熊果酸对糖尿病小鼠心肌病变的作用及其机制

目的：研究熊果酸对高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠心肌病的影响,探讨其可能的作用机制。方法：雄性ICR小鼠30只,随机分为对照组（n=10）和造模组（n=20）,对照组和造模组分别以普通饲料及高脂饲料饲养,连续6周。造模组腹腔注射STZ连续5 d,对照组腹腔注射相应溶剂,9 d后测空腹血糖（FBG）,高于11.1 mmol/L视为糖尿病模型。20只成功造模小鼠随机分为模型组和熊果酸组（n=10）。各组连续灌胃给药（熊果酸100 mg/kg或相应溶剂）8周。测定FBG、体重、全心重和左心室重,计算心脏质量指数（HMI）和左室质量指数（LVMI）;测定血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）水平;测定心肌组织超氧化物歧化酶（SOD）活力和丙二醛（MDA）含量;HE染色观察心肌病理改变;免疫组化法测定NOD样受体蛋白3（NLRP3）、白介素-1β（IL-1β）的蛋白质表达。结果：与正常组比较,模型组HMI、LVMI、FBG、CK、LDH、MDA水平显著升高;SOD活力显著降低。HE染色显示,模型组小鼠心肌纤维排列紊乱,细胞水肿、肥大,细胞间质大量炎性细胞浸润;免疫组化显示,模型组小鼠心肌组织NLRP3和IL-1β蛋白质表达显著增加;熊果酸组小鼠的上述变化明显改善。结论：熊果酸对高脂饲料结合小剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠心肌损伤有明显的改善作用,其机制与抑制NLRP3炎症小体活化,减少IL-1β生成,减轻心肌组织炎性损伤有关。     

熊果酸对糖尿病小鼠肾病的保护作用及机制研究

目的：观察熊果酸（UA）对四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠肾病的影响,并探讨其作用机制。方法：昆明种小鼠一次性尾静脉注射四氧嘧啶（70mg／kg）,72h后将血糖高于13．9mmol／L者视为糖尿病模型。随机分为对照组、模型组和uA组（35mg/kg,i．g．）,连续给药8周。测定血糖,肾脏脏器系数,肾组织中超氧化物歧化酶（SOD）,丙二醛（MDA）,肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6）;HE染色观察肾组织病理变化。结果：模型组血糖、脏器指数升高;肾组织中SOD活力降低,MDA含量明显升高;TNE-α,IL-6表达增多;病理学显示模型组肾脏细胞萎缩,排列不整齐,可见炎症细胞浸润和间质增生,UA组明显改善上述变化。结论：熊果酸对四氧嘧啶致糖尿病小鼠肾脏损伤有明显的改善作用,其机制可能与降血糖,抗氧化作用和抑制炎症因子TNF-α、IL-6有关。     

阿魏酸对糖尿病小鼠心肌病变的影响及其机制

目的：研究阿魏酸对高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素（STZ）诱导的2型糖尿病小鼠心肌病变的影响,探讨其可能的作用机制。方法：雄性ICR小鼠20只,高糖高脂饮食连续6周,STZ （30 mg/kg）腹腔注射连续5d后,隔9d测空腹血糖（FBG）,超过11.1 mmol/L视为糖尿病造模成功。将此20只小鼠随机分为模型组、阿魏酸组（200 mg/kg,i.g.）,每组10只;另取10只正常小鼠为对照组;连续给药8周。末次给药后,测定FBG、称体重、全心重和左心室重,计算心脏质量指数（HMI）和左室质量指数（LVMI）;测定超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）含量;Masson染色观察左心室纤维增生情况;免疫组化法测定心肌组织转化生长因子-β1（TGF-β1）、Ⅲ型胶原蛋白表达。结果：与模型组小鼠比较,阿魏酸组小鼠HMI、LVMI减小（（P<0.01,P<0.05）,心肌组织SOD活力升高、MDA含量下降（P<0.05）;心肌胶原纤维沉积减少,间质纤维化改善;免疫组化显示心肌组织TGF-β1和Ⅲ型胶原蛋白表达减少（P<0.01,P<0.05）。结论：阿魏酸对糖尿病小鼠心肌病变具有保护作用,可能与抗氧化及抑制TGF-β1蛋白表达,减少Ⅲ型胶原蛋白沉积有关。     

银杏叶提取物对对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用

目的：探究银杏叶提取物（GBE）对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用及其机制。方法：30只小鼠随机分为对照组、模型组、GBE低、中、高剂量组（50,100,and 200 mg·kg^-1）,每组6只。除对照组外,剩余小鼠腹腔注射APAP （300 mg/kg）一次,随后GBE低、中、高剂量组按照相应剂量灌胃给药,治疗2 d后取材。观察各组肝脏大体情况和肝组织的病理组织学变化;取血测定各组小鼠血清中ALT、AST的活性和TNF-α、IL-6的水平;取肝检测各组肝组织中SOD、MPO的活性和GSH、MDA的含量;通过Western blot检测各组肝组织中Nrf2、HO-1蛋白的表达量。结果：与对照组相比,模型组肝脏明显肿大,病理表现差,血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6的水平显著升高（P<0.01）,肝组织中GSH的含量和SOD的活性显著降低（P<0.01）,MDA的含量和MPO的活性显著升高（P<0.01）,Nrf2、HO-1蛋白表达明显下调（P<0.01）。与模型组相比,GBE组肝脏肿大减轻,病理表现有所改善,血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6的水平显著降低（P<0.01）,肝组织中GSH的含量和SOD的活性显著提高（P<0.01）,MDA的含量和MPO的活性显著降低（P<0.01）,Nrf2、HO-1蛋白表达上调（P<0.05）,其中高剂量GBE组治疗效果最明显。结论：GBE可对APAP诱导的小鼠急性肝损伤具有保护作用,其作用机制可能是通过Nrf2/HO-1抗氧化途径发挥作用。     

Iuteolin对糖尿病大鼠心脏功能的保护作用及其可能机制

目的：研究Iuteolin对链脲佐菌素诱导的Ⅰ型糖尿病大鼠心功能及心肌线粒体氧化应激的影响。方法：雄性SD大鼠,随机分成正常对照组,Iuteolin对照纽,糖尿病模型组,低剂量Iuteolin（10ms／（kg·d））灌胃治疗组,高剂量Iuteolin（100ms／（kg·d））灌胃治疗组。各组大鼠饲养8周后,测体重、血糖、心功能、左心室重量、心肌胶原含量及活性氧自由基（ROS）水平,分离心肌线粒体检测ROS水平、超氧化物歧化酶（SOD）活性及线粒体肿胀程度。结果：Iuteolin处理对糖尿病大鼠血糖无明显影响,但可减少糖尿病引起的体重下降。高剂量Iuteolin可显著减小糖尿病大鼠心室与体重比值,提高左室发展压,降低左室舒张末压。高剂量Iuteolin治疗后,糖尿病大鼠心肌ROS及胶原含量。心肌线粒体ROS水平与肿胀程度均明显下降,心肌线粒体SOD活性明显增加。结论：Iuteolin处理可显著改善糖尿病大鼠心功能．其机制可能与减轻心肌线粒体氧化应激及抑制线粒体肿胀有关。     

山楂中熊果酸的提取及其对小鼠的降血脂作用

建立用乙醇抽提 沉淀吸附法提取山楂中熊果酸的工艺,并探讨山楂熊果酸对高脂血症小鼠的降血脂作用。先用乙醇反复浸提山楂匀浆得到粗品,再用D型大孔树脂二次提纯得精品,经鉴定纯度后将其制成颗粒为纳米级的乳浊液备用。采用高脂乳剂灌胃小白鼠建立高脂模型,观察两种给药途径下三个剂量水平的熊果酸对模型小鼠血清指标胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、HDL(高密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)的影响。结果显示熊果酸经鉴定纯度达98%,三个剂量熊果酸能降低TC、TG指数。结论是熊果酸提取工艺可靠,熊果酸对高脂血症小鼠有一定的降脂作用。     

不同剂量熊果酸干预糖尿病小鼠视网膜病变的作用及机制研究

目的:探究不同剂量熊果酸(UA)干预糖尿病小鼠视网膜病变的作用及机制。方法:选取雄性健康C57BL/6小鼠60只,其中50只按50 mg/kg的剂量一次性往小鼠尾静脉注射新鲜配置的四氯嘧啶生理盐水溶液构建小鼠糖尿病视网膜病变模型,随机分为5组,每组10只,分别为模型组、阳性对照组(小鼠玻璃体注射3μL 40 mg/m L的曲安奈德),低剂量UA干扰组(小鼠玻璃体注射3μL剂量为0.5μg/μL的UA)、中剂量UA干扰组(小鼠玻璃体注射3μL剂量为1.0μg/μL的UA),高剂量UA干扰组(小鼠玻璃体注射3μL剂量为2.0μg/μL的UA),余下10只小鼠作为正常对照组。观察各组小鼠对胰岛素敏感性、视网膜内糖代谢情况、小鼠视网膜神经节细胞(RGCs)凋亡情况,比较各组小鼠视网膜组织中血管内皮生长因子(VEGF)、环氧化酶-2(COX-2)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)蛋白及其mRNA的表达情况。结果:建模后,正常对照组胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、视网膜含糖量、葡萄糖转运体-1(GLUT-1)与葡萄糖转运体-3(GLUT-3)含量、RGCs凋亡率、视网膜组织中VEGF、COX-2、MMP-2蛋白及其mRNA的表达量低于模型组(P0.05);经干扰后,阳性对照组、不同剂量UA干扰组HOMA-IR、视网膜含糖量、GLUT-1、GLUT-3的含量、RGCs凋亡率、视网膜组织中VEGF、COX-2、MMP-2蛋白及其mRNA的表达量低于模型组(P0.05),且随UA干扰剂量的升高而降低(P0.05)。结论:UA能够降低HOMA-IR和视网膜糖代谢能力,抑制RGCs的凋亡,对VEGF、COX-2、MMP-2蛋白及其mRNA的表达具有一定的抑制作用,高剂量UA对糖尿病小鼠视网膜病预防治疗效果较好。     

AdipoRon对2型糖尿病小鼠的治疗及其可能的肝脏机制

目的：观察口服脂联素受体激动剂（AdipoRon）对2型糖尿病小鼠的治疗效果及对肝脏的影响。方法：40只SPF级雄性C57/BL6小鼠随机分为正常对照组和实验组,实验组给予高糖高脂饲养联合腹腔注射小剂量链脲佐菌素建立二型糖尿病（T2DM）小鼠模型,随机分为模型对照（DM）组,低剂量AdipoRon治疗（DM+L）组,高剂量AdipoRon治疗（DM+H）组（n=10）。检测血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）的变化;HE染色镜下观察肝细胞形态学变化;实时定量荧光PCR法检测肝脏中肝糖类相关基因（PEPCK）的表达。结果：与DM组小鼠比较,DM+H组和DM+L组小鼠ALT、AST、ALP、甘油三酯（TG）、葡萄糖（GLU）水平均降低（P<0.05）;与DM组小鼠比较,DM+H组小鼠和DM+L组小鼠血清游离脂肪酸（FFA）浓度显著下降（P<0.05）,而肝组织葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P）活性DM+L组小鼠显著下降,DM+H组小鼠无显著差异;与DM组小鼠比较,DM+H组小鼠肝组织磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK） mRNA表达显著降低（P<0.05）,而DM+L组小鼠无显著差异。结论：给予AdipoRon治疗的小鼠血糖降低,ALT、AST、ALP的水平及G-6-P和PEPCK的表达下降,表明AdipoRon对2型糖尿病具有显著的治疗效果,对糖尿病小鼠肝脏有一定的保护作用。     

口服活性AdipoRon对2型糖尿病小鼠肝脏氧化应激的干预作用

目的：研究口服活性AdipoRon对2型糖尿病小鼠肝脏氧化应激是否有干预作用,为临床应用提供基础资料。方法：将健康雄性C57BL/6小鼠分为正常组（n=8）,糖尿病组（n=8）,AdipoRon高剂量治疗组（n=8）,Adi-poRon低剂量治疗组（n=8）,以高脂饲料喂养6周后腹腔注射40 mg/kg链脲佐菌素（STZ）诱导2型糖尿病模型,用高、低剂量的口服活性AdipoRon分别对治疗组灌胃治疗10 d后,检测相关生化指标,Western-blot法检测肝脏组织中IRS-1蛋白的表达;实时荧光定量PCR检测胰腺组织中PDX-1 mRNA的表达。结果：DM组小鼠血糖值明显高于NC组（P < 0.05）,DM+L组和DM+H组小鼠血糖值显著低于DM组。DM组小鼠肝脏组织中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性显著低于NC组（P < 0.05）,丙二醛（MDA）及一氧化氮合酶（NOS）活性显著高于NC组（P <0.05）;DM+L组和DM+H组SOD、CAT活性明显高于DM组（P < 0.05）,MDA及NOS活性显著低于DM组（P <0.05）。肝脏组织中IRS-1的蛋白表达及胰腺PDX-1 mRNA表达显著升高,存在统计学意义（P < 0.05）。结论：口服活性AdipoRon对糖尿病小鼠肝脏组织氧化应激有一定的干预作用,能降低小鼠的血糖水平。     

Effects of thymoquinone on liver miRNAs and oxidative stress in Ehrlich acid mouse solid tumor model

We investigated the effects of thymoquinone (TQ) on the expression of liver microRNAs (miRNAs), liver histopathology and oxidative stress in Ehrlich acid solid tumor model induced mice. We used 24 male BALB/c mice divided randomly into three groups. Control (C) group mice were injected intraperitoneally (i.p.) with 0.5 ml saline for four weeks. Tumor (T) group mice were injected i.p. with 0.5 ml saline for four weeks, then Ehrlich acid tumor cells were injected subcutaneously into the neck to induce solid tumor formation. TQ (T + Tq) group mice injected i.p. with 10 mg/kg TQ for four weeks, then Ehrlich acid tumor cells were injected subcutaneously into the neck of the mice in this group to induce solid tumor formation. At the end of the study, liver from all groups were removed for histopathological and miRNAs analysis, and oxidative stress measurement. We found that the expression of miR-206b-3p was up-regulated and the oxidative stress and necrosis increased in the liver tissue of mice with Ehrlich acid solid tumor. TQ application decreased the oxidative stress, prevented necrosis, increased regeneration and down-regulated the expression of miR-206b-3p in the liver tissue.     

The effect of melatonin on glycoprotein levels and oxidative liver injury in experimental diabetes

In this present study, the duration of melatonin (Mel) administered to diabetic rats was prolonged so as to examine its effects on the biochemical liver parameters of diabetic rats. In the experiment, Male Sprague Dawley rats were divided randomly into five groups; the control, diabetic + Mel, diabetic, diabetic + insulin, and diabetic + Mel + insulin. Diabetes mellitus was induced by administration of a single dose of streptozotocin (60 mg/kg) intraperitoneally and rats were given vehicle as a solvent for Mel every day for 12 weeks. In the diabetic + Mel group, diabetic rats were administered Mel (10 mg/kg/day) for 12 weeks to treat diabetes. The diabetic + insulin group were diabetic rats given insulin (6 U/kg) subcutaneously for 12 weeks. The diabetic + Mel + insulin rats received insulin and Mel at the same dose and time. At the end of the experiment, the animals were decapitated and liver tissues were taken. The protective effect of Mel on liver tissue of diabetic rats was investigated, total antioxidant status, total oxidant status, reactive oxygen species, oxidative stress index, adenosine deaminase, xanthine oxidase, paraoxonase 1, sodium/potassium ATPase, myeloperoxidase, γ-glutamyl transferase, sorbitol dehydrogenase, tumor necrosis factor-alpha, homocysteine, nitric oxide, glucose-6-phosphate dehydrogenase, and glycoprotein levels were determined in liver tissues. Treatment with Mel and/or insulin has been found to have a protective effect on biochemical parameters. The results showed that administration of Mel to diabetic rats prevented the distortion of the studied biochemical parameters of liver tissues.     

Advances in production and structural derivatization of the promising molecule ursolic acid

Ursolic acid (UA) is a ursane-type pentacyclic triterpenoid compound, naturally produced in plants via specialized metabolism and exhibits vast range of remarkable physiological activities and pharmacological manifestations. Owing to significant safety and efficacy in different medical conditions, UA may serve as a backbone to produce its derivatives with novel therapeutic functions. This review aims to provide ideas for exploring more diverse structures to improve UA pharmacological activity and increasing its biological yield to meet the industrial requirements by systematically reviewing the current research progress of UA. We first provides an overview of the pharmacological activities, acquisition methods and structural modifications of UA. Among them, we focused on the synthetic modifications of UA to yield valuable derivatives with enhanced therapeutic potential. Furthermore, harnessing the essential advances for green synthesis of UA and its derivatives by advent of metabolic engineering and synthetic biology are of great concern. In this regard, all pivotal advances for enhancing the production of UA have been discussed. In combination with the advantages of UA biosynthesis and transformation strategy, large-scale microbial production of UA is a promising platform for further exploration.     

抗坏血酸对糖尿病肾脏足细胞的作用及机制探讨

目的：研究抗坏血酸对糖尿病大鼠肾小球滤过屏障最外层足细胞的作用,并探讨其可能的作用机制。方法：采用腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型,经抗坏血酸治疗5周后,测定血糖（BG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、肾皮质超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和丙二醛（MDA）水平,并观察足细胞超微结构,检测足细胞损伤标志-desmin蛋白的表达。结果：与正常对照组大鼠比较,糖尿病组大鼠血BG、HbA1c显著增高,肾皮质SOD、CAT活性显著降低,MDA含量、肾小球内desmin蛋白表达明显增加,足细胞足突融合显著,UAER显著升高（均P〈0.05）;与糖尿病组大鼠比较,在血BG、HbA1c无明显差异条件下（均P〉0.05）,抗坏血酸可明显增加糖尿病大鼠肾皮质SOD活性,降低肾皮质MDA含量和desmin蛋白表达水平,并显著减轻足细胞足突融合,减少UAER（均P〈0.05）,肾皮质CAT活性虽有一定程度增高但差异无显著性（P〉0.05）。结论：糖尿病大鼠肾小球滤过屏障最外层足细胞有明显损害,补充抗坏血酸对足细胞起保护作用,其机制可能与增强肾脏抗氧化能力,减轻肾脏氧化应激有关。     

利拉鲁肽联合维生素D对高脂诱导非酒精性脂肪肝小鼠的影响及机制

目的: 探讨利拉鲁肽联合维生素D对高脂诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)小鼠的影响及其潜在机制。方法: C57BL/6小鼠随机平均分为对照组、NAFLD模型组、利拉鲁肽组、维生素D组和利拉鲁肽联合维生素D组,每组10只。对照组普通饲料连续喂养12 周; 模型组高脂饲料连续喂养12周; 利拉鲁肽组、维生素D组和联合组均高脂饲料连续喂养12周, 从第9周起上述3组小鼠分别腹腔注射0.6 mg/(kg·d)利拉鲁肽、灌胃250 mg/(kg·d)维生素D和腹腔注射0.6 mg/(kg·d)利拉鲁肽及灌胃250 mg/(kg·d)维生素D。喂养至12周后,收集各组小鼠血液和肝组织进行生化及病理检测;并采用免疫印迹方法检测各组小鼠肝组织AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化水平。结果: 与模型组相比,利拉鲁肽或维生素D单独或联合治疗均可改善NAFLD小鼠肝脏脂质积累(甘油三酯: 6.0±0.7 vs 3.8±0.3, 3.9±0.3和2.1±0.2,P均＜0.05;胆固醇:1.4±0.5 vs 0.9±0.2, 0.8±0.2和0.5±0.1,P均＜0.05)和脂肪变性(NAFLD活动评分:2.4±0.3 vs 1.0±0.2, 0.9±0.1和0.6±0.1,P均＜0.05);此外与利拉鲁肽或维生素D组相比,利拉鲁肽联合维生素D治疗效果更明显,而且可能与调节胰岛素抵抗和AMPK磷酸化相关。结论: 结果表明,维生素D可增强利拉鲁肽对高脂诱导NAFLD的治疗效果,其机制可能与调节胰岛素抵抗和AMPK磷酸化有关。