLA系统搜索与抑郁症和糖尿病"基因或基因产品"相关的所有中间概念,系统识别甘草苷治疗抑郁症和糖尿病相同靶点的部位归属。本研究筛选得到与甘草苷有关的靶点共312个,其中23个是甘草苷治疗抑郁症和糖尿病共同的潜在作用靶点,包括ESR1、HRAS、VEGFA、NOS3、PARP1、IGF1R等,主要通过调控PI3K-AKT信号通路、癌症信号通路、Ras信号通路发挥治疗抑郁症和糖尿病的作用。     

多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点

近些年,随着多肽合成工艺逐步成熟和药物制剂技术不断提升,多肽类药物受到国内、外研究者的广泛关注,与之有关的研发工作陆续展开。临床医学中,多肽类药物主要用于治疗肿瘤、糖尿病、骨质疏松症等多种复杂疾病,应用价值较高。在健康理念越来越受到人们重视之际,摸清多肽类药物当前的发展现状是非常有必要的,并且要对制剂学上暴露的问题展开探究,这是文章研究的重点,最后对多肽类药物制剂的研究进行展望,提出的观点、阐述的策略仅供参考。     

《美国医学会杂志》:I型糖尿病强化治疗与死亡风险下降相关

<正>研究披露,在对I型糖尿病患者进行平均27年的追踪之后,与常规疗法相比,最初进行6.5年糖尿病强化治疗与全因死亡率的适度降低相关。基于得到证明的病情的减轻,糖尿病强化疗法如今是推荐的标准治疗;然而,I型糖尿病的死亡率是否在经过一个阶段的糖尿病强化治疗之后受到影响则尚未确定。根据文章的背景资料,在II型糖尿病的治疗中,将血糖水平降至接近非糖尿病的血糖浓度范围并非一直能降低死亡率。匹茨堡大学的Trevor J.Orchard,M.D.和同事对原先的强化治疗组与常规治疗组之间的死亡率是否有差异进行了检查,它们是"糖尿病控制与并     

具有抗炎活性的中药对脂肪酸合酶的抑制作用

随着肥胖及其相关疾病的患病率不断上升,肥胖并发的慢性炎症已成为一个不容忽视的公共卫生问题,迫切需要针对肥胖相关慢性炎症新的治疗方案和干预策略。脂肪酸合酶(Fatty acid synthase,FAS)是一种多功能复合酶,是治疗肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎症和癌症的潜在靶点。持续的炎症反应是潜在的危险因素。一些关键的炎症标志物与肥胖密切相关,其中特别是FAS抑制剂的研究受到越来越多的关注。在我国,中药已广泛被应用于炎症的治疗,其中有多种中药对FAS表现出强抑制作用。本文综述了中药FAS抑制剂的结构和活性特点,对于研发中药FAS抑制剂治疗炎症提供了依据。     

miRNAs在糖尿病及其并发症中的作用

糖尿病是当今众多慢性疾病中的一种,多重复杂的因素包括遗传和生理的改变导致1型和2型糖尿病的发生。然而,关于糖尿病的发病机制尚不明确。新近研究发现,微小RNA(miRNAs)与糖尿病及其并发症的发生有密切联系。本文概述近年关于miRNAs与糖尿病及其并发症的研究进展,为理解糖尿病及其并发症的病理机制提供了新的观点,并可能为寻找治疗糖尿病的新方法提供研究方向。