基于斑马鱼模式生物的中药主要成分抑制血管生成的活性筛选

利用荧光转基因斑马鱼模型筛选来源于不同药性中药的主要成分,比较其抑制血管生成的作用差异,为研发抗肿瘤新药提供先导化合物。以TG(VEGFR2:GFP)系荧光转基因斑马鱼作为筛选模型,18种来源于不同药性中药的主要成分,按照25、50、100μg/m L的药物浓度分别作用于斑马鱼胚胎,观察对斑马鱼体节间血管(ISVs)生成的影响,并进行定量分析。结果发现,18种中药成分均有不同程度的抑制斑马鱼血管生成作用,其中来源于寒性和热性中药的主要成分抑制作用比较明显,来源于平性中药的成分抑制作用比较弱,5种效果很明显的成分分别是汉防己甲素、木通皂苷D、阿魏酸、丹参酮IIA、儿茶素,且具有一定的量效关系。本研究从中药寒热药性理论的角度,探讨了来源于不同药性中药的主要成分抑制血管生成的活性,筛选出的5种中药成分,具有很明显的抑制斑马鱼体节间血管(ISVs)生成作用,可以为抗肿瘤药物的研发提供先导化合物,为抗肿瘤先导化合物的筛选提供新的思路。     

血管内皮生长因子及其受体在斑马鱼胚胎血管发育中的作用

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种多功能的细胞因子,其主要作用是促进血管内皮细胞增殖和增加血管通透性,是肿瘤及正常组织血管生成的中心调控因素。以VEGF为靶点的肿瘤血管靶向性治疗成为近几年肿瘤治疗的新途径。斑马鱼作为一种重要的模式生物,被广泛用于胚胎的分子发育机制、疾病模型的构建以及药物筛选等研究中。文章对斑马鱼作为心血管系统研究模型的优势及其血管研究方法做一阐述,重点对斑马鱼VEGF及其受体的最新研究进展做了介绍,并展望了其发展前景。     

斑马鱼作为骨骼疾病模型的研究进展

斑马鱼作为一种优良的动物模型已被广泛应用于人类相关疾病机理及药物筛选的研究。由于斑马鱼骨骼发育过程和调控机制与哺乳动物高度保守,目前已成功构建斑马鱼骨骼疾病模型。本文首先介绍斑马鱼骨骼发育过程和分子调控机制,并对斑马鱼模型骨骼研究的基本方法及在骨骼药物筛选中的研究现状进行分析和总结,以期对斑马鱼作为骨骼疾病模型进行药物筛选或基础研究提供参考。     

低剂量化疗联合中药抗血管生成作用的研究进展

自从八十年代初Folkman提出肿瘤生长依赖于新血管生成的理论,抗血管生成治疗已逐渐成为肿瘤研究的热点和肿瘤治疗的新策略。对抗血管生成治疗的深入研究也使人们对许多细胞毒化疗药物的功能活性有了新的审视,近期一些国外研究表明降低化疗药物的剂量可特异地杀伤新生肿瘤血管内皮细胞,利用化疗药物的这一新靶点,采取合理的给药方式和计划,可能帮助解决常规高剂量化疗引起的毒副作用和耐药性的难题。我国传统的中医药在肿瘤诊治上已经积累了许多宝贵的经验,对这些初步筛选出采的抗肿瘤中药借助现代技术进行精细分析、模拟修饰和药理机制研究,发现我国传统中药提取物中许多有效成分显示出了抗血管生成作用,将其与低剂量化疗联合应用也显示出良好抑瘤效果,同时毒副作用小,患者生存质量提高,因此这种联合疗法为晚期肿瘤患者提供了一种新的安全有效的治疗途径,本文对目前低剂量化疗与中药联合应用的抗肿瘤血管生成机制及应用前景作一综述。     

抗血管生成疗法及糖类血管生成抑制剂的研究进展

血管生成抑制剂是目前抗肿瘤药物的研究热点,本文综述了新生血管形成的机制和调控,以及抗血管生成疗法在抗肿瘤领域的研究状况,并着重叙述了糖类化合物作为血管生成抑制剂的研究进展以及相关的构效关系.     

斑马鱼黑色素瘤模型研究进展

斑马鱼作为一种新型模式动物已广泛应用于肿瘤疾病的相关研究,例如异种移植观察肿瘤转移、抗肿瘤药物高通量筛选和安全性评价,此模型能够使我们更好的认识肿瘤与机体活动的关系。恶性黑色素瘤是皮肤和其他器官的黑色素细胞产生的一种恶性肿瘤,致死率高且转移性强,且近年来,患病人数激增且呈年轻化趋势。斑马鱼与人类的黑素细胞发育和功能具有高度的保守型和一致性,同时恶性黑色素瘤发生和转移涉及到的信号通路在斑马鱼上高度保守,因此斑马鱼是研究黑色素瘤的发病机理和转移的新型常用模型。本文论述最新的斑马鱼模型运用于黑色素瘤疾病机制的研究的相关成果,及利用斑马鱼进行小分子化合物/药物筛选和研发的现状,最后总结了斑马鱼模型在黑色素瘤研究中的重要价值,将为黑色素瘤发病发生机制、寻找疾病治疗方法提供新的方法和思路。     

VEGF与肿瘤血管生成及其在抗肿瘤药物开发中的应用

肿瘤血管生成在肿瘤的形成和转移过程中起到很重要的作用,众多的血管生成因子和抑制因子在肿瘤血管生成中起到调控作用,而血管生成因子（VEGF）是其中很重要的一类,通过研究其在肿瘤血管形成过程的调节机制,找到了一条有效的预防和治疗肿瘤的新途径。本文就肿瘤血管生成、VEGF家族的特性、VEGF在抗肿瘤药物开发中的应用做一综述。     

抗肿瘤血管生成治疗的研究进展及应对策略

抗血管生成疗法作为癌症治疗的重要方法之一,能够显著抑制肿瘤的生长与转移。然而,在临床应用中仍无法避免抗血管生成药物耐药性的产生,且目前对其耐药机制的研究尚不完善,严重阻碍了临床治疗进程。因此,基于抗血管生成药物耐药机制的研究,寻找新的靶点,以及整合新的治疗方案,对于改善肿瘤的临床治疗效果意义重大。基于此,本文主要从血管生成在肿瘤发展中的作用机制、抗血管生成治疗药物的应用现状及其介导的耐药机制、未来的研究策略等方面综述了抗肿瘤血管生成治疗的最新研究进展。     

靶向肿瘤血管生成的天然产物研究进展

血管生成在肿瘤的发生发展过程中起着非常重要的作用.促血管生成因子及其受体可以通过调节血管生成促进肿瘤发生发展.因此,发现和开发靶向血管生成因子药物已经成为治疗肿瘤的重要策略.近年来,天然产物因其结构多样、毒副作用低及作用机制独特等优势已然成为开发抗肿瘤药物的主要来源.本文归纳阐述了近年来靶向血管生成因子具有抗肿瘤活性的...     

斑马鱼模型在药物筛选中的应用

斑马鱼具有子代数量多、体外受精、胚胎透明、可以做大规模遗传突变筛选等生物学特性, 因此成为一种良好的脊椎动物模式生物。随着研究的深入, 斑马鱼不仅应用于遗传学和发育生物学研究, 而且拓展和延伸到疾病模型和药物筛选领域。作为一种整体动物模型, 斑马鱼能够全面地检测评估化合物的活性和副作用, 实现高内涵筛选。近年来, 科学家们不断地发展出新的斑马鱼疾病模型和新的筛选技术, 并找到了一批活性化合物。这些化合物大多数在哺乳动物模型中也有相似的效果, 其中前列腺素E2(dmPGE2)和来氟米特(Leflunomide)已经进入临床实验, 分别用来促进脐带血细胞移植后的增殖和治疗黑素瘤。这些成果显示了斑马鱼模型很适合用于药物筛选。文章概括介绍了斑马鱼模型的特点和近年来在疾病模型和药物筛选方面的进展, 希望能够帮助人们了解斑马鱼在新药研发中的应用, 并开展基于斑马鱼模型的药物筛选。     

斑马鱼在新药发现中的应用

在过去20年里,斑马鱼已成为一种重要的模式脊椎动物,在发育、遗传、免疫、肿瘤和毒理等诸多研究领域中被广泛应用。近年来,斑马鱼作为活体模型越来越多地应用于某些生物学过程的药物筛选。通过斑马鱼初步筛选,在药物研发初期可确定化合物的生物学活性、毒性以及副作用等。最近的研究还发现,斑马鱼不仅用于新药筛选,还可用于药物结构的优化。本文重点介绍斑马鱼在新药发现中的应用。     

Drug screening model meets cancer organoid technology

Tumor organoids inherit the genomic and molecular characteristics of the donor tumor, which not only bridge the gap between genome and phenotype but also circumvent the disadvantages such as genetic information change by using 2D cell lines and the mouse-specific tumor evolution in patient-derived xenograft (PDX). So, cancer organoid has been widely applied to preclinical drug evaluation, biomarker identification, biological research, and individualized therapy. Besides, cancer organoid can be preserved, resuscitated, passed infinitely, and mechanically cultured on a chip for drug screening; it has become one of the partial models for low/high-throughput drug screening in the preclinical trial in vitro. Therefore, this review presents the recent developments of tumor organoids for drug screening, which will introduce from four aspects, including the stability/credibility, types, application, deficiency and prospect of the tumor organoids model for drug screening.     

An investigation of the bioactivation potential and metabolism profile of Zebrafish versus human

The zebrafish model has been increasingly explored as an alternative model for toxicity screening of pharmaceutical drugs. However, little is understood about the bioactivation of drug to reactive metabolite and phase I and II metabolism of chemical in zebrafish as compared with human. The primary aim of our study was to establish the bioactivation potential of zebrafish using acetaminophen as a probe substrate. Our secondary aim was to perform metabolite profiling experiments on testosterone, a CYP3A probe substrate, in zebrafish and compare the metabolite profiles with that of human. The glutathione trapping assay of N-acetyl-p-benzoquinone imine demonstrated that zebrafish generates the same reactive metabolite as humans from the bioactivation of acetaminophen. Zebrafish possesses functional CYP3A4/5-like and UDP-glucuronosyltransferase metabolic activities on testosterone. Differential testosterone metabolism was observed among the two species. In silico docking studies suggested that the zebrafish CYP3A65 was responsible for the bioactivation of acetaminophen and phase I hydroxylation of testosterone. Our findings reinforce the need to further characterize the drug metabolism phenotype of zebrafish before the model can fully achieve its potential as an alternative toxicity screening model in drug research.     

肿瘤新生血管及分子靶向治疗新策略

肿瘤血管靶向治疗是基于肿瘤新生血管与正常血管的不同,药物专一识别并阻断肿瘤新生血管,使肿瘤细胞“饿死”,而不影响正常细胞。从1971年Folkman提出“饿死肿瘤”的假说到2004年第一个血管靶向药物上市,记载着30多年领域发展的传奇经历。当今,肿瘤血管已成为生物医学和临床研究的热点,新的发现层出不穷。该文重点介绍肿瘤血管新靶点、新机制、新药物与未来发展。     

斑马鱼胚胎和肿瘤细胞评价细胞毒药物活性比较研究*

目的:比较斑马鱼胚胎和肿瘤细胞作为药物筛选模型的优缺点.方法:采用MTT法检测顺铂、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶四种药物对HL-60和Hela细胞的增殖影响;同时,观察药物对斑马鱼胚胎发育的影响.结果:阿霉素、顺铂及紫杉醇作用于HL-60及Hela细胞的IC50均显著高于作用于斑马鱼胚胎的LD50;而5-FU作用于肿瘤细胞和斑马鱼胚胎的结果与其它药物相反;四种抗肿瘤药物对斑马鱼胚胎的生长发育均有致畸作用.结论:斑马鱼胚胎作为细胞毒类药物筛选模型,对于抗微管类药物较为敏感,但对于抗代谢药敏感性较肿瘤细胞差.     

Zebrafish Embryo Toxicity Microscale Model for Ichthyotoxicity Evaluation of Marine Natural Products

Marine organisms often protect themselves against their predators by chemical defensive strategy. The second metabolites isolated from marine organisms and their symbiotic microbes have been proven to play a vital role in marine chemical ecology, such as ichthyotoxicity, allelopathy, and antifouling. It is well known that the microscale models for marine chemoecology assessment are urgently needed for trace quantity of marine natural products. Zebrafish model has been widely used as a microscale model in the fields of environment ecological evaluation and drug safety evaluation, but seldom reported for marine chemoecology assessment. In this work, zebrafish embryo toxicity microscale model was established for ichthyotoxicity evaluation of marine natural products by using 24-well microplate based on zebrafish embryo. Ichthyotoxicity was evaluated by observation of multiple toxicological endpoints, including coagulation egg, death, abnormal heartbeat, no spontaneous movement, delayed hatch, and malformation of the different organs during zebrafish embryogenesis periods at 24, 48, and 72 h post-fertilization (hpf). 3,4-Dichloroaniline was used as the positive control for method validation. Subsequently, the established model was applied to test the ichthyotoxic activity of the compounds isolated from corals and their symbiotic microbes and to isolate the bioactive secondary metabolites from the gorgonian Subergorgia mollis under bioassay guidance. It was suggested that zebrafish embryo toxicity microscale model is suitable for bioassay-guided isolation and preliminary bioactivity screening of marine natural products.     

斑马鱼胚胎显微注射基因分析平台的建立

斑马鱼作为一种新的理想模式动物,已在发育生物学、环境毒理学和人类疾病及相关基因功能等研究中得到广泛应用。本文就建立斑马鱼胚胎的显微注射基因分析平台进行了探究,并通过piwil2基因的抑制和过表达实验验证了平台的可操作性,也对建立平台中所要注意的问题进行了讨论。     

代谢组学在肿瘤药物靶点筛选中的应用进展

肿瘤是一种多因素参与造成机体各系统功能平衡紊乱的代谢性疾病,代谢重编程是恶性肿瘤的重要特征之一.研究"代谢指纹图谱"的代谢组学,通过揭示肿瘤或药物引起的宿主内源性代谢物的变化,为肿瘤药物靶点的筛选提供了可能.但目前对代谢组在肿瘤药物靶点筛选中的整体性综述并不多见,因此,本文在介绍了代谢组学筛选肿瘤药物靶点的流程的基础上...     

Increased suppression of oncolytic adenovirus carrying mutant k5 on colorectal tumor

Angiogenesis plays a key role in the development of a wide variety of malignant tumors. The approach of targeting antiangiogenesis has become an important field of cancer gene therapy. In this study, the antiangiogenesis protein K5 (the kringle 5 of human plasminogen) has been mutated by changing leucine71 to arginine to form mK5. Then the ZD55-mK5, which is an oncolytic adenovirus expressing mK5, was constructed. It showed stronger inhibition on proliferation of human umbilical vein endothelial cell. Moreover, in tube formation and embryonic chorioallantoic membrane assay, ZD55-mK5 exhibited more effective antiangiogenesis than ZD55-K5. In addition, ZD55-mK5 generated obvious suppression on the growth of colorectal tumor xenografts and prolonged the life span of nude mice. These results indicate that ZD55-mK5 is a potent agent for inhibiting the tumor angiogenesis and tumor growth.