Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路在阿尔茨海默病中作用的初步研究

目的;探索Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)中的作用.方法:以7例AD患者、7例帕金森痴呆患者和4例健康老年人为对象,进行离体细胞培养、蛋白质印迹分析研究,探讨HOE140诱导人皮肤成纤维细胞分化的可能作用机制.结果:阿尔茨海默病患者组ERK蛋白质印迹条带深于帕金森痴呆患者组及健康老年人组,阿尔茨海默病患者组ERK水平为130.21±14.53,帕金森痴呆患者为109.46±13.92,健康老年人组为107.84±12.89,结果分析显示,阿尔茨海默病患者组ERK水平与帕金森痴呆患者组及健康老年人组比较,差异有统计学意义(P<0.05),而帕金森痴呆患者组与健康老年人组比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论:Ras/Raf/MEK/ERK传导通路在AD的发生中起重要作用,为AD的早期诊断和选择治疗靶点莫定理论基础并提供科学依据.     

维生素K3通过调控Ras信号通路抑制前列腺癌细胞增殖

摘要 目的：研究维生素K3对前列腺癌细胞增殖的影响及其机制。方法：CCK-8检测维生素K3对前列腺癌细胞系增殖的影响;应用siRNA干扰Siah2表达之后,CCK-8检测维生素K3对前列腺癌细胞系增殖的影响;Western Blot检测维生素K3对前列腺癌细胞Siah2和Spry2表达的影响;免疫共沉淀技术检测维生K3对Siah2介导的Spry2泛素化水平的影响;Western Blot检测维生素K3对Ras信号通路中pERK表达的影响;构建裸鼠皮下前列腺癌模型,研究维生素K3对肿瘤生长的影响。结果：维生素K3抑制前列腺癌细胞系增殖,并且维生素K3浓度越高,对细胞抑制增殖作用越明显。前列腺癌细胞中干扰Siah2表达后,10 μM维生素K3对细胞增殖无明显抑制作用即维生素K3对前列腺癌细胞增殖抑制作用依赖Siah2。10 μM维生素K3能减弱Siah2对Spry2的泛素化水平使Spry 2表达升高。维生素K3能使前列腺癌细胞中Ras信号通路中的pERK蛋白表达降低。动物实验显示维生素K3治疗12天后,对照组和维生素K3组间肿瘤体积大小具有统计学差异,说明维生素K3能够有效地抑制裸鼠皮下前列腺癌生长。结论：维生素K3通过抑制Siah2泛素连接酶活性,介导其底物Spry2表达升高,进而抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号通路起到抑制前列腺细胞增殖作用。     

JAK—STAT信号转导机制及其与Ras通路的关系

细胞因子在造血细胞的生长和分化，免疫调节及宿主随御机制中发挥着重要作用。多数细胞因子是通过与一类受体亚家族相互作用而发挥其广泛生物学作用的。随着对细胞因子受体结构的认识不断加深和ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信号通路的发现，分子生物学家们愈来愈意识到ＪＡＫ－ＳＴＡＴ在细胞因子信号传产 的主要导作用。     

Rab11a通过PI3K/AKT和Ras/MEK/ERK信号通路调节胰腺癌细胞凋亡和侵袭

目的:探究Rab11a在胰腺癌中的表达模式及其对肿瘤生长和转移的影响.方法:通过免疫组织化学法、RT-PCR和Western blot检测60例胰腺癌患者的癌组织和癌旁组织中Rab11a的表达.通过对人胰腺癌细胞系PANC1转染靶向Rab11a的小干扰RNA或过表达Rab11a的pcDNA3.1质粒考察Rab11a对细...     

MEK/ERK信号通路对人结膜上皮细胞增殖的影响及其机制研究

目的:探讨MEK/ERK信号通路对人结膜上皮细胞增殖的影响及其可能的机制。方法:采用不同浓度(0、12.5、25、50、100μmol/L)的MEK抑制剂PD98059处理人结膜上皮细胞(HConEpiC),通过CCK-8法检测不同浓度PD98059作用不同时间(0、12、24、48 h)对人结膜上皮细胞增殖的影响,Western blot检测不同浓度PD98059对人结膜上皮细胞ERK1/2、P-ERK1/2表达的影响。结果:相比对照组(0μmol/L),不同浓度(12.5、25、50、100μmol/L)PD98059处理后的人结膜上皮细胞增殖率明显下降,呈剂量-效应关系,且随处理时间增加(12、24、48 h)其抑制作用也显著增强,差异均有统计学意义(P0.05)。不同浓度PD98059处理人结膜上皮细胞24 h后,其ERK及p-ERK1/2表达随处理浓度增加而降低,与对照组(0μmol/L)相比差异有统计学意义(P0.05),且二者表达量与细胞增值抑制率均呈显著负相关(r=-0.995、r=-0.968,P0.05)。结论:PD98059可抑制人结膜上皮细胞增殖,这可能与其下调ERK表达和减少其活化有关。     

主动脉弓缩窄诱导大鼠心肌肥大Raf/MEK/ERK通路的变化

目的:通过观察心肌肥大大鼠加速纤维肉瘤/丝裂素活化蛋白激酶激酶/胞外信号调节蛋白激酶(Raf/MEK/ERK)通路关键因子的基因和蛋白表达及蛋白磷酸化修饰水平上的变化,了解Raf/MEK/ERK通路在心肌肥大调控中的作用。方法: 20只SD大鼠随机分为假手术组和模型组,通过主动脉弓缩窄(TAC)法建立心肌肥大模型,12周后颌下静脉取血分离血清,检测氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)含量,之后进行超声心动图测定和麻醉下的血流动力学测定,收集心肌标本,观察心肌组织的病理学改变,检测心肌组织Raf/MEK/ERK通路的关键因子基因、蛋白表达水平及蛋白磷酸化水平的变化。结果:与假手术组比较,TAC模型组大鼠超声心动图的左室舒张末期室间隔厚度(IVSd)、左室收缩末期室间隔厚度(IVSs)、左室后壁舒张末期厚度(LVPWd)、左室后壁收缩末期厚度(LVPWs)显著增厚(P＜0.05,P＜0.01),左室收缩末期内径(LVIDs)显著减小(P＜0.01),左心室质量(LV Mass)、左心系数LW(LV Mass/Weight)比值显著增加(P＜0.05,P＜0.01);大鼠心率(HR)、左心室最大收缩速率(+dp/dtmax)、左心室最大舒张速率(-dp/dtmax) 均显著降低(P＜0.01),血清中NT-pro BNP含量显著增加(P＜ 0.01);心肌细胞排列杂乱,心肌细胞肥大、胞质明显增多,炎症细胞浸润,出现大量胶原纤维沉积,大面积心肌细胞呈现蓝色;大鼠心肌组织中c-Raf在Ser259和Ser338上的磷酸化蛋白phospho-c-Raf (Ser259)和phospho-c-Raf (Ser338) 表达水平显著升高(P＜0.01),其下游MEK1/2、ERK1/2的磷酸化蛋白phospho-MEK1/2(Ser217/Ser221)和phospho-ERK1/2 (Thr202/Tyr204)表达水平也显著增高(P＜0.01)。结论: Raf/MEK/ERK通路在心肌肥大中的调控作用,可能通过激活关键因子c-Raf、MEK1、MEK2、ERK1和ERK2特异性位点的磷酸化实现的。     

MEK/ERK信号通路与脑缺血再灌注损伤

在脑缺血病灶中,中心区神经元坏死为主,周围以缺血半暗带凋亡为主,抑制半暗带细胞的凋亡,可以减少细胞的死亡和脑梗死的面积,因此改善半暗带是治疗脑卒中的关键环节.目前发现MAPK分布于整个中枢神经系统中,MEK/ERK信号通路参与细胞生长、发育、细胞抗凋亡等过程,在脑缺血再灌注损伤过程中有MEK/ERK信号通路的参与,MEK/ERK通路通过影响Bcl-2家族成员的活化和表达调控内源性凋亡途径,ERK通过对细胞周期的调控,抑制胶质细胞大量活化和过度增殖,减少了有害因子并改善局部微循环,从而减少神经元的凋亡.可能为脑血管的防治开辟一条新的途径.本文就MEK/ERK信号通路的结构特点与脑缺血再灌注损伤相关作用机制作一综述.     

白藜芦醇通过下调MEK/ERK/c-Jun信号通路抑制H2O2诱导的肺癌细胞增殖

目的:探讨白藜芦醇(Res)是否通过下调ERK激酶/胞外信号调节激酶/原癌基因(MEK/ERK/c-Jun)信号通路抑制小剂量过氧化氢(H2O2)诱导肺癌细胞增殖。方法:采用MTS实验检测小剂量20μM H2O2以及分别加入MEK阻断剂U0126和Res后H2O2对肺癌细胞NCI-H1395增殖的影响,采用Western Blot检测H2O2对ERK1/2和Akt蛋白磷酸化水平以及加入Res后H2O2对MEK、ERK1/2和c-Jun蛋白磷酸化水平的影响。结果:小剂量H2O2对肺癌细胞NCI-H1395具有促增殖作用,H2O2通过活化ERK1/2和Akt蛋白的磷酸化水平促进肺癌细胞NCI-H1395增殖,加入MEK阻断剂U0126后H2O2对肺癌细胞NCI-H1395增殖作用降低(P<0.05)。Res可抑制H2O2诱导的肺癌细胞NCI-H1395增殖,加入Res后,H2O2引起的MEK、ERK1/2和c-Jun蛋白磷酸化水平均降低(P<0.05)。结论:小剂量H2O2对肺癌细胞NCI-H1395具有促增殖作用,Res通过抑制MEK/ERK/c-Jun信号通路来抑制H2O2对肺癌细胞NCI-H1395的促增殖作用,其具体机制还需进一步研究。     

雌激素对MAPK信号转导通路的作用机制

雌激素可以通过基因组作用和非基因组作用对细胞功能起调节作用。本文主要综述了其非基因组作用,即通过膜受体激活细胞内MAPK(ERK、p38、JNK)信号传导通路的过程。雌激素对ERK主要起促进作用,引起细胞增殖、分化以及血管扩张等生物学效应;对p38也起促进作用,而在不同的细胞中对JNK的作用不同,进而调节细胞凋亡、癌症发生等生命现象。     

经MAPK信号转导通路介导的糖皮质激素的作用机制

糖皮质激素(GC)通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制,主要涉及ERK,JNK/SAPK和P38等MAPK家族的重要成员.GC在许多细胞中对ERK起抑制作用,在不同的细胞中,GC能激活JNK或抑制其活性,即具有一定的细胞特异性.GC还直接或间接地激活P38途径.GC激活MAPK介导的信号传导通路,产生一系列生物学效应,如抑制细胞的生长的繁殖,介导细胞的凋亡等.     

氧化还原信号转导的分子机制

氧化还原调控参与多种生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等的细胞信号转导和基因表达调控,因而在细胞生命活动中扮演着非常重要的角色。细胞内各种氧化还原介质,如活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)等,能对多种蛋白质在半胱氨酸残基上进行可逆性修饰。ROS或RNS对靶蛋白的氧化还原修饰方式主要有巯基／二硫键转换反应、S-亚硝基化及谷胱甘肽化等,这些修饰方式构成了胞内氧化还原信号转导的主要机制。     

Molecular Profiling Reveals Diversity of Stress Signal Transduction Cascades in Highly Penetrant Alzheimer's Disease Human Skin Fibroblasts

The serious and growing impact of the neurodegenerative disorder Alzheimer''s disease (AD) as an individual and societal burden raises a number of key questions: Can a blanket test for Alzheimer''s disease be devised forecasting long-term risk for acquiring this disorder? Can a unified therapy be devised to forestall the development of AD as well as improve the lot of present sufferers? Inflammatory and oxidative stresses are associated with enhanced risk for AD. Can an AD molecular signature be identified in signaling pathways for communication within and among cells during inflammatory and oxidative stress, suggesting possible biomarkers and therapeutic avenues? We postulated a unique molecular signature of dysfunctional activity profiles in AD-relevant signaling pathways in peripheral tissues, based on a gain of function in G-protein-coupled bradykinin B2 receptor (BKB2R) inflammatory stress signaling in skin fibroblasts from AD patients that results in tau protein Ser hyperphosphorylation. Such a signaling profile, routed through both phosphorylation and proteolytic cascades activated by inflammatory and oxidative stresses in highly penetrant familial monogenic forms of AD, could be informative for pathogenesis of the complex multigenic sporadic form of AD. Comparing stimulus-specific cascades of signal transduction revealed a striking diversity of molecular signaling profiles in AD human skin fibroblasts that express endogenous levels of mutant presenilins PS-1 or PS-2 or the Trisomy 21 proteome. AD fibroblasts bearing the PS-1 M146L mutation associated with highly aggressive AD displayed persistent BKB2R signaling plus decreased ERK activation by BK, correctible by gamma-secretase inhibitor Compound E. Lack of these effects in the homologous PS-2 mutant cells indicates specificity of presenilin gamma-secretase catalytic components in BK signaling biology directed toward MAPK activation. Oxidative stress revealed a JNK-dependent survival pathway in normal fibroblasts lost in PS-1 M146L fibroblasts. Complex molecular profiles of signaling dysfunction in the most putatively straightforward human cellular models of AD suggest that risk ascertainment and therapeutic interventions in AD as a whole will likely demand complex solutions.     

干扰素的信号传导和抗病毒效应机制

干扰素是一种具有抗病毒、抗增殖和免疫调节功能的细胞因子,它在宿主天然免疫防御中起着重要的作用。干扰素诱导的信号通路除了最初的Jak-Stat途径以外,很多新发现的信号途径对于干扰素反应也是必需的。干扰素反应最终导致抗病毒的效应蛋白通路,包括2′,5′-寡聚腺苷酸合成酶、蛋白激酶、ISG15等途径。这些效应蛋白通过抑制病毒转录、降解病毒RNA、抑制翻译和修饰蛋白的功能来控制病毒复制的过程。     

植物系统获得的抗病性和信号传导

植物在长期的进化过程中,需要不断地抵抗病原微生物的侵害。在这种长期相互影响的共进化过程中,植物逐渐形成一系列复杂而行之有效的保护机制来抵御病原微生物的侵染。在植物抵御病原微生物侵染的过程中,宿主植物的抗病基因（R）产物与病原微生物无毒基因（Avr）产物的...     

星形胶质细胞在阿尔茨海默病中的功能变化及分子机制

星形胶质细胞在脑内数量最多,分布最广,对神经元有营养支持的作用,并且能够调控神经元的活性。越来越多的证据表明星形胶质细胞激活参与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生和发展。在AD病理情况下,星形胶质细胞在多种因子如β淀粉样蛋白(beta-amyloid,Aβ)和促炎细胞因子的作用下被激活,激活的星形胶质细胞进一步释放一氧化氮(Nitric oxide,NO)和多种炎性因子增强炎症级联反应。功能失常的星形胶质细胞会促进Aβ的产生,减弱对Aβ的摄取和清除,导致Aβ聚集沉积形成老年斑。激活的星形胶质细胞释放的炎症因子还能显著增加神经元内tau蛋白的异常过度磷酸化,产生神经纤维缠结。本文对星形胶质细胞在AD中参与神经变性的功能变化和分子机制进行总结,为星形胶质细胞作为靶点预防及治疗AD提供一定的理论依据。     

保卫细胞中ABA信号调控机制研究进展

脱落酸(ABA)具有调节植物快速响应逆境的重要功能。植物细胞中ABA核心信号通路由ABA受体PYR1/PYLs/RCARs、A类碱性蛋白磷酸酶PP2Cs和Snf1相关蛋白激酶SnRK2s组成。活性氧(ROS)和Ca²⁺是保卫细胞中的重要第二信使,调控ABA诱导的气孔关闭。该文对保卫细胞中核心ABA信号蛋白的调控以及ROS和Ca²⁺介导的ABA信号转导等最新研究成果进行综述,旨在阐明保卫细胞中ABA信号调控机制。     

GA信号转导

文章概述了赤霉素（GA）调节植物生长和发育的信号转导研究进展。     

血管内皮生长因子受体的信号转导通路

血管内皮生长因子受体(VEGFR)是VEGF的特异性受体,由于在刺激血管内皮细胞增殖、迁移、管腔形成,促进肿瘤生长和转移过程中起着重要的作用,而成为抗肿瘤新生血管生成的热点。该主要围绕VEGF及其不同受体的信号转导通路作一综述。