AMPK与胰岛素抵抗

糖代谢是物质代谢的基础,运动中骨骼肌糖代谢水平直接影响机体运动能力。近年来研究发现,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)作为能量代谢变化的感受器能够被运动中ATP/AMP的比值变化所激活,并能直接改善骨骼肌胰岛素抵抗,对机体运动能力有重要的影响。同时AMPK的长期激活可能参与了运动训练引起的胰岛素敏感性增加的调节,虽然其机制尚不清楚。本文通过文献检索法对运动中AMPK的激活机制及其在改善胰岛素抵抗过程中的作用及机制进行综述。     

木兰醇通过激活AKT信号通路改善心肌细胞胰岛素抵抗

目的:探究木兰醇对胰岛素抵抗的心肌细胞糖代谢的影响。方法:通过MTT法和LDH检测试剂盒检测木兰醇对心肌细胞的细胞毒性;100 n M的胰岛素刺激SD大鼠乳鼠心肌细胞24 h构建心肌胰岛素抵抗模型;葡萄糖检测试剂盒、糖摄取检测试剂盒检测心肌细胞的糖代谢情况;通过Western blot检测糖代谢相关信号通路蛋白磷酸化AKT的表达情况。结果:木兰醇对心肌细胞无明显毒性,且剂量依赖性的增加胰岛素敏感和非敏感型心肌细胞糖代谢。30μM的木兰醇孵育心肌细胞1 h,显著激活细胞磷酸化AKT信号通路。100 n M的胰岛素刺激心肌细胞24 h后,再次给予100 n M的胰岛素刺激后,心肌细胞的糖代谢水平无明显变化。30μM的木兰醇孵育心肌细胞24 h显著增加胰岛素抵抗心肌细胞的糖代谢水平。PI3K抑制剂Wortmanmin完全抑制木兰醇的上述作用。结论:木兰醇可通过激活AKT信号通路改善心肌细胞胰岛素抵抗。     

AMPK/mTOR信号通路的研究进展

mTOR是细胞生长和增殖的中枢调控因子。mTOR形成2个不同的复合物mTORC1和mTORC2。mTORC1受多种信号调节,如生长因子、氨基酸和细胞能量,同时,mTORC1调节许多重要的细胞过程,包括翻译、转录和自噬。AMPK作为一种关键的生理能量传感器,是细胞和有机体能量平衡的主要调节因子,协调多种代谢途径,平衡能量的供应和需求,最终调节细胞和器官的生长。能量代谢平衡调控是由多个与之相关的信号通路所介导,其中AMPK/mTOR信号通路在细胞内共同构成一个合成代谢和分解代谢过程的开关。此外,AMPK/mTOR信号通路还是一个自噬的重要调控途径。本文着重于目前对AMPK和mTOR信号传导之间关系的了解,讨论了AMPK/mTOR在细胞和有机体能量稳态中的作用。     

miRNA通过PPAR和AMPK/SREBPs信号通路调控脂质代谢

机体内脂质的稳态受到多条信号通路及其交错形成的复杂网络的调节,其中过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)信号通路可促进脂质生成,而腺苷酸活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)信号通路促进脂肪酸的分解。miRNA作为一种转录后调控因子,可以调控脂质合成、分解等过程,在脂质代谢异常相关的疾病中具有重要的调控地位。本文基于61个已被报道受miRNA调控的脂质代谢相关基因,绘制这些基因之间的互作网络,从PPAR以及AMPK/SREBPs(sterol regulatory element-binding proteins)信号途径的角度综述了miRNA对脂质代谢的调控作用。     

柽柳黄素对3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗的影响及AMPK信号通路的作用机制

为探讨柽柳黄素对3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗的影响及AMPK信号通路的作用机制,本研究利用地塞米松诱导3T3-L1脂肪细胞,建立胰岛素抵抗模型,通过给药后检测细胞对Glu的摄取量和细胞内TG的含量,并采用qRT-PCR对AMPK信号通路中相关基因进行检测,利用分子对接软件对AMPK信号通路中相关蛋白进行分子对接,进一步采用Western blot进行蛋白检测。研究结果表明,当柽柳黄素作用48 h后,高低剂量组均显著增加细胞对Glu的摄取(P<0.01),高剂量组显著降低细胞内TG含量(P<0.05);作用机制显示柽柳黄素具有显著提高AMPK(P<0.01)和降低FAS(P<0.05)基因的表达,能与FAS蛋白具有较好的分子对接,可增加P-AMPK、P-ACC、P-PKB和PPARα和抑制FAS蛋白的表达。该研究说明柽柳黄素可增强胰岛素抵抗模型3T3-L1脂肪细胞对Glu的摄取,降低TG在细胞内的含量,其作用机制可能与AMPK信号通路中相关基因和蛋白调节有关。     

抵抗素在胰岛素抵抗中的作用机制及其受体信号通路研究进展

抵抗素是近年来在体内发现的一种新的脂肪细胞因子。研究显示,抵抗素可以通过多种途径促发胰岛素抵抗,诱导2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发生,并且可以经由不同的信号通路介导机体炎性反应。抵抗素作为联系炎症与代谢的信号因子,有望为治疗胰岛素抵抗和T2DM提供新思路。然而,由于尚未在体内找到抵抗素的特异性受体,其在体内一系列调节活动的具体机制目前仍不清楚。本文就目前关于抵抗素在胰岛素抵抗调节机制及其受体信号通路的研究进展作一综述。     

AMPK信号通路与衰老

单磷酸腺苷活化蛋白激酶AMPK(AMP-activated kinase,AMPK)是一种高度保守的细胞能量代谢调控器,在调节细胞的生长、增殖、存活及调节机体能量代谢中起着重要的作用。AMPK参与调节一系列衰老相关信号通路如SIRT1、CRTC-1等。研究AMPK与衰老相关信号通路的关系,对于揭示衰老及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以AMPK信号通路为靶点的抗衰老及衰老相关疾病的治疗药物提供新策略。     

LncRNAs对肝脏胰岛素抵抗的调控及其机制

胰岛素抵抗是肥胖、2型糖尿病发生的共同病理生理机制。肝脏是胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢、利用的重要靶器官,也是胰岛素抵抗发生的重要部位。研究表明,肝脏糖异生信号通路、胰岛素信号通路、脂质生成信号通路、自噬及活性氧生成与肝脏胰岛素抵抗密切相关。肝脏可产生多种长链非编码RNAs(lncRNAs),当其表达上调(如Blnc1、Risa、MALAT1、MEG3、SRA、Gm10768、H19和Gomafu)或下调(如lncSHGL)时,它们可调控肝脏糖异生信号通路、胰岛素信号通路、脂质生成信号通路、自噬及活性氧生成,从而参与肝脏胰岛素抵抗的发生与发展。该文对lncRNAs与肝脏胰岛素抵抗关系的阐明,将加深人们对lncRNAs功能及肝脏胰岛素抵抗机制的认知,为糖尿病的防治提供新的方向,lncRNAs有望成为治疗胰岛素抵抗和糖尿病的新靶点。     

MicroRNAs对骨骼肌胰岛素抵抗的调控及其机制

胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病发生的共同病理生理机制。骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢、利用的主要靶器官之一,是胰岛素抵抗发生最早和最重要的部位。研究表明,骨骼肌葡萄糖摄取障碍、胰岛素信号通路受损、线粒体生物合成受阻与骨骼肌胰岛素抵抗密切相关。当骨骼肌发生胰岛素抵抗时,多种microRNAs (miRNAs)表达上调(miR-106b,miR-23a,mi R-761,miR-135a,Let-7,miR-29a)或下调(miR-133a,miR-149,miR-1),它们参与对骨骼肌葡萄糖摄取、胰岛素信号通路及线粒体生物合成的调控,在骨骼肌胰岛素抵抗的发生与发展中发挥了重要作用。这些miRNAs可作为治疗骨骼肌胰岛素抵抗或糖尿病的潜在靶点。     

AMPK在胰岛素信号转导通路中的作用

单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated potein kinase,AMPK)作为一种细胞能量调节器,当细胞经历代谢应激反应时,伴随着细胞内AMP水平或AMP与ATP的比例升高,AMPK被AMP激活,其活化的结果导致脂肪酸氧化的增加以产生更多ATP;同时,抑制ATP消耗,综合效应是帮助细胞度过急性损伤,暂时保障细胞的存活。因为一些治疗2型糖尿病的药物通过激活AMPK而发挥作用,故AMPK被认为是各种潜在的和有效的抗糖尿病药物的靶效应器。5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside,AICAR),进入细胞后被磷酸化变成ZMP,后者类似AMP也能够激活AMPK。因此,我们采用AICAR激活AMPK,观察活化的AMPK对脂肪细胞能量代谢及胰岛素信号途径的作用。结果显示,脂肪细胞中的AMPK被激活后,丙酰辅酶A(malonyl-CoA,一种脂肪酸氧化作用的抑制剂及脂肪酸合成的前体中间产物)浓度下降80%;在已分化的3T3-F442a脂肪细胞中,AICAR通过激活AMPK,增强胰岛素对Akt/PKB的激活和GSK3的磷酸化。相反,在AICAR预...     

运动对胰岛素抵抗大鼠肝脏BIM信号通路的影响

目的:探究运动干预对肥胖诱导的胰岛素抵抗大鼠肝脏BIM-JNK1-IRS1-Akt信号通路的影响。方法:40只雄性SD大鼠随机分4组(n=10):对照组(普通膳食喂养16周);高脂膳食安静组(高脂膳食喂养16周);慢性运动组(高脂膳食喂养16周且后8周进行慢性运动干预,5%体重负重的游泳运动,1 h/d,5天/周)和急性运动组(高脂膳食喂养16周后进行同样5%体重负重的6 h急性运动干预,分两个3 h进行,中间间隔休息45 min)。干预结束后,所有大鼠称重后进行口服糖耐量和胰岛素释放实验,分别使用罗氏血糖仪和大鼠胰岛素ELISA试剂盒测定血糖含量和血清胰岛素含量,以胰岛素敏感性指数衡量胰岛素抵抗状态。Western blot方法检测肝脏Bcl-2细胞死亡调节因子(BIM),磷酸化c-Jun氨基末端激酶1(p-JNK1),磷酸化胰岛素受体底物1(p-IRS1)和磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)蛋白水平。结果:与对照组大鼠相比,高脂膳食安静组大鼠体重和内脏脂肪质量显著增加(P<0.01),胰岛素敏感性指数显著下降((P<0.01);肝脏中BIM蛋白水平显著增加(P<0.0...     

AMPK及脂肪细胞因子调节胰岛素抵抗的研究进展

腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated Protein Kina,AMPK)信号通路是调节细胞能量状态的中心环节,被称为"细胞能量调节器",在增加骨骼肌对葡萄糖的摄取、增强胰岛素(Insulins,Ins)敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用.在整体水平,AMPK通过激素和脂肪细胞因子如瘦素、脂联素和抵抗素等调节能量的摄入和消耗.多种脂肪源性细胞因子表达异常与胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)密切相关,而胰岛素抵抗又是Ⅱ型糖尿病发生的基础,并贯穿于Ⅱ型糖尿病发生发展的全过程.研究AMPK及脂肪细胞因子与胰岛素抵抗的关系,将为AMPK作为防治肥胖和Ⅱ型糖尿病提供新的药理学靶点.     

抵抗素在胰岛素抵抗中的作用机制及其受体信号通路研究进展北大核心CSCD

抵抗素是近年来在体内发现的一种新的脂肪细胞因子。研究显示,抵抗素可以通过多种途径促发胰岛素抵抗,诱导2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发生,并且可以经由不同的信号通路介导机体炎性反应。抵抗素作为联系炎症与代谢的信号因子,有望为治疗胰岛素抵抗和T2DM提供新思路。然而,由于尚未在体内找到抵抗素的特异性受体,其在体内一系列调节活动的具体机制目前仍不清楚。本文就目前关于抵抗素在胰岛素抵抗调节机制及其受体信号通路的研究进展作一综述。     

PI3K/Akt信号通路相关的生物学调控机制研究进展

PI3K/Akt信号通路是由酶联受体介导的信号转导通路,该通路不仅参与多种生长因子、细胞因子和细胞外基质等的信号转导,同时还参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节,特别是在细胞凋亡、细胞存活以及调控细胞糖代谢等方面具有重要作用。本研究综述了PI3K-Akt信号通路的结构组成、通路活化、通信过程、调控机制及其生物学功能等方面的研究进展,为进一步研究PI3K/Akt信号通路的生物学调控作用机制提供启示。     

胰岛素信号通路参与阿尔兹海默症发病机制的研究进展

阿尔兹海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种以老年斑和神经纤维缠结为主要病理学特征的中枢神经系统退行性疾病,其发病机制极为复杂。胰岛素信号通路作为胰岛素生理作用中的主要信号传导途径,在代谢、神经保护和调节认知功能障碍等方面发挥着重要作用。研究显示AD患者常伴随着胰岛素信号通路障碍和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等症状的发生,提示胰岛素信号通路可能与AD的发病过程密切相关。本文以胰岛素信号通路为切入点,阐述该通路参与AD发病的可能机制,以期为预防和治疗阿尔兹海默病提供新线索。     

AMPK信号通路在酒精性脂肪肝中的研究进展

酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)是由于长期大量饮酒而引发的一种慢性肝病,严重危害人们身体健康并增加社会经济负担。AFL的发病机制复杂多样,涉及众多信号通路的调控,其中脂代谢紊乱、氧化应激、炎症反应等均不同程度地参与了AFL的发生发展。AMPK属于真核细胞Ser/Thr蛋白激酶家族的一员,在协调细胞糖脂代谢方面起着重要作用。大量研究表明,乙醇会抑制肝脏AMPK活性而诱导AFL的发生,而激活AMPK通路可有效缓解AFL。该文着重就目前AMPK介导的脂代谢信号通路在AFL中的研究进展进行综述,以期为该病的防治提供新的思路。     

基于肠道菌群探讨七味白术散改善胰岛素抵抗的机制

七味白术散由人参、木香、白茯苓、炒白术、藿香叶、葛根、甘草七味药组成, 具有健脾益气、和胃生津的功效, 是中医治疗糖尿病气阴两虚证的代表方剂。现代药理学研究表明, 七味白术散可以通过调节肠道微生态平衡和促进黏膜再生, 杀灭有害菌群, 促进有益菌群的增殖。而肠道菌群是现代治疗胰岛素抵抗的新靶点。肠道菌群控制并增强内源性胰高血糖素肽2(GLP-2)的产生, 从而通过GLP-2依赖机制改善肠道屏障功能, 有助于改善肥胖和糖尿病患者的肠道屏障功能。因此, 总结近年来七味白术散作用机制的研究以及调节肠道菌群治疗胰岛素抵抗的研究, 以期为改善2型糖尿病胰岛素抵抗提供新的思路与参考。

     

白桦脂酸改善脓毒症大鼠心血管功能与AKT/mTOR及AKT/AMPK通路调控自噬有关

白桦脂酸(betulinic acid, BA)对脓毒症动物的诸多器官发挥保护作用。然而,白桦脂酸是否能改善脓毒症大鼠的心血管功能,其机制如何,尚不清楚。本研究给予雄性SD大鼠灌胃白桦脂酸(25 mg/kg/d, 5 d)预处理后,腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)(10 mg/kg)诱导脓毒症。腹腔注射LPS 6 h,对大鼠进行心功能超声检测,HE染色检测心肌组织形态,酶联免疫吸附法测定血清心肌损伤标志物(cTnI、CK-MB)和炎症因子(TNF-α、IL-1β和IL-6),Western印迹测定心肌组织自噬相关蛋白质p62与LC3Ⅱ、AKT自噬通路相关蛋白质表达。结果发现,白桦脂酸预处理显著提高了脓毒症大鼠左心室射血分数和左室短轴缩短率(P<0.05),改善了心肌组织结构,也明显降低了血清cTnI、CK-MB、TNF-α、IL-1β和IL6水平(P<0.05);白桦脂酸明显减少了脓毒症大鼠心肌p62表达(P<0.01)并增加了LC3Ⅱ表达(P<0.001),显著下调了p-AKT (Thr308)、p-AMPKα (Ser485/...     

氧化低密度脂蛋白经AMPK/mTOR信号通路诱导HUVECs自噬

氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein, ox-LDL）诱导人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）损伤有助于动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）的发展。但ox-LDL对HUVECs自噬的影响及机制尚不清楚。为探究其机制,采用体外培养HUVECs,建立ox-LDL损伤模型。透射电子显微镜观察HUVECs中自噬体的变化;Western印迹法检测p-AMPK、AMPK、p-mTOR、mTOR及Beclin1、LC3-II、P62的表达。结果显示,与对照组比较,透射电子显微镜下观察到ox-LDL组的自噬体明显增多。Western印迹结果显示,与对照组比较,ox-LDL组Beclin1(0.81±0.04 vs. 1.83±0.11,P＜0.01)、LC3-II(0.80±0.06 vs. 1.61±0.06, P＜0.01)和P62(0.65±0.10 vs. 1.64±0.17, P＜0.01)表达显著增高。ox-LDL和BafilomycinA1共同干预组Beclin-1(3.15±0.15 vs. 3.17±0.13, P>0.05)、LC3-II(2.95±0.12 vs. 2.96±0.12, P >0.05)和P62(3.26±0.15 vs. 3.19±0.15, P>0.05)表达与BafilomycinA1组无显著差异,ox-LDL未使自噬起始增加,可能是降解受损导致自噬体的积累。与对照组比较,ox-LDL增加p-AMPK (0.47±0.03 vs. 0.96±0.03, P＜0.01)表达,并降低p-mTOR(0.86±0.04 vs. 0.25±0.05, P＜0.01)表达。单独阻断mTOR时, Beclin-1(0.81±0.05 vs. 2.19±0.17, P＜0.01)、LC3-II(0.76±0.13 vs 2.00±0.05, P＜0.01)和P62(0.74±0.12 vs. 1.94±0.11, P＜0.01)表达显著增加。亮氨酸（Leucine）可增加p-mTOR(0.87±0.11 vs. 1.67±0.07, P＜0.01)表达,并降低Beclin-1(0.81±0.05 vs. 0.37±0.03, P＜0.01)、LC3-II（0.76±0.13 vs. 0.41±0.02, P＜0.01）和P62（0.76±0.10 vs. 0.44±0.04, P＜0.01）表达,但ox-LDL可使Leucine预处理后的p-mTOR（1.67±0.11 vs. 0.82±0.02, P＜0.01）表达显著降低,并且Beclin-1（0.37±0.03 vs. 0.78±0.04, P＜0.01）、LC3-II（0.41±0.02 vs. 0.78±0.02, P＜0.01）和P62（0.44±0.04 vs. 0.74±0.04, P＜0.01）表达显著增加。说明mTOR参与ox-LDL诱导的自噬。与ox-LDL组相比,ox-LDL和Si-AMPK共同处理组p-mTOR(0.25±0.05 vs. 0.46±0.03, P＜0.01)表达增加以及Beclin-1(1.97±0.04 vs. 1.26±0.12, P＜0.01)、LC3-II(1.42±0.10 vs. 0.95±0.05, P＜0.01)和P62(1.58±0.09 vs. 0.98±0.11, P＜0.01)表达降低。以上结果表明,ox-LDL通过AMPK/mTOR途径诱导HUVECs发生自噬,并且导致自噬体的积累。     

有益脂肪酸:改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低。研究指出,游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)的升高是导致胰岛素抵抗的重要原因。但随着研究深入,现已发现少数有益脂肪酸可以改善机体胰岛素抵抗的症状。ω-3不饱和脂肪酸、C16:1n7-棕榈酸酯(C16:1n7-palmitoleate)以及脂肪酸羟基脂肪酸都可以通过促进胰岛素分泌、或增强胰岛素信号通路活性的方式来提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗。本文将对有益脂肪酸改善胰岛素抵抗作一简要的综述。