肝脏移植与肠道微生态变化的研究进展

摘要：肝移植已成为公认的治疗终末期肝疾病的有效手段。由于“肝－肠轴”和“肝脏－微生态轴”的存在,肝移植术后感染和移植肝损伤与肠道微生态变化密切相关。本研究综述了肝脏移植与肠道微生态变化的研究进展,主要包括大鼠肝移植中缺血再灌注损伤与肠道微生态变化、大鼠肝移植后移植排斥损伤与肠道微生态变化、大鼠肝损伤肝移植与肠道微生态变化的互作关系,以及临床肝移植围手术期、术前术后等与肠道微生态变化的研究。同时,指出了临床肝脏移植与肠道微生态变化可能的研究方向,提出了肝移植后微生物标志物的鉴定及潜在的靶向微生物治疗的策略。     

肝移植术后营养治疗

近30多年来,肝移植技术已逐步成熟,并迅速发展成为治疗终末期肝病的首选方法。随着肝移植例数的增加,手术经验的积累,手术技巧的提高,与手术相关的并发症逐渐减少。而许多围手术期因素成为影响肝移植成败的关键。适宜的肝移植围手术期营养治疗,可以提高手术成功率,降低术后并发症,促进受体和移植肝功能的恢复,从而改善预后,提高受体与移植肝的近远期存活率。     

粪菌移植的临床应用研究进展

人类的肠道菌群种类及数量众多,目前被认为是人体的一个特殊器官。肠道菌群在维持肠道的正常生理功能和机体免疫功能方面发挥了重要作用,肠道微生态失衡与炎症性肠病、代谢综合征、肝病、心血管疾病、精神疾病、关节炎等多种肠内外疾病密切相关,纠正肠道微生态失衡将有助于上述疾病的治疗。粪菌移植（fecal microbiota transplantation,FMT）是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内,重建具有正常功能的肠道菌群,以达到治疗肠道和肠道外疾病的目的。目前报道FMT已应用于艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、代谢综合征等多种疾病的治疗中。本文就FMT的临床应用现状作一综述。     

双歧三联活菌胶囊对结直肠癌术后炎症反应及肠道微生态的影响

目的 探讨围手术期补充双歧三联活菌胶囊对结直肠癌术后炎症反应及肠道微生态的影响。方法 选取拟行结直肠癌根治术的患者70例,随机分为观察组和对照组。两组患者均予以根治性结直肠癌术,对照组术前予以常规禁食、传统肠道准备,术后予以围手术期常规治疗,并予以等氮量等热量的营养支持。观察组在对照组基础上术前5 d加用双歧三联活菌胶囊630 mg/次,3次/d,温水口服,替代术前肠道抗生素的使用,术后24 h继续使用双歧三联活菌胶囊至术后1周,剂量和方法同术前。评估两组患者入院时及术后1周肠道菌群（双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌和粪肠球菌）数量和血清炎症因子[超敏C反应蛋白（hs-CRP）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]水平的变化,并比较感染并发症的发生率。结果 术后1周,观察组双歧杆菌、乳杆菌和肠球菌数量较入院时均有不同程度的上升（P0.05）;对照组双歧杆菌、乳杆菌和肠球菌数量较入院时均有不同程度的下降（P<0.05）,大肠埃希菌数量较入院时有不同程度上升（P<0.05）。术后1周,观察组双歧杆菌、乳杆菌和肠球菌数量较对照组更多,大肠埃希菌数量较对照组更少（P<0.05）。同时两组血清hs-CRP和TNF-α水平均较入院时均有不同程度的上升（P<0.05或P<0.01）,其上升幅度观察组低于对照组（P<0.05）。在感染并发症发生率上观察组较对照组更低（χ2=4.20,P<0.05）。结论 围手术期补充双歧三联活菌胶囊不仅能纠正结直肠癌患者术后肠道微生态失调,提高肠道内乳杆菌和双歧杆菌的数量,重建肠道菌群平衡,还能有效减轻患者术后炎症反应,减少术后感染并发症的发生。     

粪菌移植途径的临床应用现状

人体肠道内寄居着数量庞大、种类繁多的微生物,形成肠道微生态稳态,而肠道微生态失衡与多种肠内、肠外疾病相关。随着人们对肠道菌群在宿主健康及疾病中作用的深入认识,粪菌移植(faecal microbiota transplantation, FMT)被给予厚望,其作为重建肠道菌群的有效手段,已成功应用于艰难梭菌感染(Clostridioides difficile infection, CDI)等疾病的治疗和探索性研究,并被认为是近年的突破性医学进展。随着近几年FMT研究的深入,人们发现FMT对各系统疾病皆有潜在的治疗作用。在1990年之前,菌群移植都是经灌肠实施,近几年随着粪菌移植研究的深入,粪菌移植途径也呈多样化发展。本文对粪菌移植途径、临床应用和存在的问题等作一综述。     

粪菌移植治疗儿童肠道外疾病的研究进展和临床应用前景

肠道微生物群影响着人体的生理状况和营养吸收代谢。粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者体内,重塑肠内菌群结构进而调节人类肠道微生物群,成为新兴的治疗手段。本文回顾了近年来粪菌移植对儿童代谢性疾病、过敏性疾病与孤独症谱系障碍等肠道外疾病的运用与进展,表明粪菌移植治疗安全有效改变了肠道病理生理,有望成为治疗多种儿科疾病的技术。现就FMT在儿童肠道外疾病的应用现状及前景进行探讨。     

双歧三联活菌胶囊对结直肠癌术后肠道菌群及肠黏膜通透性的影响

目的探讨双歧三联活菌胶囊对结直肠癌术后肠道菌群及肠黏膜通透性的影响。方法选取拟行手术治疗的结直肠癌患者78例,随机分为观察组和对照组。两组患者术前常规禁食、肠道准备,采用开放根治性结/直肠癌切除手术治疗,术后予以围手术期常规治疗,并予以等氮量、等热量的营养支持。观察组术后第3天加用双歧三联活菌胶囊630mg/次,2次/d,连用7d。观察两组患者术前及治疗7d后肠道菌群(双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠埃希菌和粪肠球菌)及肠黏膜通透性指标[血清二胺氧化酶(DAO)]的变化,并比较感染并发症的发生率。结果治疗7d后,两组患者双歧杆菌、乳酸杆菌和粪肠球菌数量较前明显下降,大肠埃希菌数量较前明显上升(t=2.17、2.25、2.21、2.32、2.89、3.08、2.97、3.12,P0.05或P0.01),且观察组下降或上升的幅度明显小于对照组(t=2.14、2.25、2.18、2.23,P0.05);两组血清DAO水平均较前明显上升(t=2.27、3.21,P0.05或P0.01),且观察组上升幅度明显小于对照组(t=2.23,P0.05);同时观察组患者感染并发症的总发生率明显低于对照组(χ2=5.03,P0.05)。结论结直肠癌术后存在一定程度的肠道菌群的紊乱,肠黏膜通透性上升和肠道屏障功能受损。双歧三联活菌胶囊用于结直肠癌术后可纠正与调节肠道菌群的紊乱,降低肠黏膜通透性,保护与修复肠黏膜屏障功能,从而减少或避免肠道细菌和内毒素的移位,降低感染并发症的发生。     

以肠道菌群为靶向的粪菌移植法及其在畜牧业的应用潜能

肠道微生物与宿主机体健康息息相关。粪便微生物移植(又称为粪菌移植,fecal microbiota transplantation,FMT)通过将健康供体粪便中的完整肠道菌群移入肠道微生态失衡的患者胃肠道内,经肠道菌群重构、恢复至正常状态。用FMT治疗某些肠道疾病如复发性艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、肠易激综合症、克罗恩病效果显著,且可能对因肠道菌群紊乱引起的肠道外疾病的治疗有潜在价值。本文主要对FMT技术的发展进程、在疾病上的研究以及在畜牧业上的应用潜能进行综述,并分析其应用的制约因素。     

肝硬化患者肠道菌群失衡的研究现状

肝硬化是我国的一种常见病,近年来越来越多的研究表明肝硬化及其并发症（如门静脉高压、自发性腹膜炎、肝性脑病及肝癌等）都与肠道菌群失衡有着密切的联系。肝脏和肠道通过“肠—肝轴”紧密联系在一起,肝硬化时因小肠细菌过度生长、肠黏膜屏障功能受损、机体免疫功能下降等因素,导致细菌移位、肠道微生态失衡。而肠道微生态失衡又会使肝功能障碍进一步发展,引起肝性脑病等并发症。本文就目前国内外对肝硬化及其并发症与肠道细菌及真菌菌群失衡的研究进行综述。     

《儿童粪菌移植技术规范的共识》解读

粪便微生物群移植,即粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)是通过各种方式将健康捐赠者的粪便菌群移植入患者的消化道内,改善其肠道微生态,以达到治疗疾病的目的。中华预防医学会微生态学分会儿科微生态学组于2016年组织制定了《儿童粪菌移植技术规范的共识》。本文就该共识涉及的儿童粪菌移植适应证、必备条件、方法学(包括捐赠者筛查、排除及剔除的标准、粪菌液制备、粪菌移植途径和剂量的选择、粪菌移植后的观察及处理以及粪菌移植后的随访)等方面的关键问题进行解读。     

肠道微生物与肝硬化及其并发症的研究进展

人体肠道中数量可观、种类丰富的微生物对于维持人体健康起到重要作用。大量研究表明肠道微生物对肝硬化及其并发症有重要影响。当机体内外环境改变时会引起肠道微生物的变化,影响肝硬化及其并发症的发生和发展,而肝硬化及其并发症的发生发展也会引起肠道微生物的紊乱,二者相互联系,相互影响。通过对肠道微生物的检测和调节有助于肝硬化及其并发症的诊断与治疗。本文就肠道微生物与肝硬化及其并发症关系的研究现状,以肠道微生物为靶标的诊断治疗肝硬化及其并发症的策略以及现存在的问题进行综述     

Assessment of Microbiome Variation During the Perioperative Period in Liver Transplant Patients: a Retrospective Analysis

Understanding the composition of the microbial populations in the intestines of liver transplant patients is important to preventing postoperative infection. We investigated the relationship between the risk of postoperative infection and variation in the predominant fecal microbial composition during the perioperative period. We prospectively analyzed the predominant intestinal microbiome of five asymptomatic adult carriers of hepatitis B virus (as controls without any antibiotics) at four weekly follow-up visits and 12 patients before operation and at three weekly postoperative follow-up visits within the first month. Analysis was by denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) and sequencing with digital processing of DGGE profiles using BioNumerics software. Our results showed that the predominant intestinal microbial diversity decreased substantially in eight patients during the perioperative period. Among these, five patients experienced infection with a postoperative hospital stay of more than 30 days. The rest of the four patients who experienced shorter postoperative hospital stays showed only slight variation in predominant intestinal bacterial composition and temporal stability similar to asymptomatic controls. Postoperative fecal DGGE profiles showed mostly bands assigned to Bacteroides and Firmicutes. We conclude that an empiric prophylaxis strategy that destructs gut microecological balance will not be effective in reducing the risk of postoperative infection. Instead, the destruction of intestinal microbiota might result in the appearance of opportunistic pathogens such as Bifidobacterium dentium which rarely appears in the intestinal DGGE profiles of normal humans. Cognizance of the variation of intestinal microbial profiles during the perioperative period is a critical aspect of caring for liver transplant recipients.     

肠道菌群、后生元与肠道黏液屏障在结直肠癌中的交互作用

微生态失衡会影响宿主肠道黏液屏障功能,从而导致炎症性疾病和结直肠癌的发生。结肠上皮细胞通过分泌黏蛋白形成双层黏液层来保护自己免受恶劣环境和各种病原菌的侵袭。肠道菌群的组成能够影响黏蛋白的表达和肠道黏液屏障的功能,而饮食模式的变化又可以影响肠道菌群的组成。通过菌群疗法（包括粪菌移植）调节肠道菌群已成为改善微生态失调相关病理学表现的重要手段。因此,合理的饮食模式可以调节肠道菌群、细菌代谢物（后生元）与宿主之间的相互作用,并维持肠道黏液的组成和黏蛋白的合成,从而增强肠道黏液屏障的功能,降低肠道炎症性疾病和结直肠癌的风险。

     

Microbial treatment in chronic constipation

Chronic functional constipation is a kind of common intestinal disease that occurs in children, adults and elderly people. This disease not only causes great influence to physiological function, but also results in varying degrees of psychological barriers. At present, constipation treatments continue to rely on traditional methods such as purgative therapy and surgery. However, these approaches can disrupt intestinal function. Recent research between intestinal diseases and gut microbiota has gradually revealed a connection between constipation and intestinal flora disturbance, providing a theoretical basis for microbial treatment in chronic constipation. Microbial treatment mainly includes probiotic preparations such as probiotics, prebiotics, synbiotics and fecal microbiota transplantation (FMT). Due to its safety, convenience and curative effect, probiotic preparations have been widely accepted, especially gradually developed FMT with higher curative effects. Microbial treatment improves clinical symptoms, promotes the recovery of intestinal flora, and has no complications during the treatment process. Compared with traditional treatments, microbial treatment in chronic constipation has advantages, and is worthy of further promotion from clinical research to clinical application.     

粪菌移植在儿童炎症性肠病中的应用

炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不明确的非特异性肠道炎症性疾病。越来越多的证据表明肠道菌群失调与IBD的发生发展密切相关。粪菌移植是通过各种方式将健康捐赠者的粪便菌群移植入患者消化道内,旨在重建患者肠道菌群从而达到对肠道内外疾病治疗的目的。肠道微生物稳态及失调在疾病发生发展中发挥作用,其中包括炎症性肠病（IBD）。越来越多的研究报道了FMT在IBD中的治疗作用,现主要阐述粪菌移植在儿童IBD中的应用。     

根据“肠-肾轴”理论治疗慢性肾脏病的研究进展

有研究报道在慢性肾脏病的发生发展过程中可发现一系列肠道变化,并有学者用"肠-肾轴"理论阐述肾脏病中肠道的变化以及疾病过程中肾脏与肠道之间的联系,提示调节肠道菌群或可成为治疗慢性肾脏病的新方法。本文根据"肠-肾轴"理论,综述了在慢性肾脏病发展过程中肠道出现的变化,如肠内代谢物异常、肠道损伤以及肠道菌群失调等。以慢性肾脏病发生发展过程中肠道的异常变化为治疗切入点,总结了以大黄为主的中药在调节肠道功能、修复肠道屏障、纠正肠道代谢物异常等方面具有的显著疗效,为治疗慢性肾脏病及减少并发症等提供新的治疗思路和新方法。     

肾移植术后排斥反应患者肠道菌群、血小板参数的变化及其危险因素分析

目的:探讨肾移植术后排斥反应(AR)患者肠道菌群、血小板参数的变化及术后AR的危险因素。方法:选择接受肾移植的患者150例,术后发生AR 26例作为研究组,未发生AR 124例作为对照组,比较两组术前、术后肠道菌群变化及血小板参数变化,分析肾移植术后AR的危险因素。结果:术后研究组肠道乳酸杆菌、双歧杆菌的数量、双歧杆菌/肠杆菌较对照组减少,肠杆菌、肠球菌的数量较对照组增多(P0.05)。研究组术后5 d、7 d血小板比容(PCT)低于对照组,平均血小板容积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、血小板比率(P-LCR)高于对照组(P0.05)。多因素Logistic回归分析显示:术后乳酸杆菌数量减少、双歧杆菌数量减少、双歧杆菌/肠杆菌减少,肠杆菌数量增多、肠球菌数量增多,PCT降低、PDW升高、P-LCR升高为肾移植术后AR的危险因素(P0.05)。结论:肾移植术后AR患者肠道菌群失调,术后PCT降低,MPV、P-LCR升高。患者术后肠道菌群失调、PCT降低、PDW升高、P-LCR升高为AR的危险因素。