肿瘤干细胞与肿瘤相关巨噬细胞的相互作用

肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)不仅促进了肿瘤的早期形成和远处转移,而且随着肿瘤的进展,其自身也不断地发生变化。作为TME的重要组成部分,肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)可通过分泌多种细胞因子激活IL-6/STAT3、TGF-β、Wnt/β-catenin等信号通路促进肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)的存活、自我更新和化疗耐药等。同时,CSCs也可通过分泌多种细胞因子和趋化因子等募集巨噬细胞,并将其诱导为TAMs重塑CSCs特定的生态位,维持CSCs表型并促进肿瘤进展。TAMs与CSCs的相互作用在促进肿瘤生长、转移及化疗耐药等方面发挥了重要作用。本文对TME中CSCs与TAMs相互作用的研究进行综述,并总结了以CSCs与TAMs相互作用为靶点在新型癌症治疗以及增强化疗效果等方面的重要潜力。     

非编码RNA调控肿瘤干细胞的研究进展

肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)是肿瘤内一群特殊的细胞群体,具有自我更新和分化的能力,与肿瘤的发生、发展、复发、转移以及治疗抵抗相关。非编码RNA(noncoding RNA,ncRNA)是一组不具备编码功能的RNA,在肿瘤发生、发展和预后调控中发挥重要作用。近年来,针对ncRNA如何调控CSCs生物学行为进行了大量的研究,取得了重要进展。现从DNA、RNA和蛋白质三个水平,综述目前ncRNA调控CSCs的分子机制,展望这一领域的后续研究,以期推动肿瘤发生和治疗相关机制的研究。     

食管鳞状细胞癌中FOXC2、E-cadherin和vimentin的免疫组织化学表达及其与血管生成拟态的关系

目的研究食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)组织中叉头框蛋白C2(forkheadbox C2,FOXC2)、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关标记物和血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)形成相关标志分子的表达、相互之间的关系及与临床病理参数的关系。方法收集120例ESCC组织,采用免疫组织化学法检测ESCC中FOXC2、VM标志性分子血管内皮钙粘素(vascular endothelial cadherin,VE-cadherin)和血管内皮生长因子(vascular endothelial grow factor,VEGF)以及EMT相关标记物E-钙粘附蛋白(endothelial cadherin,E-cadherin)和波形蛋白(virmentin)表达;利用CD34/PAS套染观察ESCC中VM形成;分析FOXC2与ESCC临床病理特征的关系以及各指标之间的相互关系。结果在120例ESCC中,25例存在VM;FOXC2阳性表达率在浸润至深肌层及外膜层组、淋巴结转移组、Ⅲ+Ⅳ期组、低分化组、脉管癌栓形成组明显增高;FOXC2、vimentin在有VM病例中阳性表达率明显高于无VM病例,且均与VM形成呈正相关;E-cadherin在有VM病例中阳性表达率明显低于无VM病例,并与VM形成呈负相关;VEcadherin、VEGF和vimentin在FOXC2阳性病例中的FOXC2阳性表达率明显高于FOXC2阴性病例,且均与FOXC2表达呈正相关;E-cadherin在FOXC2阳性病例中的阳性表达率明显低于FOXC2阴性病例,并与FOXC2表达呈负相关。结论FOXC2可能通过EMT途径参与食管鳞癌中VM形成过程从而促进肿瘤的浸润转移;FOXC2的高表达提示其可以作为ESCC患者不良预后的一种新的独立指标。     

胶质母细胞瘤组织转录因子叉头框 C1、D1的表达及其临床意义

摘要 目的：研究胶质母细胞瘤（GBM）组织转录因子叉头框C1（FOXC1）、叉头框D1（FOXD1）的表达及临床意义。方法：选取自2018年2月至2021年10月期间广西壮族自治区人民医院诊治的98例GBM患者,取胶质瘤组织作为研究样本（GBM组）,以同期因颅脑损伤接受内减压术切除的40例患者,取正常脑组织样本作为对照组。采用免疫组化法检测GBM组及对照组中FOXC1、FOXD1的表达。Kaplan-Meier生存分析（Log-Rank检验）不同FOXC1,FOXD1表达的GBM患者生存预后的差异。单因素及多因素Cox比例回归风险模型分析影响GBM患者生存预后的因素。结果：GBM组中FOXC1,FOXD1蛋白主要定位于细胞核。GBM组中FOXC1,FOXD1蛋白阳性表达率为67.35%,65.31%,明显高于对照组的12.50%,10.00%（均P＜0.05）。GBM 组中FOXC1,FOXD1的表达与肿瘤直径及WHO中枢神经系统肿瘤分级有关（P＜0.05）。随访1年,死亡60例,1年总生存率为38.78%。FOXC1阳性组和FOXC1阴性组1年总生存率分别为27.27%,62.50%。FOXD1阳性组和FOXD1阴性组1年总生存率分别为26.56%,61.76%。Kaplan-Meier生存分析显示,FOXC1阳性组累积总生存率明显低于FOXC1阴性组,FOXD1阳性组累积总生存率明显低于FOXD1阴性组（均P＜0.05）。经多因素Cox回归分析结果显示术前KPS评分<80分、WHO中枢神经系统肿瘤分级Ⅲ～Ⅳ级、无术后放疗、无术后替莫唑胺化疗、FOXC1阳性、FOXD1阳性是GBM患者不良生存预后的独立危险因素。结论：GBM组织FOXC1,FOXD1阳性表达升高,两者与肿瘤直径及WHO中枢神经系统肿瘤分级有关,是GBM患者不良预后的独立危险因素。     

肿瘤干细胞与前列腺癌的研究现状

癌症是导致人类死亡的主要因素之一.尽管在癌症治疗方面取得了巨大进展,但是,其较高的复发率最终还是会导致死亡.连续治疗失败的一个可能原因是,残留的恶性细胞有类似干细胞的分化潜能,这样就能再次形成肿瘤和造成病灶转移.肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)论的建立为肿瘤研究开辟了全新的视角,肿瘤的无限增殖、复发及转移的生物学特性可能是由于占肿瘤内极少数肿瘤干细胞的存在.而其他肿瘤细胞占瘤体的绝大多数,却没有或只有有限的增殖潜能.最近研究发现前列腺癌中亦存在肿瘤干细胞.本文就肿瘤干细胞与前列腺癌的研究现状进行综述.     

叉头框C2蛋白与恶性肿瘤关系的研究进展

叉头框C2蛋白(forkhead box C2,FOXC2)是forkhead box转录因子家族的一员,具有重要的生物学功能,可参与调控细胞的增殖、分化、凋亡和代谢等过程.近年的研究表明,FOXC2与恶性肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和迁移等密切相关,有望作为一种新的生物标记物用于肿瘤的临床诊断和预后评估,针对FOXC2...     

肿瘤干细胞在肿瘤治疗中的研究进展

肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)学说的成熟发展和研究成为当前肿瘤治疗研究的热点之一,因其特殊的生物学特性在肿瘤防治中起重要作用。以CSCs为靶点为肿瘤治疗开辟了一条新思路。传统的治疗不能有效靶向CSC,开发针对CSC靶向治疗的新方法,将对肿瘤的耐药、复发、转移具有革新意义。     

TYK2、RASSF1A与乳腺癌临床病理参数及预后相关性

[目的]研究TYK2、RASSF1A的表达与乳腺癌临床病理参数及预后的相关性。[方法]选择乳腺癌患者240例作为研究对象,比较患者的癌症组织与癌旁组织的TYK2、RASSF1A的表达差异,分析TYK2、RASSF1A的表达与乳腺癌临床病理参数及预后的相关性。[结果]癌症组织的TYK2阳性率(54.17%)显著高于癌旁组织(14.58%),癌症组织的RASSF1A的阳性率(15.83%)显著低于对照组(45.00%)(P<0.05);患者的肿瘤直径、TNM分期、淋巴结转移、脉管转移、ER情况、PR情况以及生存情况与患者的TYK2呈现正相关,与RASSF1A呈现负相关。[结论]TYK2的异常表达与乳腺癌临床病理参数及预后呈现正相关,RASSF1A的异常表达与乳腺癌临床病理参数及预后呈现负相关,临床可将TYK2和RASSF1A表达水平作为患者预后评估的重要依据。     

抗肿瘤干细胞药物盐霉素对Wnt/β-catenin信号通路的抑制

肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)是一小群具有自我更新和分化潜力,并能产生异质性细胞的肿瘤细胞亚群,该群细胞在肿瘤的发生发展、复发、转移和耐药中起着十分重要的作用,因此通过研发针对CSCs的靶向药物,将为抗肿瘤药物的研究提供新的方向,并为未来根治肿瘤带来新的希望.近年来,大量实验研究证实了盐霉素对多种类型的肿瘤干细胞具有明显的杀伤作用,这些肿瘤包括肝癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌和骨肉瘤等.盐霉素可以抑制肿瘤干细胞的增殖、分化及转移,并诱导其凋亡. Wnt/β-catenin信号通路是一种在生物进化过程中高度保守的信号系统,与组织的发育和器官形成等生物学过程密切相关,该通路的异常活化在肿瘤及肿瘤干细胞的发生发展中起关键作用.通过靶向阻断异常活化的Wnt信号通路,可以抑制肿瘤细胞和肿瘤干细胞的增殖并诱导其凋亡,因此该通路已经成为抗肿瘤药物领域的研究热点. Wnt/β-catenin信号通路在盐霉素抗肿瘤干细胞过程中起重要作用,本文综述了盐霉素通过调节Wnt/β-catenin信号通路抑制肿瘤干细胞的研究进展.     

乳腺癌中NF-κB蛋白表达及其与TNF-α相关性研究

目的：研究乳腺癌中细胞核因子-κB（nuclear factor-kappa B,NF-κB）的表达及其与肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα,TNF-α）的相关性。方法：采用免疫组织化学的方法检测67例原发乳腺癌组织中NF-κB和TNF-α的表达,检测NF-κB在癌旁正常组织、乳腺增生和乳腺癌中的表达情况,并分析NF-κB的表达与乳腺癌临床病理特征的关系以及NF-κB与TNF-α的相关性。结果：1）NF-κB在癌旁正常组织、乳腺增生和乳腺癌中表达的阳性率分别为20%（3/15）、33.3%（5/15）、79.1%（53/67）;2）NF-κB的表达与年龄、肿瘤大小、组织学类型均无相关性（P〉0.05）,与淋巴转移的有无及组织学分期有显著相关性（P〈0.05）;3）NF-κB的表达与TNF-α呈显著正相关（P〈0.05）。结论：乳腺癌中NF-κB的表达显著增加且与其淋巴转移的有无及肿瘤组织学分期有显著相关性,与TNF-α呈显著正相关,对乳腺癌良恶性判断、诊断、靶向治疗及预后提供重要参考依据。     

整合素与EGFR 受体家族相互作用在乳腺癌中的作用研究进展

整合素与表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）在乳腺癌的发生、进展、侵袭与转移过程中发挥着重要 的作用。在乳腺癌中，多种整合素的功能都与细胞的粘附相关，而EGFR 与细胞增殖、转移密切相关，过表达的整合素和EGFR 受 体家族预示着预后不良。通过与受体结合，形成同源或异源二聚体，被活化的受体激活下游的信号蛋白，调节由细胞外至细胞内 的信号途径，由此将刺激信号传入细胞内，从而控制细胞的增殖、转移等细胞生命事件，实现促进肿瘤进展与转移的作用。本文就 整合素与EGFR 之间的相互作用在乳腺癌中的作用、对乳腺癌治疗策略及新药研发方向的影响进行综述。     

Rspo1、LGR5、NF-κB/p65在胃癌中的表达及其临床意义

目的 通过检测特异性顶部盘状底板反应蛋白1(Rspo1)、富含亮氨酸的重复G蛋白偶联受体5(LGR5)与核转录因子κB/p65(NF-κB/p65)在人胃癌中的表达水平及与临床病理因素及预后之间的关系,并分析三者在胃癌发生发展中发挥的作用。方法 免疫组织化学SP法测定Rspo1、LGR5及NF-κB/p65在115例胃癌组织标本及20例正常组织标本中的表达。结果 Rspo1、LGR5、NF-κB/p65在胃癌中表达较正常组织增高;Rspo1、LGR5、NF-κB/p65的表达与浸润深度、TNM分期、淋巴结及远处转移有关,同时Rspo1表达与肿瘤大小、LGR5表达与肿瘤大小及分化程度有关;胃癌组织中Rspo1与LGR5、NF-κB/p65的表达呈正相关;Kaplan-Meier分析显示Rspo1、LGR5和NF-κB/p65表达阳性组3年生存率均低于阴性组;单因素Cox分析提示肿瘤大小、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、Rspo1、LGR5、NF-κB/p65阳性是影响胃癌患者预后的危险因素;多因素Cox分析提示淋巴结转移、远处转移、Rspo1及LGR5阳性是影响胃癌患者预后的独立危险因素。结论 Rspo1、LGR5、NF-κB/p65的表达与胃癌的发生发展有关;Rspo1-LGR5在激活Wnt/β-catenin通路的同时可能激活NF-κB通路,二者对胃癌发展有协同作用。     

肿瘤干细胞研究进展

在过去的十年中,肿瘤干细胞（cancer stem cell／tumor—initiating cell,CSC／TIC）虽然受到广泛重视,但也是争论的焦点。如何正确认识CSCs假说,以及CSCs的生物学特点和CSCs的治疗应用这些问题都存在巨大的争议。该文对CSCS的起源、分离鉴定的方法,以及信号通路、微环境等对cSCS的调控关系,肿瘤的最佳治疗途径等问题进行综述。     

多聚嘧啶区结合蛋白1通过调控基因的可变剪接促进胆管癌细胞的生长、迁移及侵袭能力

胆管癌是一种起病隐匿、侵袭性强、致死率高的原发性恶性肿瘤。多聚嘧啶区结合蛋白1(polypyrimidine tract-binding protein 1, PTBP1)已被报道,在多种类型肿瘤组织中异常高表达并参与癌症进展,但其在胆管癌中的作用仍未见报道。该研究旨在探讨PTBP1在胆管癌中的生物学功能,并初步解析其分子机制。本文利用公开的癌症基因组图谱(the cancer genome atlas, TCGA)数据,分析了胆管癌及癌旁组织中的PTBP1 mRNA表达水平。结果显示,PTBP1在胆管癌组织中的表达水平显著高于癌旁组织(P < 0.05)。随后,在胆管癌细胞系RBE和HuH28中,通过CCK-8和细胞平板克隆实验,评价了PTBP1对胆管癌细胞生长能力的影响。结果显示,过表达PTBP1可显著促进胆管癌细胞的生长(P < 0.01),而敲低PTBP1显著抑制胆管癌细胞的生长(P < 0.001)。Transwell和Invasion实验结果显示,过表达PTBP1可显著促进胆管癌细胞的迁移和侵袭(P < 0.001),而敲低PTBP1显著抑制胆管癌细胞的迁移和侵袭(P < 0.001)。转录物组测序和通路富集分析结果显示,在胆管癌细胞中,敲低PTBP1后上调表达的基因显著富集于p53信号通路;而下调表达的基因显著富集于胆固醇代谢、Rho GTPase和TGF-β等信号通路。基于上述转录物组测序数据,本文还分析发现,敲低PTBP1可导致一系列基因发生异常的mRNA可变剪接事件,例如参与TGF-β调控的TGIF1及与p53活性相关的GNAS基因等。综上所述,PTBP1可能通过调控一系列基因的可变剪接而影响多个癌症相关的信号通路,从而促进胆管癌的进展。     

跨膜型TNF-α与NF-κB在三阴性乳腺癌中的表达及其意义

目的:探讨跨膜型TNF-α与磷酸化NF-κB在三阴性乳腺癌(TNBC)中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组化法检测52例三阴性乳腺癌与30例非三阴性乳腺癌组织中跨膜型TNF-α与磷酸化NF-κB的表达,并分析其与三阴性乳腺癌各临床指标的相关性。结果:跨膜型TNF-a与磷酸化NF-κB在三阴性乳腺癌中的阳性表达率分别为82.7%(43/52)和67.3%(35/52),均显著高于非三阴性乳腺癌,差异具有统计学意义(P0.05)。在三阴性乳腺癌中,跨膜型TNF-α及磷酸化NF-κB的表达与肿瘤大小和淋巴结转移与否显著相关(P0.05),且跨膜型TNF-α与磷酸化NF-κB的表达呈显著正相关(P0.05)。结论:跨膜型TNF-α及磷酸化NF-κB高表达可能预示着TNBC更差的化疗敏感性和预后,有望成为TNBC预后的重要预测因子。跨膜型TNF-α通过激活磷酸化NF-κB激活其下游的抗凋亡和促增殖因子,与三阴性乳腺癌的发生发展有关。     

饮酒通过内质网应激促进小鼠乳腺癌恶性进展

目的通过动物实验及体外实验探索饮酒是否促进乳腺癌恶性进展,且这一作用是否与其诱导的慢性应激有关。方法利用小鼠乳腺癌移植瘤模型,体内观察2%乙醇慢性处理的小鼠乳腺癌E0771细胞对体内细胞生长转移的影响;利用体外细胞学实验观察0.2%乙醇慢性诱导对小鼠乳腺癌细胞E0771增殖、迁移及非锚定生长能力的影响;同时用分子生物学方法探索细胞内ROS水平及慢性内质网应激蛋白如p-e IF2a、Bip、XBP1-s等蛋白表达水平是否发生改变。结果与对照组相比,饮酒组小鼠体内肿瘤生长速度加快,转移增加;体外酒精处理可以显著促进乳腺癌细胞增殖、迁移等恶性生物学行为,酒精慢性处理可以诱导ROS、内质网应激活化蛋白p-e IF2a、Bip、XBP1-s表达上升。结论饮酒可能通过诱导乳腺癌细胞内质网应激促进其恶性进展。     

HE4、NF-κBp65和MMP-9在卵巢上皮性肿瘤中的表达及其临床意义

目的探讨HE4、NF-κBp65以及MMP-9的表达与上皮性卵巢肿瘤临床病理生物学行为的关系以及对患者预后的影响。方法应用免疫组化对80例卵巢上皮性癌、10例交界性上皮性肿瘤及10例良性上皮性肿瘤组织进行HE4、NF-κB p65及MMP-9蛋白的检测。结果 HE4、NF-κBp65及MMP-9蛋白的阳性表达率在卵巢癌组均高于交界性及良性肿瘤组（P〈0.05）。三个指标的表达与EOC的组织学分级、腹腔脏器及淋巴结转移以及PTNM临床分期有关（P〈0.05）;在EOC中,NF-κBp65分别与HE4、MMP-9的表达呈正相关（r1=0.673,P〈0.05;r2=0.775,P〈0.05）。多因素分析,PTNM分期、MMP-9的表达是影响卵巢癌术后患者预后的独立因素（P〈0.05）;HE4阳性组与阴性组5年生存率分别为12.7%和84.0%,MMP-9阳性组与阴性组5年生存率分别为8.7%和70.6%,差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论 NF-κBp65可能通过上调HE4、MMP-9的表达促进EOC的浸润和转移,联合检测HE4、NF-κBp65以及MMP-9的表达可能作为预测和评价患者预后的生物学指标。     

程序性死亡配体1(PD-L1)在乳腺癌患者外周血和癌组织中的表达

本研究采用免疫组化法检测42例乳腺癌组织及相应的42例癌旁组织中PD-L1的表达,并分析PD-L1表达与乳腺癌临床病理特征的关系;采用ELISA方法测定这42乳腺癌患者手术前血清PD-L1的表达及另外18正常对照血清中PD-L1的表达,并分析PD-L1在血清中表达与乳腺癌组织中的表达关联程度及其临床意义。研究结果表明:乳腺癌患肿瘤组织中PD-L1表达高于癌旁组织(p0.05),PD-L1高表达与肿瘤大小、肿瘤分化、淋巴结转移、远处转移相关(p0.05),而与年龄无关(p0.05)。进一步的分析显示:乳腺癌患者血清PD-L1表达显著高于正常人(p0.001),且乳腺癌患者血清PD-L1的表达与癌组织中PD-L1的表达显著相关(r=0.811,p0.001)。PD-L1在乳腺癌组织及血清中均高表达,两者显著相关,高表达PD-L1与乳腺癌进展及预后不佳相关。我们的研究初步表明采用免疫组化及ELISA检测乳腺癌肿瘤组织及外周血中PD-L1的表达,对于解释PD-L1与乳腺癌发生、发展及预后的关系,对乳腺癌的诊治及临床应用具有意义。     

靶向肝癌干细胞的肿瘤治疗进展

肝癌是最常见的五大癌症之一,也是患者死亡的重要癌症类型之一。传统方法对治疗早期肝癌取得了一定的进展,但是癌症的复发、转移和耐药仍未得到根本解决,而这些现象可通过癌症干细胞(cancer stem cells,CSCs)理论进行解释。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC),目前认为其可能部分起源于肝癌干细胞。与肝癌干细胞有关的Wnt/β-catenin、TGF-β、Notch和Hedgehog等信号通路和Ep CAM、Lin28和mi R-181等分子,在体内外调节肝癌干细胞活性,并可用以设计预防或治疗癌症的分子靶点。然而,肝癌和肝癌干细胞涉及一个复杂的发生和调节机制,存在相互干扰和冗余的信号通路,因此针对单个分子或途径的治疗效果有限。该文综述了肝癌干细胞与肝癌发生的进展及其相关的信号通路与关键分子,与针对肝癌干细胞治疗的新策略。     

乳腺癌中丝/ 苏氨酸蛋白激酶Plk1 mRNA 的表达及其预后价值

目的:检测乳腺癌细胞和组织中丝/苏氨酸蛋白激酶Plk1基因mRNA的表达情况并分析其预后价值。方法:应用半定量RT-PCR方法分析3株人乳腺癌细胞和1株正常乳腺上皮细胞中Plk1基因mRNA的表达水平。同时分析84例乳腺癌及对应的癌旁正常乳腺上皮组织中Plk1 mRNA的表达水平。统计学分析Plk1 mRNA表达水平与乳腺癌患者年龄、肿瘤大小、组织分化程度、淋巴结转移状况、TNM分期和雌激素受体(ER)等临床病理参数之间的关系,以及与预后之间的关系。结果:Plk1基因mRNA在乳腺癌细胞中的相对表达水平显著高于其在正常乳腺上皮细胞中的相对表达水平(P值均小于<0.05)。另外,Plk1 mRNA在乳腺癌组织中平均表达水平(0.88±0.18)显著高于其在癌旁正常乳腺上皮组织中平均表达水平(0.22±0.10;P<0.01)。统计学分析结果表明:Plk1 mRNA表达水平和乳腺癌患者的淋巴结转移状况及TNM分期密切相关(P=0.009或0.007)。Kaplan-Meier生存曲线分析结果表明:高Plk1 mRNA表达水平的乳腺癌患者的5年无疾病进展率及总体生存率均显著低于低Plk1 mRNA表达水平的乳腺癌患者(P=0.0026及0.0136)。COX模型的多因素预后分析结果表明:Plk1基因mRNA表达水平是乳腺癌患者的一个独立的预后因素(HR=4.764,95%CI:1.341~6.123,P=0.0025)。结论:Plk1在乳腺癌组织呈现高表达水平,其mRNA表达水平有望成为临床乳腺癌患者一个重要的预后判断分子指标。