生物钟基因系统功能异常与心血管疾病和消化疾病的关联性机制研究

生物体内源性生物钟产生的昼夜节律是以近24 h的节律性振荡对外界环境变化进行的综合性调节反应,其产生的分子基础是生物钟基因及其编码的蛋白质组成的转录-翻译反馈环路,其中生物钟基因可作用于下游钟控基因而调节机体各项生理功能。昼夜节律紊乱、生物钟基因表达改变,与许多疾病包括心血管疾病和消化疾病的发生发展相关,甚至是癌症发生的重要促进因素。对昼夜节律的研究为疾病的预防和治疗提供了新思路。     

代谢生物钟研究进展

生物时钟大致以24 h为一个周期,参与调节一系列代谢和生理功能。流行病学和遗传学的相关证据显示,生物时钟的紊乱直接导致许多病理状况,包括睡眠失调、抑郁、代谢综合征和癌症。在分子水平上,生物时钟系统的组成元件与细胞代谢的调控因子之间存在功能性的相互作用:一方面,生物时钟可以调控多种代谢途径;另一方面,代谢物的供给和进食行为也可以反过来作用于生物时钟。进一步理解生物时钟节律和细胞代谢的相互调节作用,将为代谢性疾病的干预治疗提供新的理论基础。     

昼夜节律在生殖过程中的调节作用（英文）

昼夜节律是生物机体的许多功能活动为适应所在环境白昼和黑夜交替而发生的规律性变化。这种昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核神经元(hypothalamic suprachiasmatic nucleus,SCN)相关的中枢性生物时钟和分布于各种组织的外周性生物时钟控制。中枢生物时钟能整合外界环境中的光/非光信号,产生节律性输出,经神经内分泌和体液循环影响外周组织的生理进程,同时也影响外周性生物时钟的活动。人体的生殖功能与其他许多功能活动一样都受到体内生物时钟的调控。越来越多的流行病学和遗传调查分析表明,生物时钟紊乱与不育不孕的发生有关。本文重点讨论了生殖器官中生物时钟的存在及时钟元件在动物发情周期、卵巢卵泡发育与排卵、睾丸精子发生、受精和胚胎着床中的作用。当今社会非常普遍的轮班工作以及临床上用于不育不孕治疗的辅助生殖技术都可能干扰正常的生物节律进而影响生殖功能,因而研究昼夜节律在生殖过程中的调节作用具有重要意义。     

生物钟紊乱防治策略的研究进展

生物钟是机体为适应环境周期性变化而进化出的一种内在机制。保持体内时钟与外界时钟步调一致对健康至关重要，二者不同步(比如作息不规律、时差、分子时钟机制被破坏等)可能导致生物钟紊乱，可表现为睡眠-觉醒周期异常，激素分泌、血压、心率、体温等节律或水平异常，长期紊乱还与代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤等常见重大疾病密切相关。为解决长久以来生物钟紊乱无药可医的局面，科学家们在细胞和动物水平对生物钟基因的功能及其在疾病发生、发展中的作用进行了大量的研究，并对数十万计的小分子化合物进行筛选以探索药物调整生物钟的可行性。此外，褪黑素、光照疗法、运动疗法、调整摄食时间、改变食物营养成分等也对生物钟紊乱起到一定的缓解作用。本文将从药物干预和非药物干预两个角度对生物钟紊乱防治策略的研究进展进行综述。     

哺乳动物昼夜节律组构中的下丘脑视交叉上核和松果腺

哺乳动物下丘脑视交叉上核（SCN）是昼夜节律最主要的起搏器,控制着机体的生理和行为的节律。它具有自身内在的节律性,同时也受光照周期信号和一些内源性化学物质的调节。检查腺分泌裉黑素（MEL）受SCN的调控,MEL通过作用于SCN上高亲和性MEL受体,启动第二、第三信使系统,调整SCN的昼夜节律活动。这种调整具有时间敏感性。     

昼夜节律钟调控代谢的研究进展

生理和行为的昼夜节律性调控对健康生活是必需的。越来越多的流行病学和遗传学证据显示昼夜节律的破坏与代谢紊乱性疾病相关联。在分子水平上,昼夜节律受到时钟蛋白组成的转录一翻译负反馈环的调控。时钟蛋白通过以下两种途径调节代谢：首先,时钟蛋白作为转录因子直接调节一些代谢关键步骤的限速酶和代谢相关核受体的表达,其次作为代谢相关核受体的辅调节因子来激活或抑制其转录活性。虽然时钟蛋白对代谢途径的调节导致代谢物水平呈昼夜节律振荡,但是产生的代谢物反过来又可以影响昼夜节律钟基因的表达,进而影响昼夜节律钟。深入研究昼夜节律钟与代谢的交互调节可能为治疗某些代谢紊乱性疾病提供新的治疗方案。     

生物时钟调控DNA损伤反应的研究进展

随着地球的自转,哺乳动物的许多生理和行为都表现出以24h为周期的节律性振荡。生物时钟是昼夜节律产生的物质基础。在分子水平上,生物时钟由一组高度保守的时钟基因及其编码的蛋白质形成的转录-翻译反馈环路组成。它控制着许多生化反应的进行,包括细胞对基因毒性刺激等环境因素的反应。最近的研究发现,生物时钟在细胞的DNA损伤反应过程(包括DNA修复、DNA损伤检验点以及细胞凋亡)中发挥着重要的调控作用。深入了解其中的机制将为治疗相关疾病提供潜在的药物靶点,也可指导开发新的治疗方案,如时辰疗法。     

核受体REV-ERBα整合生物钟与能量代谢

哺乳动物的各项生理活动以24 h为周期呈现节律性变化。稳定的昼夜节律由生物钟系统所精细调控，而昼夜节律的紊乱会导致代谢性疾病的发生。核受体超家族成员REV-ERBα是哺乳动物生物钟的重要组成部分，参与代谢、炎症、免疫和昼夜节律等多种生理过程的调节，是代谢性疾病、炎症性疾病和癌症的潜在治疗靶点。近年来发现了一系列新的REV-ERBα配体，其中大部分在疾病治疗方面具有潜在的应用价值。本文主要介绍核受体REV-ERBα在能量代谢以及炎症反应中的调节作用，以期为代谢综合征及相关疾病的治疗提供新的策略和参考。     

microRNA化学小分子抑制剂的研究进展

药物靶点的研究一直是新药研发中最重要的内容之一,microRNA(miRNA)作为调节基因与蛋白之间相互关系的纽带无疑是药物靶点研究的重要对象,以它们作为靶点的药物设计和药物研发工作也在不断深入,并获得了一系列新发现.其中,对细胞内miRNA的表达或者功能具有调控活性的化学小分子的研究很值得关注.这些化学小分子不但可以用于研究细胞内miRNA的调控网络,而且基于其对重大疾病,如肿瘤、心脏疾病、神经性疾病等相关的miRNA的调控,可能在将来的疾病治疗方面有着潜在的重要作用.本文围绕miRNA化学小分子抑制剂及其筛选方法进行综述,通过总结归纳现有的研究进展,希望对今后的miRNA特异性小分子抑制剂的发现和研究提供借鉴.     

生物钟节律与肝脏代谢稳态

生物钟(circadian clock)是机体内在的自主性计时系统,包括视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)中枢生物钟与各组织外周生物钟。分子生物钟的核心机制包括CLOCK/BMAL1二聚体诱导抑制因子CRYs和PERs的转录,CRYs/PERs复合物反馈抑制前者转录活性,进而使这些生物钟核心因子以及节律输出基因的转录水平呈24 h振荡的反馈调节核心环路,以及REV-ERBα和RORα调控BMAL1转录的补充环路。机体大约80%的蛋白编码基因表达呈现明显的昼夜节律性特征,生物钟系统使生物能够适应地球自转所产生的昼夜节律(近日节律),使机体的代谢平衡与能量相互协同。生物钟与代谢稳态相互依存、互为基础,使机体能够高效利用能量,协同机体不同组织,快速适应内外环境变化。肝脏作为机体代谢的中枢器官,其进行的各种生理活动几乎都受到生物钟的控制。生物钟与肝脏代谢调控之间存在多重交互调控机制,两者的交互平衡失调是代谢性疾病的高风险因素。本文主要就肝脏的糖、脂和蛋白质代谢的节律性调控进行了综述,并强调了线粒体功能的振荡,讨论了肝脏代谢对生物钟的反馈调节,并对生物钟研究方法和应用进行展望。     

血压昼夜节律特征及其分子调控机制

正常血压具有典型的昼夜节律特征。血压昼夜节律异常与高血压靶器官损害和心血管事件发生呈明显相关关系,是独立于血压水平的重要致病因素。血压昼夜节律的产生和维持与时钟基因的周期性表达有关。时钟基因bmal1、per2是体内生物钟系统运行的关键基因,其表达水平和节律变化直接调节血压的昼夜节律。     

Tankyrases的抑制作用于经典Wnt途径：治疗癌症的新靶点

Wnt信号途径涉及一系列发育的过程,其异常激活可以导致多种癌症。《Nature》报道了一系列作用于Wnt信号途径的新型小分子抑制剂。这些小分子抑制剂的作用目标是端锚聚合酶Tankyrases,它负责控制降解Wnt信号途径中的β-catenin。在此过程中,E3泛素连接酶与Tankyrases的调控也有关联,泛素化蛋白酶系统起着重要的监管职能。通过这些新型的小分子抑制剂来调控Wnt信号途径及其核心部件可能为Wnt相关的癌症治疗提供一种新的手段。该文重点阐述了通过小分子化合物抑制Tankyrases作用于经典Wnt途径及其与癌症治疗的研究进展。     

生物钟调控肝糖原代谢与葡萄糖稳态的研究进展

生物钟作为一种重要的调控系统,存在于哺乳动物大部分的细胞、组织和器官中,通过调节生物钟控制基因的节律性表达维持机体以接近24 h为周期的各种行为及生理功能变化。哺乳动物中枢生物钟下丘脑视交叉上核通过神经与体液途径协调同步外周生物钟,肝脏、胰腺、骨骼肌、脂肪组织中参与葡萄糖代谢的众多环节都受到中枢与外周生物钟的调控,如激素信号转导、限速酶基因表达以及营养信号传递等,其中生物钟对肝糖原代谢的调控是生物钟调控葡萄糖稳态的重要环节。基因突变、作息和饮食不规律引起的生物节律紊乱常诱发机体出现胰岛素抵抗、肝糖原含量下降、糖耐量受损等异常表型。该文主要综述了生物钟在肝糖原代谢与葡萄糖稳态调控中的作用,重点阐述了肝脏生物钟调控肝糖原代谢的分子机制,并探讨了轮班工作、时差因素引发的昼夜节律紊乱对人体葡萄糖稳态的影响,以期为糖代谢障碍相关疾病的防治提供新的研究思路。     

血压昼夜节律特征及其分子调控机制

正常血压具有典型的昼夜节律特征。血压昼夜节律异常与高血压靶器官损害和心血管事件发生呈明显相关关系,是独立于血压水平的重要致病因素。血压昼夜节律的产生和维持与时钟基因的周期性表达有关。时钟基因bmal1、per2是体内生物钟系统运行的关键基因,其表达水平和节律变化直接调节血压的昼夜节律。     

O-GlcNAc修饰调节生物节律研究进展

生物体的睡眠/觉醒、进食等行为以及各种生理、生化、代谢过程都遵循着大约24 h的周期性变化,称为昼夜节律(circadian rhythms)。昼夜节律与能量代谢之间存在着紧密的联系。位于下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nuclei,SCN)的中枢生物钟与外周组织细胞中的生物钟共同组成了哺乳动物的昼夜节律系统。以CLOCK/BMAL1异二聚体为核心的转录/翻译负反馈环保障了节律系统的正常运行。各种蛋白质翻译后修饰参与了昼夜节律的调控。综述了氧连β-N-乙酰葡糖胺修饰(O-Glc NAcylation)在调节昼夜节律中发挥的重要作用。O-Glc NAc修饰可以增强一些生物钟蛋白的稳定性及转录活性,也可以影响其他一些生物钟蛋白的磷酸化及细胞定位。抑制生物钟蛋白的O-Glc NAc修饰导致细胞节律衰弱和多种节律基因表达下调。研究表明,O-Glc NAc作为机体能量代谢的感受器参与了多条细胞代谢相关信号转导通路的调节,O-Glc NAc修饰为能量代谢影响昼夜节律提供了一条新的途径。     

昆虫生物钟分子调控研究进展

昆虫生物钟节律的研究是人类了解生物节律的重要途径。昆虫在生理和行为上具有广泛的节律活动,如运动、睡眠、学习记忆、交配、嗅觉等节律活动,其中昼夜活动行为节律的研究广泛而深入。昆虫乃至高等动物普遍具有保守的昼夜节律系统,昼夜生物钟节律主要包括输入系统:用于接受外界光和温度等环境信号并传入核心振荡器,使得生物时钟与环境同步;核心时钟系统:自我维持的昼夜振荡器;输出系统:将生物钟产生的信号传递出去而控制生物行为和生理的节律变化。早期分子和遗传学研究主要关注昼夜节律振荡器的分子机制及神经生物学,阐明了昼夜生物钟节律的主要分子机制及相关神经网络。最近更多的研究关注生物钟信号是如何输入和输出。本文以果蝇运动节律的相关研究为主要内容,围绕生物钟输入系统、振荡器、输出系统这3个组成部分对昆虫生物钟研究进展进行总结。     

钙蛋白酶研究进展

钙蛋白酶(calpain)是一组保守的特异性依靠钙激活的中性半胱氨酸蛋白酶,在生物体内广泛表达。作为细胞内三大蛋白降解系统之一,calpain在细胞增殖、细胞骨架重构、细胞周期调控与凋亡、葡萄糖转运和细胞信号转导等的多种生理过程中发挥了关键作用。机体的许多疾病如神经退行性性疾病、肌萎缩症、糖尿病、白内障和肿瘤都与calpain相关。钙蛋白酶特异抑制剂或激活剂作为药物的研发是目前研究的焦点。本文主要综述了钙蛋白酶的结构与分布、活性调节以及相关疾病,为全面了解与研究钙蛋白酶提供基础理论参考。     

褪黑素对人体睡眠和血压的影响

昼夜节律遵循体内的生物钟规律,调节着机体多种功能和代谢过程,如血压、睡眠周期和体温等,睡眠周期表现出明显的昼夜节律,血压的变化也遵循24小时昼夜模式.研究表明,昼夜节律异常是睡眠障碍和心血管疾病的危险诱因之一.昼夜节律的起搏点受褪黑素的调节,而褪黑素的合成和分泌也具有昼夜节律性.内源性褪黑素可以通过多种方式增强人类节律系统的功能,外源性褪黑素作为一种时相药,可以对人体昼夜节律紊乱产生调节作用.越来越多的研究发现,褪黑素与睡眠和血压的变化有紧密的联系,深入研究褪黑素在其中的作用有利于阐明该类疾病的发生机制.本文旨在就褪黑素对人体睡眠和血压的影响作一综述.     

哺乳类动物生物周期节律对动脉粥样硬化的调控机制

生物周期节律(circadian rhythms)是指机体内生命活动随时间节律性变化的规律。相关研究证实哺乳动物心血管系统的功能活动存在昼夜周期节律变化,而生物周期节律紊乱也参与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发生、发展。哺乳动物心血管系统中生物周期节律紊乱会破坏血管壁细胞生理功能,改变血流状态,诱发血管炎症反应,影响内皮源性一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成与释放等,从而促进斑块的形成和发展,诱发斑块的不稳定,对AS的发生、发展具有重要的作用。现总结近年来生物节律与AS的研究进展,探讨哺乳动物心血管系统生物周期节律的表现形式以及节律紊乱对AS的调控机制,以期为AS的防治提供新的思路。     

微小RNA和长链非编码RNA介导的昼夜节律调控

非编码RNA(ncRNA)是生物体细胞内一类重要的调控分子,其介导的昼夜节律调控日益受到研究者的重视。本文主要以黑腹果蝇Drosophila melanogaster和哺乳动物的相关研究为背景,阐述了微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)对昼夜节律的调控。miRNA介导的昼夜节律调控包括:生物体内(尤其是钟神经元中)具有节律性表达的miRNA;输入系统和miRNA存在相互调控,这主要是通过光照这个授时因子起作用;miRNA可直接调控核心振荡器,还可以调控其他基因而间接影响到核心振荡器;miRNA对输出系统的调控主要集中在代谢取食节律、运动节律、睡眠节律等。昼夜节律可调控lncRNA的表达,同时lncRNA也可调控昼夜节律,且lncRNA对基因调控范围广,作用机制复杂,这些都具有广阔的研究前景。本文将有助于进一步深入研究ncRNA对昼夜节律的调控。