内质网-线粒体结构偶联在内质网应激中的作用及其与阿尔茨海默病的关联性

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,以在大脑中细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和神经元内tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维原缠结为主要病理特征。AD的病因目前以tau蛋白磷酸化、Aβ蛋白的沉积和代谢紊乱假说为主,但确切的机制尚未明确。内质网-线粒体结构偶联又称线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated ER membranes, MAM),近年来MAM在内质网应激中的作用得到广泛的关注。许多研究表明MAM与AD的发生有密切的联系。Ca~(2+)稳态是维持细胞正常生命活动所必需的,当MAM完整性遭到破坏,会直接或间接地导致Ca~(2+)稳态失衡和氧化应激,Ca~(2+)浓度异常则会触发内质网应激,从而导致神经元死亡,引发AD。该文介绍了MAM对内质网应激的调节作用,评述了MAM与AD发生的关联性。     

线粒体相关内质网膜(MAM)钙转运及调节蛋白介导线粒体钙稳态

内质网和线粒体作为细胞内重要的钙池,维持细胞内钙离子稳态。近年来发现,线粒体与内质网之间存在物理偶联,称为线粒体相关内质网膜(mitchondria associated endoplasmic reticulum membrane,MAM)。最近发现,MAM中存在许多钙转运与调节蛋白,它们对内质网与线粒体之间的钙离子交流进行精密调节,维持细胞功能与生存。该文综述了国内外近年来MAM介导的钙离子信号转导的研究进展,重点阐述MAM中钙离子相关蛋白质在维持线粒体钙稳态中的作用与机制。     

线粒体蛋白CHCHD10与神经退行性疾病

CHCHD10是核基因编码的线粒体蛋白，主要位于线粒体膜间隙，在维持线粒体结构的完整性和线粒体功能方面起关键作用。CHCHD10基因突变或功能缺失与额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病的发生、发展密切相关。线粒体损伤是多种神经退行性疾病的一个共同特点，CHCHD10基因突变或功能缺失同样会导致线粒体结构和功能的异常。本文从CHCHD10结构及其线粒体功能角度总结近年来所发表的研究进展，讨论CHCHD10基因突变或功能缺失引起线粒体损伤的机制。研究CHCHD10在维持线粒体结构和功能中的作用机制，将有助于理解神经退行性疾病的致病机理，并为探究这些疾病的干预策略奠定基础。     

神经退行性疾病的早期信号:线粒体功能障碍

线粒体是广泛存在于各种真核细胞中,可以进行独立复制的特殊的细胞器,它既能提供细胞内各种生命活动所需要的能源,也参与多种其他极为重要的生理活动。线粒体呼吸功能的障碍是许多神经退行性疾病发病早期共识的病理现象,探索线粒体在疾病发生过程中的变化,不仅对研究AD等神经退行性疾病的发病机理,对设计和开发创新药物也具有重要的指导意义。本文就线粒体的结构功能及其在神经退行性疾病发病过程中出现功能障碍的证据、诱因和可能的治疗方案作一简要综述。     

线粒体-内质网结构偶联的研究进展

线粒体一内质网结构偶联,是指线粒体外膜与内质网膜之间形成的紧密物理连接。通过“募集”数十种蛋白质（mitofusion2、IP3R、grp75、PACS-2等）构成细胞器间的偶联“平台”,将线粒体和内质网功能联系起来。其中,富集磷脂合成酶与磷脂代谢联系密切：形成高钙离子微区,利于细胞器间Ca^2＋转运,影响钙信号通路,从而决定细胞命运;调控线粒体形态,尤其是线粒体解离过程;此外,线粒体-内质网结构偶联异常还与细胞凋亡、疾病等有关。     

线粒体相关内质网膜在细胞凋亡中的作用

作为内质网和线粒体之间起到沟通作用的直接桥梁，线粒体相关内质网膜(mitochondrial associated endoplasmic reticulum membrane, MAMs)承担着Ca²⁺稳态维持、细胞凋亡等多种生理功能，还参与癌症、神经退行性疾病等的病理过程。随着MAMs结构、功能和调节在细胞凋亡中作用研究的深入和广泛开展，细胞凋亡过程和调节机制也变得更为复杂。本文总结了近年来细胞凋亡过程中MAMs变化和作用的研究进展，重点从MAMs的栓系蛋白、调节蛋白以及MAMs对线粒体结构变化的调节等方面评述了细胞凋亡过程中MAMs的作用。     

膜结构与物质传送的一些问题

一、导言膜是细胞的重要组分,它具有独特的细微结构和多种功能。真核细胞(如高等动物)的膜结构,除了包围整个细胞的膜,称为质膜外,还有包围各种细胞器的膜,如线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜和核膜等等,称为细胞内膜。各种细胞器的特征功能,严格地取决于这些膜所具有的特殊结构与功能。真核细胞的膜结构     

线粒体-内质网结构偶联与细胞免疫功能障碍

线粒体-内质网结构偶联(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane,MAM)是线粒体和内质网发生交互作用功能平台。研究发现有几十种蛋白质富集于两细胞器外膜之间,与钙信号传导、脂质代谢、内质网应激和细胞凋亡等密切相关,影响病生理状态下免疫细胞的增殖、活化和凋亡。细胞免疫功能障碍是严重创(烧)伤感染、脓毒症发病机制中的重要病生理过程,本文综述MAM功能异常研究进展及其在免疫细胞功能障碍中的意义。     

线粒体铁蛋白与铁相关的神经退行性疾病

在哺乳动物体内,线粒体铁蛋白(mitochondrial ferritin,MtFt)是一个无内含子的基因编码的蛋白,与胞质中的H-ferritin具有较高的同源性,也具有亚铁氧化酶的活性,特异性地在线粒体中表达。近年来的研究发现,过表达MtFt可以使线粒体免受由铁引起的氧化损伤。本文主要介绍MtFt在结构功能上的特点,及其在与铁相关的一些神经退行性疾病中的保护作用。     

脑能量代谢与线粒体功能关系的研究进展

线粒体是人体内的能量代谢工厂,而脑是人体内能量代谢最活跃的部位。神经元和胶质细胞是脑内主要的细胞。本文对线粒体在能量产生的作用进行综述,同时比较神经元和星形胶质细胞能量代谢的异同及密切联系,并对神经退行性变中能量代谢障碍与线粒体可塑性改变进行了回顾。以三种神经退行性疾病帕金森、阿尔兹海默和脊髓侧索硬化症为例说明线粒体在神经系统疾病和脑能量代谢之间的重要作用。从而进一步系统的认识,脑内的线粒体在生理和病理状态下对能量代谢的影响。深入了解其机制,为研究神经系统退行性疾病提供新的治疗策略。     

神经退行性疾病中线粒体动态变化研究进展

线粒体是真核细胞中最常见的细胞器,具有高度动态性,伴随持续性的融合、分裂和运输,其动态性不但影响线粒体的形态与数量,同时调控其定位与功能.线粒体也是维持神经元功能与生存的基础.线粒体动态异常出现在多种神经退行性疾病的早期,包括阿尔兹海默症、帕金森综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和亨廷顿舞蹈症等.本文就线粒体动态变化的分子机制进行了简述,分析了线粒体多态性与神经元功能的关联;详述了不同疾病中线粒体动态变化的特点,探讨了以调控线粒体动态为基础的新型治疗策略.     

硒蛋白N结构及功能的研究进展

硒蛋白N(selenoprotein N,Sel N)是Lescure在1999年应用生物信息学方法发现的一种硒蛋白,其广泛表达于内质网膜表面。SEPN1基因突变能够造成多种神经肌肉遗传疾病,如肌肉无力、肌肉萎缩、脊柱强直和呼吸功能不全。目前研究发现,Sel N具有维持机体氧化还原水平、影响肌肉形成和调节钙稳态平衡等重要生物学作用。现对硒蛋白N的结构特点、性质和生物功能以及与重大疾病的关系、研究进展及今后研究方向等进行了综述和展望。     

溶酶体离子通道蛋白在神经退行性疾病发生发展中的作用及机制研究

溶酶体离子通道蛋白异常引起溶酶体功能障碍是导致阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等神经退行性疾病的重要因素.溶酶体离子通道蛋白调节溶酶体内离子稳态、溶酶体膜电压以及溶酶体的酸度.溶酶体离子通道蛋白的结构或功能缺陷会引起溶酶体降解功能障碍,导致神经退行性疾病的发生发展.在这篇综述中,我们总结了各种离子通道蛋白调节溶酶体功能的过程及机制,以及离子通道蛋白异常参与神经退行性疾病的过程和机制.调节离子通道蛋白改善溶酶体的功能、促进异常聚集蛋白的清除,是神经退行性疾病治疗的潜在途径.     

TDP-43在缺血性脑卒中的作用

TDP-43(Transactive response DNA binding protein 43, TDP-43)最初被认为是神经退行性疾病的病理学标记蛋白,研究发现其参与脑缺血损伤的发生发展。在现有研究的基础上,简要介绍TDP-43的结构与功能以及TDP-43在脑缺血后的表达变化及其在脑缺血后调节炎症反应、线粒体功能障碍、自噬等方面的作用。     

β淀粉样蛋白导致的线粒体损伤研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,但目前对于AD发病机制尚不清楚．越来越多的研究表明,β淀粉样蛋白 (β-amyloid,Aβ)引起的线粒体结构异常和功能损伤在AD的发病过程中发挥重要作用． Aβ引发线粒体损伤的机制主要为诱导线粒体能量代谢中几种关键酶的活性下降、线粒体分裂/融合平衡的破坏以及线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放．综述了Aβ引发线粒体损伤的以上几方面机制在近年来取得的进展．     

运动调控肠道菌群防治神经退行性疾病的研究进展

随着人口老龄化的发展,神经退行性疾病逐渐成为我国公共卫生领域的重大问题。肠道菌群的组成和丰度的改变与神经退行性疾病的发生发展密切相关,而体育锻炼被认为是肠道菌群的重要调节因素,并且不同的体育运动对肠道菌群的多样性和菌群结构均有较好的调控作用,因此运动、肠道微生物群和神经退行性疾病三者之间的动态相互作用也成为研究热点。多项研究结果均证实,运动可通过调控肠道菌群从而调节神经活性代谢物分泌、减少β淀粉样蛋白沉积、降低氧化应激水平和改善血脑屏障功能等,在神经退行性疾病防治方面发挥重要作用。本文以阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症三种神经退行性疾病为研究对象,主要阐述运动、肠道菌群和神经退行性疾病相关的研究进展,以期为运动预防神经退行性疾病提供新的思路和理论依据。     

线粒体与神经系统退行性疾病

现在普遍认为线粒体是控制凋亡的中心 ,线粒体功能的失调可以导致许多神经系统退行性疾病的发生。神经元死亡是一些神经系统退行性疾病的共同特征 ,其中包括帕金森氏病 (ＰＤ)、阿尔茨海默病(ＡＤ)、亨廷顿舞蹈病 (ＨＤ)以及肌萎缩型侧索硬化症(ＡＬＳ)等 ,这些疾病的遗传因素和环境因素现已得到确认 ,其中包括氧化应激 ,Ｃａ2 平衡失调 ,线粒体的功能失调以及胱天蛋白酶 (ｃａｓｐａｓｅ)的激活。研究促进或抑制神经元凋亡的机制可以为预防和治疗神经系统退行性疾病提供新的思路和方法。在一些哺乳动物不同类型的衰老细胞中已发现线粒体膜…     

RNA结合蛋白与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类导致神经元细胞退化、功能丧失的疾病。随着RNA结合蛋白TDP-43和FUS被发现与神经退行性疾病渐冻人症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)密切相关,人们越来越多地关注RNA结合蛋白与神经退行性疾病的关系。大多数RNA结合蛋白都存在一个类似于prion的结构域,这个结构域使其容易发生积聚,并与神经毒性的产生相关。RNA结合蛋白参与应激颗粒的形成,应激颗粒的形成可能与神经退行性疾病相关,这进一步揭示了RNA结合蛋白在这类疾病中可能发挥作用。     

内质网膜上的转运使者——易位子相关蛋白（TRAP）

内质网膜蛋白在参与信号序列的识别、新生肽链的修饰、转运通道的形成等生理过程中发挥重要作用.易位子相关蛋白（translocon-associated protein, TRAP）是广泛存在于高等真核生物中的一种膜蛋白,其作为信号序列的受体蛋白位于内质网膜上.该蛋白能选择性地识别信号序列,并与Sec61相互作用形成一个以Sec61为核心、TRAP侧向延伸的椭圆状转运通道,从而靶向新生肽链进入内质网腔.近来研究发现,TRAP与蛋白质构象病、神经退行性疾病、肿瘤转移等疾病的发病机制有关.本文将对TRAP各个亚基的最新研究及其功能作一综述.     

Rab蛋白家族在神经类疾病中的作用

细胞内膜囊泡运输是一个复杂的通路网络,Rab GTPases是膜囊泡运输的主要调节剂,通常被认为是细胞内吞和分泌系统中各种细胞器和囊泡的特异性标记和识别物。与Rab蛋白相关的轴突运输、内体运输发生障碍是造成神经退行性疾病的重要原因之一。本文主要介绍了Rab蛋白在多种神经退行性疾病病理机制中的作用机理与调控机制,同时讨论了线粒体和胶质细胞功能异常与Rab蛋白之间的关联。深入探究Rab蛋白的作用机制对人类神经性疾病的早期诊断和治疗具有潜在的指导意义。