组蛋白甲基化修饰与早期胚胎发育及相关疾病的研究进展

早期胚胎发育受到表观遗传的多重级联调控.组蛋白修饰是表观遗传调控的重要组成部分,组蛋白翻译后修饰通过影响组蛋白与DNA结合的紧密程度,调控染色质状态与基因表达,参与了胚胎发育及相关疾病发生的过程.在早期胚胎发育过程中,组蛋白甲基化修饰H3K4me3, H3K27me3与H3K9me3通过协调染色质的开放与关闭参与调控发育相关基因的表达,沉默逆转录转座子以及参与经典与非经典的印记调控.早期胚胎阶段作为表观遗传重编程的关键时间窗口,在此阶段组蛋白修饰酶的表达与组蛋白修饰容易受到不良环境的影响,导致胚胎期及子代多种疾病的发生.本文详细地对组蛋白H3K4me3, H3K27me3, H3K9me3修饰在早期胚胎发育与疾病发生中的作用与功能进行了综述,为今后表观遗传学在早期胚胎发育相关疾病的干预治疗提供理论基础.     

乙酰化修饰对人非组蛋白稳定性调控功能的最新进展

乙酰化修饰是一种广泛存在于生物体中的可逆性蛋白质翻译后修饰方式,主要发生于蛋白质赖氨酸残基的侧链NH2基团上,最早在组蛋白中发现。乙酰化修饰主要通过修饰组蛋白影响细胞的染色质结构以及激活细胞核内转录因子,从基因组水平来调控细胞的生命活动。随着乙酰化修饰检测技术和生物学研究的发展,发现乙酰化修饰也大量存在于非组蛋白中,并调控蛋白质的功能,进而影响多种生物学过程。其中,乙酰化修饰可以调控非组蛋白的稳定性,使其在细胞中更加稳定和持久地存在,这种调控机制在细胞的生长和分化等过程中具有重要作用,并影响多种疾病的发生发展。该文介绍了乙酰化修饰及其主要的生物学功能,系统总结了乙酰化修饰对人非组蛋白稳定性调控的机制与功能的影响,并介绍了乙酰化修饰调控蛋白质稳定性对疾病发生发展的作用,有助于解析疾病的发生机制,为疾病的治疗提供新的思路和方法。     

组蛋白的类泛素化修饰与发育调控研究进展

泛素类泛素在真核生物体内广泛存在,依赖泛素化及类泛素化蛋白的翻译后修饰已经被证实参与很多细胞内的调控进程。组蛋白是染色质的主要成分之一,已经证实的组蛋白泛素类泛素翻译后修饰在基因转录、DNA损伤修复过程中起着重要作用。与组蛋白泛素化研究相比,仅发现很少的组蛋白类泛素化研究,其生理功能,特别是与其他疾病发生的联系还并不是很清楚。文章综述了组蛋白类泛素化修饰对基因转录及DNA损伤修复的调控,并展望了类泛素化修饰在发育调控中的重要作用,为组蛋白类泛素化修饰在生理功能中的研究作用提供思路。     

组蛋白翻译后修饰在卵巢功能调控中的作用

卵巢是雌性哺乳动物的生殖器官,担负着产生成熟卵子和分泌性激素的功能。卵巢的功能调控涉及细胞生长和分化相关基因的有序激活和抑制。近年研究发现组蛋白翻译后修饰因可影响DNA复制、损伤修复及基因转录活性,且一些调节组蛋白修饰的酶为转录因子相关的共激活因子或共抑制因子,在卵巢功能调控和相关疾病发生和发展中起重要作用。本文以卵泡发育和性激素分泌与作用的机制为主线,概括常见组蛋白修饰(主要是乙酰化和甲基化)在生殖周期中的动态变化规律及其对重要分子事件的基因表达调控,如组蛋白乙酰化的特殊动态变化对卵母细胞减数分裂的阻滞与恢复意义重大,而组蛋白(尤其是H3K4)甲基化通过调控卵母细胞的染色质转录活性与减数分裂进程影响其成熟,排卵前组蛋白乙酰化或甲基化亦可促进类固醇激素的合成与分泌等。最后简述了异常组蛋白翻译后修饰在两种常见卵泡发育障碍性疾病(早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征)发生和发展中的作用。本综述将为理解卵巢功能的复杂调控机制和探索相关疾病的潜在治疗靶点提供有益参考。     

组蛋白修饰在先天性心脏病中的作用（英文）

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是包括心肌壁、瓣膜和主要血管缺陷在内的心脏先天性结构异常疾病。虽然胚胎发生过程中的基因突变和异常基因表达等遗传因素会导致CHD,但这些只能解释一部分CHD的发病原因。表观遗传中的组蛋白修饰在CHD中的研究越来越多,提示其在CHD发病机制中愈发重要。随着基于质谱的蛋白质组学技术发展,一系列新型组蛋白翻译后修饰,包括琥珀酰化、糖基化、乳酸化和β-羟基丁酰化等在疾病中发挥的作用被揭示,而这些新型修饰如何调控CHD的发生发展过程中的基因表达以及病理进程并不得知。本文将分别从经典组蛋白修饰和新型组蛋白修饰出发阐述不同的组蛋白修饰参与调控心脏发育基因的作用机制,以期揭示组蛋白驱动的表观遗传机制在CHD病因学中的重要性,也为CHD的临床治疗及时预防提供理论依据。     

探讨组蛋白甲基化修饰在次生代谢产物调控中的作用

组蛋白甲基化是表观遗传调节模式中一种重要修饰方式,易受环境影响,对调控次生代谢产物生物合成具有一定作用。本文论述了组蛋白甲基化修饰的基本概念与转录调控机制,探讨了其通过不同方式调控次生代谢产物的生物合成,同时也阐明了组蛋白甲基化与其他组蛋白修饰协同调控次生代谢产物合成,旨在为构建以组蛋白甲基化为切入点,以转录调控为桥梁,以次生代谢产物为重点的药用植物次生代谢产物形成分子机制研究平台提供理论依据。     

组蛋白乙酰化修饰异常与阿尔兹海默病

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以老年斑和神经纤维缠结为病理特征的慢性中枢性神经系统退行性疾病。在DNA编码序列不变的情况下,通过影响基因转录活性(如DNA可接触性、转录因子及调节因子的酶活性等)调控基因表达水平的表观遗传调控在疾病发生中的作用越来越受到重视。研究显示,表观遗传调控在AD病理机制中起重要作用,其中组蛋白乙酰化修饰异常可能与AD发生发展密切相关。现结合组蛋白乙酰化/去乙酰化的发生过程机制,概述组蛋白乙酰化修饰与AD发病机制相关的研究进展。     

通过系统分析揭示组蛋白修饰模式与转录因子结合之间的关联

转录因子对顺势调控元件的选择性结合,在哺乳动物细胞类型特异的基因表达中扮演重要的角色.这个过程受到染色质表观遗传状态的潜在调控.近期,染色质免疫共沉淀结合测序的研究提供了大量泛基因组水平的数据,阐述转录因子结合以及组蛋白修饰的位点,这为系统地研究转录因子和表观遗传标记之间的空间及调控关系提供了基础.该研究对公共数据库中的染色质免疫共沉淀结合测序数据进行整合分析,涉及5个细胞系中的85种转录因子、9种组蛋白修饰,目的是研究转录因子结合位点与组蛋白修饰模式以及基因表达在泛基因组水平上的关联.作者发现,不同转录因子与组蛋白修饰的共定位模式高度一致,并且组蛋白修饰在距离转录因子结合位点约500碱基对的位置富集.作者还发现,转录因子结合位点的占有率与活性组蛋白修饰的水平和双峰模式正相关,并且启动子区域组蛋白修饰的双峰和共定位模式和基因的高转录水平相一致.组蛋白修饰模式、转录因子结合位点的占有率与基因转录之间的关联暗示了细胞可能利用的基因表达调控机制.     

细胞自噬发生的表观遗传调节

细胞自噬是一种进化上保守的, 通过吞噬降解自身大分子物质或细胞器来维持细胞生存的活动。自噬与多种生命活动息息相关, 其功能的紊乱往往会导致肿瘤发生、神经退行性疾病、微生物感染等疾病。研究表明, 表观遗传修饰可以调控细胞自噬的发生, 并在细胞自噬的生物学功能调节过程中发挥重要作用, 但具体调控机制尚需进一步探究。文章综述了细胞自噬发生过程中存在的表观遗传效应, 包括组蛋白乙酰化对细胞自噬激活或抑制的负反馈调控, 通过DNA甲基化调节自噬相关基因活性来影响细胞自噬的发生, miRNA通过靶向调节自噬相关基因表达来影响组蛋白修饰, 从而调控细胞自噬的发生及作用过程等, 旨在为人们进一步研究细胞自噬发生过程中的表观遗传修饰及其机制提供信息依据。     

组蛋白甲基化研究进展

组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种,参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和基因转录调控.组蛋白甲基化过程的异常参与多种肿瘤的发生.既往认为组蛋白甲基化是稳定的表观遗传标记,而组蛋白去甲基化酶的发现对这一观点提出了挑战,也为进一步深入研究组蛋白修饰提供新的途径.     

Targeting histone deacetylases for the treatment of disease

The 'histone code' is a well-established hypothesis describing the idea that specific patterns of post-translational modifications to histones act like a molecular 'code' recognized and used by non-histone proteins to regulate specific chromatin functions. One modification, which has received significant attention, is that of histone acetylation. The enzymes that regulate this modification are described as lysine acetyltransferases or KATs, and histone deacetylases or HDACs. Due to their conserved catalytic domain HDACs have been actively targeted as a therapeutic target. The pro-inflammatory environment is increasingly being recognized as a critical element for both degenerative diseases and cancer. The present review will discuss the current knowledge surrounding the clinical potential and current development of histone deacetylases for the treatment of diseases for which a pro-inflammatory environment plays important roles, and the molecular mechanisms by which such inhibitors may play important functions in modulating the pro-inflammatory environment.     

基于ChIP-seq的差异组蛋白修饰区域的筛选

组蛋白修饰是在基因组水平上起到重要调控作用的表观遗传修饰,随着ChIP-Seq的广泛使用,高通量数据的积累,为从全基因组研究组蛋白修饰模式奠定了基础。但目前缺乏在多样本间筛选疾病相关的调控区域的方法,因而本文开发了一种多细胞系的差异筛选算法来识别差异组蛋白修饰区域。本文通过窗口移动法来估计组蛋白修饰水平,并根据信息熵理论定量各个细胞系之间的差异。基于随机背景来确定差异显著性阈值。利用此算法来筛选人类全基因组9个细胞系间H3K4me3差异的区域,结果显示这些区域显著富集在基因启动子上和其他重要的染色质状态上,且与先前人们发现的活性启动子染色质状态显著重叠。通过文献挖掘进一步证实了与白血病相关的基因组标记。这些结果表明基于熵的策略可有效地挖掘多细胞系间以及与疾病相关的差异组蛋白修饰。     

Switching on Chromatin: Mechanistic Role of Histone H4-K16 Acetylation

DNA in eukaryotic organisms does not exist free in cells, but instead is present as chromatin, a complex assembly of DNA, histone proteins, and chromatin-associated proteins. Chromatin exhibits a complex hierarchy of structures, but in its simplest form it is composed of long linear arrays of nucleosomes. Nucleosomes contain 147 base pairs of DNA wrapped around a histone octamer, consisting of two copies each of histones H2A, H2B, H3 and H4, where 15-38 amino terminal residues of each histone protein extends past the DNA gyres to form histone “tails” 1. Chromatin provides a versatile regulatory platform for nearly all cellular processes that involve DNA, and improper chromatin regulation results in a wide range of diseases, including various cancers and congenital defects. One major way that chromatin regulates DNA utilization is through a wide range of post-translational modification of histones, including serine and threonine phosphorylation, lysine acetylation, methylation, ubiquitination, and sumoylation, and arginine methylation 2. Histone H4 K16 acetylation is a modification that occurs on the H4 histone tail and is one of the most frequent of the known histone modifications. We have demonstrated that this mark both disrupts formation of higher-order chromatin structure and changes the functional interaction of chromatin-associated proteins 3. Our results suggest a dual mechanism by which H4 K16 acetylation can ultimately facilitate genomic functions.     

Computer- and structure-based lead design for epigenetic targets

The term epigenetics is defined as inheritable changes that influence the outcome of a phenotype without changes in the genome. Epigenetics is based upon DNA methylation and posttranslational histone modifications. While there is much known about reversible acetylation as a posttranslational modification, research on reversible histone methylation is still emerging, especially with regard to drug discovery. As aberrant epigenetic modifications have been linked to many diseases, inhibitors of histone modifying enzymes are very much in demand. This article will summarize the progress on small molecule epigenetic inhibitors identified by structure- and computer-based approaches.     

赖氨酸乙酰化在代谢相关疾病中的调控机制

赖氨酸乙酰化是把来自于乙酰CoA的乙酰基团转移到靶蛋白赖氨酸的ε-NH3＋上,是蛋白质翻译后的一种可逆修饰过程,受乙酰基转移酶（HAT／KAT）和去乙酰化酶（HDAC／KDAC）的共同调节。赖氨酸乙酰化通过对细胞内多种蛋白质的修饰调节,可以控制体内多种代谢过程,如调节糖类、脂类、氨基酸、核苷酸及次级代谢物的代谢等.因而,细胞内赖氨酸乙酰化失调,可影响与代谢相关的多种疾病,如肥胖症、糖尿病和心血管疾病等。随着对蛋白质乙酰化研究的深入,发现赖氨酸乙酰化与细胞免疫状态及神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症和亨廷顿综合征等也有关。对近年来赖氨酸乙酰化在代谢调控及与代谢相关疾病如心血管疾病和免疫代谢疾病中的分子调控机制进行综述。     

Histone lysine demethylases: emerging roles in development, physiology and disease

The discovery of an increasing number of histone demethylases has highlighted the dynamic nature of the regulation of histone methylation, a key chromatin modification that is involved in eukaryotic genome and gene regulation. A flurry of recent studies has offered glimpses into the specific biological roles of these enzymes and their potential connections to human diseases. These advances have also catalysed a resurgence of interest in epigenetic regulators as potential therapeutic targets.     

piRNAs, transposon silencing, and germline genome integrity

Integrity of the germline genome is essential for the production of viable gametes and successful reproduction. In mammals, the generation of gametes involves extensive epigenetic changes (DNA methylation and histone modification) in conjunction with changes in chromosome structure to ensure flawless progression through meiotic recombination and packaging of the genome into mature gametes. Although epigenetic reprogramming is essential for mammalian reproduction, reprogramming also provides a permissive window for exploitation by transposable elements (TEs), autonomously replicating endogenous elements. Expression and propagation of TEs during the reprogramming period can result in insertional mutagenesis that compromises genome integrity leading to reproductive problems and sporadic inherited diseases in offspring. Recent work has identified the germ cell associated PIWI Interacting RNA (piRNA) pathway in conjunction with the DNA methylation and histone modification machinery in silencing TEs. In this review we will highlight these recent advances in piRNA mediated regulation of TEs in the mouse germline, as well as mention the repercussions of failure to properly regulate TEs.