《自然》:研究解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物结构

<正>中科院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究团队日前首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率晶体结构。3月23日,相关研究成果在线发表于《自然》。血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12是刺激血栓形成的重要因子,因此其阻断剂也是当代医学研究的重点和热点之一。     

《自然》:研究解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物结构

<正>中科院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究团队日前首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率晶体结构。3月23日,相关研究成果在线发表于《自然》。血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12是刺激血栓形成的重要因子,因此其阻断剂也是当代医学研究的重点和热点之一。     

研发动态

<正>中科院揭示血栓形成过程中关键受体的三维结构中国科学院上海药物研究所赵强研究组在P2Y12R结构生物学研究中取得重大突破,在最新一期《自然》杂志上发表了两篇独立文章报道P2Y12R与拮抗剂以及激动剂的三维结构。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12R是刺激血栓形成的     

P2Y_6受体生物学效应的研究进展

嘌呤受体分为P1和P2受体两大类,其中,P2受体又分为配体门控离子通道型受体(P2X受体)和G蛋白偶联型受体(P2Y受体)。P2Y6受体是P2Y家族中的一员,P2Y6受体参与心血管疾病、内分泌疾病及神经病变等疾病的发生。随着氯吡格雷(P2Y12受体阻断剂)等嘌呤受体阻断剂被FDA批准应用于临床,且表现出良好的疗效,P2Y6受体的生物学效应的研究,亦成为人们开展针对P2Y受体的新型靶向性药物研究的热点之一。基于分子生物学技术的发展,P2Y6受体生物学效应的研究取得了显著进展。     

P2X7受体与疾病的相关性

P2X受体是一类离子型配体门控通道,分为7个不同的亚型(P2X1～7)。嘌呤能离子通道型受体7(purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor, P2X7R)是ATP门控的,非选择性的阳离子通道,属于嘌呤受体P2X家族。P2X7受体广泛表达于神经系统、肌肉组织和免疫系统。在胞外ATP作用下,P2X7受体偶联多种胞内信号通路,参与细胞增殖、凋亡及炎症因子的释放等多种生理功能。研究发现,P2X7受体与诸多疾病有着密切联系,包括自身免疫性疾病(如关节炎和炎症性肠病)、神经退行性疾病、慢性疼痛、情绪障碍和癌症等。P2X7受体异常表达会导致这些疾病的发生,增加疾病的易感性与病变程度。现就P2X7受体的生物学特征、P2X7受体与疾病的关系及其特异性阻断剂和激动剂进行综述。     

P2Y1嘌呤受体在心血管系统的研究进展

P2Y1嘌呤受体是最早被发现并克隆的P2Y受体家族成员,属G蛋白偶联受体,其内源性激动剂主要是ADP及ATP。随着研究深入,人们发现该受体在多个方面有着重要作用,参与机体多种生理病理过程。本文对该受体近年来在心血管系统方面的研究进行综述,提示P2Y1受体有可能成为疾病治疗的潜在靶点。     

P2YRs结构及药理学研究进展

P2Y受体家族(P2Y receptors,P2YRs)是嘌呤能受体家族成员之一，同时从属于G蛋白偶联受体家族(G-protein-coupled receptors,GPCRs)。它广泛表达于机体的各类细胞中，与许多重大疾病的发生密切相关，显示出作为药物靶点的巨大潜力。本文将介绍P2YRs的结构特征、分类及信号转导机制，从P2YRs的药理学活性着手，重点阐述P2YRs现有配体药物及潜在成药靶点的研究进展，以期为相关临床治疗药物的研发提供新思路。     

嘌呤能受体P2X3的调控机理

P2X受体是由胞外ATP激活的配体型门控阳离子通道,其亚型P2X3受体在咳嗽、疼痛、高血压等疾病的发生过程中发挥重要作用,以P2X3受体为药物靶标开展研究对疾病的治疗有重要意义。该文就P2X3受体的结构、激活剂及抑制剂的作用机理展开综述。     

抗血栓药物的研究进展

血栓栓塞性疾病是引起人类疾病死亡的主要原因之一,随着人们对其发病机制研究与认识的不断深入以及药物设计和筛选技术的日臻成熟,针对各种靶点的新型抗血栓药物不断涌现,如二磷酸腺苷受体阻滞剂、Ⅹ a 因子抑制剂、凝血酶抑制剂等,我国药学研究者也在这些靶向抗血栓药物研究领域取得一定进展。综述我国学者近些年在国内外学术期刊上发表的相关研究论文中所涉及的各类新型抗血小板药物、抗凝血药物和血栓溶解剂的结构、活性和构效关系。     

P2Y 受体研究进展

P2受体作为一类核苷酸受体,可分为门控离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体。P2Y受体在人体内分布广泛,功能复杂,迄今为止已从人体组织细胞克隆出9种P2Y受体,分别为P2Y1,2,4,6,11,1,13,14,15受体。本文对P2Y受体的结构特征、生理功能、药理特性和临床应用进行综述。     

大鼠NPY Y2受体基因的克隆及C端肽的表达和纯化

Y2受体亚型是早期发现的NPY的两种主要受体亚型之一,参与NPY所介导的多种生理和病理功能.为了制备Y2受体抗体和开展Y2受体的定位研究,用RT-PCR方法从大鼠海马的总RNA扩增NPY的Y2受体全长基因,接着PCR扩增Y2受体的C端片段,克隆入表达载体中,建立了重组NPY Y2受体C端肽的表达菌株,并对表达产物进行纯化.     

神经肽Y_2受体对神经病理痛调制的研究进展

神经肽Y2受体（neuropeptideY2 receptor,NPY2R）是一种在很多生理及病理情况下广泛分布、表达于哺乳动物的G蛋白耦联受体。Y2受体在众多生理作用及疾病中发挥重要影响,通过神经肽Y在脊髓及脊髓以上水平的作用,Y2受体对神经病理痛的形成有密切联系。本文拟从Y2受体分子生物学基础、相关的作用机制及涉及神经病理痛实验研究方面,就Y2受体对痛觉调制中的作用作简单综述。     

神经肽Y参与痛觉调制的研究进展

神经肽Y（NPY）是中枢神经系统内含量最多的神经肽之一,它参与机体多种生理活动。近年来,对不同痛模型中NPY作用的研究表明,NPY可能通过激活脊髓和脊髓上水平的Y1受体或拮抗背根节的Y2受体发挥镇痛作用,此类研究将为NPY及其受体激动剂在镇痛中的应用提供重要的理论基础。本文就NPY及其Y1、Y2受体在痛觉调制中的作用作一简要综述。     

血小板膜P2Y12受体基因T744C多态性对外伤性脑梗死(PTCI)患者血小板聚合率及疗效的影响

目的:外伤性脑梗死(posttraumatic cerebral infarction,PTCI)是颅脑损伤的常见并发症之一,P2Y12受体介导血小板聚集是血栓形成的重要通路,与血小板聚集形成密切相关。本研究探讨外伤性脑梗死发生发展与血小板膜P2Y12受体基因T744C基因多态性的关系。方法:用聚合酶链反应(PCR)和限制性酶切片段长度多态性(RFLP)技术对186例外伤性脑梗死患者P2Y12受体基因T744C多态性进行分析。分别在治疗前和治疗后对所有颅脑外伤患者的伤情GCS评分,并按基因型分组对照分析结果。结果:血小板膜T744C血小板膜T744C基因型基因频率分别为TT基因型59.14%、TC型32.26%、CC型8.60%,T等位基因75.27%、C等位基因24.73%;其中TT基因型对奥扎格雷反应较敏感,GCS评分预后好;而CC型对奥扎格雷反应性低,预后差。结论:T744C基因多态性中CC基因型可能导致外伤性脑梗死临床及预后存在明显的个体差异,与其对抗血小板药物抵抗有关。T744C的C等位基因可能是脑梗死的遗传危险因素,开展相关遗传学风险研究,对于进一步缓解脑梗症状、改善预后具有重要意义。     

克隆和识别抗血栓受体

有两种人类血小板ADP受体参与血小板的活化。一种与G蛋白中的Gq分支结合,另一种通过Gi参与腺苷酰环化酶的抑制。与Gi相关的受体是抗血栓药物ticlopidine和clopidogrel的作用目标。因此,人们试图将其分离出来,但此前未获成功。Nature 409卷 6817期202页（ 2001年1月11日出版）报道：现在,这一被称为P2Y12的受体终于被克隆和识别出来。研究人员发现,在没有天然止血功能的患者身上,编码P2Y12受体的基因有缺陷。克隆和识别抗血栓受体@孙雷心     

P2Y_(12)受体及其抑制剂与急性冠脉综合征

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是指冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭,继发完全或不完全闭塞性血栓所导致的心脏急性缺血综合征。P2Y_(12)受体属于视紫红质类G蛋白偶联受体家族,主要分布于血小板表面,是一种跨膜糖蛋白,当该受体与其配体结合后,使血小板聚集、活化,导致血栓形成。该受体在其他多种细胞中也有分布,与人体的炎症和免疫相关。目前,以P2Y_(12)受体抑制剂为代表的抗血小板药物是急性冠脉综合征的主要研究领域。本文主要对P2Y_(12)受体的结构特征、生理功能及其抑制剂的主要种类和临床应用进行综述。     

中枢α受体在大鼠颈动脉窦反射中的调制作用

孤离大鼠左侧颈动脉窦,采用侧脑室(LCV)注射α_1受体阻断剂酚苄明(phenoxybenzam-ine PBZ,2μg/20μl)或α_2受体阻断剂育亨宾(yohimbine Y,2μg/20μl),以颈动脉窦内压(ISP)-平均动脉压(MAP)关系曲线及其有关参数为指标,研究和分析了中枢α受体对颈动脉窦反射的影响。将所得ISP和MAP经Logistic方程拟合,建立ISP-MAP关系曲线。结果如下:PBZ组,ISP-MAP关系曲线在高窦内压区明显上移;峰斜率、MAP变动范围明显减小;ISP-斜率关系曲线在15.96kPa处明显下移。Y组,ISP-MAP关系曲线在高窦内压区明显上移;峰斜率、MAP变动范围明显减小,阈压明显增大,ISP-斜率关系曲线在10.64、15.96kPa处明显下移。与PBZ组相比,Y组的峰斜率、MAP变动范围减小更明显。结果表明:中枢α_1或α_2受体阻断后,窦反射的敏感性明显降低,其中阻断α_2受体的作用尤为明显。     

阿片肽与P2Y12 受体信号通路的研究进展

糖尿病可增加心血管疾病危险性,因此糖尿病和心血管疾病的密切关系也日益被人们所重视。糖尿病引发的血小板功能亢进以及抗血小板药物抵抗的机制尚不明确。阿片肽类物质能够抑制血小板细胞活性以及凝集作用,本文对2型糖尿病血小板P2Y12信号通路高反应性、阿片肽及阿片受体对抗P2Y12信号通路高反应性的可能机制进行了归纳总结。     

阿片肽与P2Y12受体信号通路的研究进展

糖尿病可增加心血管疾病危险性,因此糖尿病和心血管疾病的密切关系也日益被人们所重视。糖尿病引发的血小板功能亢进以及抗血小板药物抵抗的机制尚不明确。阿片肽类物质能够抑制血小板细胞活性以及凝集作用。本文对2型糖尿病血小板P2Y12信号通路高反应性、阿片肽及阿片受体对抗P2Y12信号通路高反应性的可能机制进行了归纳总结。     

P2X7受体与炎症相关性疾病

P2X7是一种在多种免疫细胞中广泛表达的以ATP为配体的阳离子通道受体,它的激活能引起和加重炎症反应。当细胞处于损伤、缺氧或炎症状态时, P2X7受体可被释放到胞外的大量ATP激活,进而通过活化NLRP3炎症小体、调节基因转录等方式,影响炎症介质(IL-1β、IL-18等)的释放从而参与多种炎症性疾病,如糖尿病肾病、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)等。近年来,细胞外ATP-P2X7受体信号通路已成为炎症性疾病研究较多的通路之一。大量研究表明, P2X7受体是治疗炎症性疾病的潜在靶点。该文将对P2X7受体及其参与的炎症相关性疾病的关系作一综述。