PIWI/piRNA“机器”与雄性生殖细胞发育

PIWI(P-element-induced wimpy testis)蛋白在动物生殖系细胞中特异性表达,为动物生殖细胞发育分化所必需。piRNA(PIWI-interacting RNAs)是最近在动物生殖系细胞中发现的一类非编码小分子RNA,这类小RNA特异性地与PIWI家族蛋白相互作用。PIWI/piRNA"机器"通过沉默转座元件和调控编码mRNA等方式在动物生殖细胞发育分化过程中发挥重要作用。本文围绕PIWI/piRNA"机器"的生物学功能及分子机制,对近期取得的相关研究进展进行了系统性总结。     

piRNA/PIWI功能调控与精子发生

piRNAs(PIWI-interacting RNAs)是一类与PIWI相互作用的小非编码RNAs(small noncoding RNAs, sncRNAs),其长度介于24~32 nt,特异性地在动物生殖腺细胞中表达。近来研究表明piRNA/PIWI系统在动物生殖腺细胞的基因组转座元件沉默及转录后调控mRNAs方面具有重要功能。最近,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所刘默芳课题组的一项研究表明,在人和小鼠的精子发生过程中,PIWI (鼠源同源蛋白MIWI、人源同源蛋白HIWI)的严格代谢调控至关重要。以此为契机,本文综述了piRNA/PIWI在哺乳动物(主要是小鼠和人)精子发生过程中调控功能的研究进展。     

PIWI/piRNA调控基因表达研究的新进展

piRNA是2006年发现的一类在动物生殖系特异性表达的小分子非编码RNA。piRNA的生成和功能行使均依赖PIWI蛋白。之前的研究认为,PIWI/piRNA通过表观遗传水平和转录后水平沉默转座子等自私性遗传元件,维持生殖细胞基因组的稳定性和完整性。最近的研究发现,PIWI/piRNA还可以通过转录后水平调控蛋白质编码基因,参与胚胎发育、性别决定、配子发育等事件的调控。现简要介绍PIWI/piRNA调控基因表达研究的新进展。     

PIWI/piRNA与小鼠精子发生

PIWI蛋白特异性地在动物生殖系细胞中表达,对于动物生殖细胞发育分化至关重要。PIWI蛋白可以特异性地与一类被称为PIWI相互作用RNA的小分子非编码RNA结合。它们组装成功能性的复合体从而在转录水平或者转录后水平抑制转座元件的活性来维持基因组的稳定性。本研究系统总结了关于PIWI蛋白功能,piRNA的产生机制及功能,以及PIWI/piRNA复合体及其他蛋白因子在小鼠精子发生过程中发挥功能的分子机制等方面的相关研究进展,这些发现有助于我们更好地了解PIWI/piRNA在精子发生中的功能机制,并为相关男性不育症的诊治提供了理论依据和方法技术。     

植物胚乳发育的表观遗传学调控

被子植物的种子发育从双受精开始, 产生二倍体的胚和三倍体的胚乳。在种子发育和萌发过程中, 胚乳向胚组织提供营养物质, 因此胚乳对胚和种子的正常生长发育至关重要。开花植物发生基因组印迹的主要器官是胚乳。印迹基因的表达受表观遗传学机制的调控, 包括DNA甲基化和组蛋白H3K27甲基化修饰以及依赖于PolIV的siRNAs (p4-siRNAs)调控。基因组印迹的表观遗传学调控对胚乳的正常发育和种子育性具有不可或缺的重要作用。最新研究显示, 胚乳的整个基因组DNA甲基化水平降低, 而且去甲基化作用可能源于雌配子体的中央细胞。该文综述了种子发育的表观遗传学调控机制, 包括基因组印迹机制以及胚乳基因组DNA甲基化变化研究的最新进展。     

PRDM在生殖细胞发育中的作用

生殖细胞特化是发育和遗传的基础。原始生殖细胞（精子和卵子的前体细胞）的特化包括3个主要事件：体细胞程序的抑制、潜在全能性的获得、基因组范围内的表观遗传重编程。含PR域蛋白1（PR domain-containing1,PRDM1）和PRDM14是生殖细胞系产生的关键转录调节因子。PRDMl要抑制体细胞程序,而PRDM14主要调节潜在全能性的获得及表观遗传学重编程。此外,PRDM家族蛋白PRDM9在生殖细胞减数分裂中有重要作用。     

蛋白激酶MSK在表观遗传学调控中的作用及其生物学意义

丝裂原和应激激活的蛋白激酶(MSK)是一类核内丝/苏氨酸蛋白激酶,参与丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路介导的下游基因转录调控和表观遗传学调控.首先,MSK是MAPK通路的下游媒介分子.在丝裂原或应激刺激下,p38或ERK激酶通过级联磷酸化激活MSK蛋白.然后,活化的MSK介导转录因子磷酸化活化和组蛋白H3的10位丝氨酸磷酸化.MSK介导的组蛋白H3磷酸化,可引发组蛋白乙酰化和甲基化修饰的动态变化,相互协同或拮抗,开放染色质结构,利于诱导型基因的表达.除组蛋白H3外,MSK直接磷酸化的下游底物还包括CREB、NF-κB等转录因子以及多个非转录相关蛋白.因此,MSK能在多层次调控基因表达和细胞功能,广泛参与肿瘤转化、炎症反应、神经突触可塑性以及心肌肥大等生物学事件.本文将简要介绍MSK蛋白的研究进展,探讨其在转录调控、表观遗传学修饰等生物学事件中的作用.     

黑色素瘤发生发展中的表观遗传学调控

人恶性黑色素瘤(malignant melanoma)是近年来高发病率和高死亡率的肿瘤之一.目前尚缺乏有效的治疗方法.而表观遗传如DNA甲基化(DNA methylation)、组蛋白修饰(histonemodification)、染色质重塑(chromatin remodeling)及RNA干扰(RNA interference,RNAi)等改变在人黑色素瘤的发生、发展和转移中有重要作用.阐明黑色素瘤发生发展的表观遗传学机制已引起了学者的普遍关注.本文综述了人类黑色素瘤发生发展中所特异的表观遗传改变:CpG岛的异常甲基化修饰、组蛋白甲基化和乙酰化修饰、染色质重塑以及microRNA在黑色素瘤发生和转移中的作用,并对应用表观遗传修饰治疗人类黑色素瘤进行了探讨.     

多发性硬化症中的表观遗传学调控研究进展

多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是一类自身免疫障碍导致的中枢神经系统脱髓鞘疾病。抑制免疫异常导致的炎症反应,以及促进髓鞘形成细胞——少突胶质细胞的成熟分化是防治MS的重要治疗策略,这有赖于对相关调控机制的深入了解。近年来的研究发现,个体除受到先天遗传因素影响外,DNA甲基化、组蛋白修饰、微小RNA(miRNA)以及染色质重塑等表观遗传学机制很有可能也参与了MS疾病免疫调节,炎症反应以及少突胶质细胞的分化调节。本文就相关研究进展进行综述,以期为MS的病理生理学机制的认识提供一定的参考资料。     

植物衰老过程中的表观遗传学调控

植物衰老是由内外环境因子共同调节的,发生在细胞、组织、器官和个体等多个层面上的衰退和死亡过程,涉及基因表达、蛋白翻译和修饰水平变化以及多种细胞结构和代谢途径的变化,并与激素和生物/非生物胁迫的应答等过程形成复杂的调控网络。近年的研究表明,表观遗传修饰参与了对植物衰老过程的调节,是除经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能之外在非核酸序列改变的情况下导致可遗传的基因表达变化的机制。本文综述了植物衰老过程中表观遗传调控的机理,包括染色质构象变化、DNA甲基化、组蛋白修饰、ATP依赖的重构因子和非编码RNA介导的调控等,并对这一领域今后的发展方向进行了展望。     

小RNAs在生殖细胞发育过程中的作用

很多动物可以产生具调节作用的小RNAs,根据产生方式和作用机制可以将它们分为三类:微小RNAs(miRNAs)、与Piwi相互作用的RNAs(piRNAs)和内源小干扰RNAs(endo-siRNAs),这些小RNAs可以在生物生殖细胞发育过程中发挥重要作用。其中miRNAs的主要作用是调节蛋白质基因的表达;piRNAs主要的作用是沉默转座因子,但piRNAs主要存在于生殖细胞中;endo-siRNAs则可能具有上述两种主要作用。该文论述了这三种小RNAs在生物生殖细胞发育过程中的作用,同时也讨论了它们在治疗生物不育及其在生物节育方面的应用前景。     

少突胶质细胞发育分化的表观遗传学调控研究进展

少突胶质细胞的发育分化是由遗传的和后生的机制共同参与调控的一系列动态过程,其中,对于后生调控机制的研究称为表观遗传学。既往对少突胶质细胞的研究主要集中在相关基因本身的特性研究。近年来,关于寻址组蛋白修饰的研究使我们对少突胶质细胞发育和衰老过程中基因表达的后生调控有了新的认识。这些理论将有助于我们更好地理解脱髓鞘及衰老后髓鞘修复障碍的原因和防治途径。     

上皮细胞转分化及其表观遗传学调控

上皮细胞转分化现象及其与疾病发生发展的关系,近年已成为细胞生物学、免疫学等多学科关注的聚焦点。转分化作为细胞分化发育的基本生物学现象,存在于机体诸多生理病理过程,也受表观遗传学的调控。相对于经典遗传学而言,表观遗传学作为一门新兴学科,其为生物体的基因表达调控及遗传现象提供了新的理论阐释。现知,DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA等均可导致上皮细胞基因发生表观遗传改变,与上皮细胞转分化的发生发展密切相关,并在该过程中发挥重要的调控作用。进一步阐明细胞转分化的分子基础及其表观遗传学调控机制,将有助于认识生命现象基本过程,并可为炎症性疾病、自身免疫病、器官纤维化,以及肿瘤发生与转移等机制的研究与防治,提供新的思路和应对策略。对上皮细胞转分化与表观遗传学调控关系作一简述。     

肿瘤干细胞与表观遗传学调控

关于恶性肿瘤发生、复发与转移机制的研究由来已久,但目前的临床治疗方法依然不能克服肿瘤复发与转移的难题,肿瘤患者的生存率并未得到显著改善。近年来的研究提示肿瘤的起源、复发与转移的真正原因可能是存在于肿瘤内的极少数具有干细胞特性的细胞,即肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSC）。与此同时,越来越多的研究表明,对于肿瘤干细胞的发生与功能维持,表观遗传学的调控机制可能发挥着极其重要的作用。该文简要综述目前肿瘤干细胞和表观遗传学相关领域的研究进展,并对肿瘤干细胞形成及发展过程中表观遗传学的调控作用及机制进行重点介绍。     

酒精性肝病的表观遗传学调控

酒精性肝病(alcohol liver disease,ALD)是由长期大量饮酒导致的一系列不同程度的肝脏疾病,其症状通常由早期的酒精性脂肪肝进展为酒精性肝炎、肝硬化和肝纤维化,严重时会导致肝功能衰竭。ALD是我国最常见的肝脏疾病之一,严重危害人民健康,目前临床尚无有效的治疗药物。ALD的发生涉及到长期的、多种细胞之间的复杂相互作用,因此目前对于其具体的分子机制尚不十分清楚。近些年随着表观遗传学研究的进展,人们渐渐了解到表观遗传调控这一沟通外界环境和基因转录调控的重要桥梁在ALD进展过程中的重要作用。本文系统性总结了包括DNA甲基化、组蛋白修饰,microRNA和mRNA m⁶A修饰等表观遗传调控在酒精性肝病中的研究进展,并讨论了其作为临床治疗靶点的可能性和意义。     

DNA修复的表观遗传学调控

表观遗传学信息的改变是导致人类肿瘤形成的重要因素之一．基因组的稳定性经常会受到DNA损伤的威胁．然而,高度致密的染色质结构却极大地妨碍了DNA修复的进行．因此,真核生物细胞中必须有一个精确的机制来克服染色质这一天然的屏障．其中,组蛋白的共价修饰和ATP-依赖的染色质重塑通过改变染色质的结构,对DNA修复进程起着关键的调控作用．介绍了DNA修复过程中,发生在表观遗传学方面的主要调控过程,特别阐述了在DNA双链断裂损伤应答和修复过程中,组蛋白修饰和染色质重塑方面最新的研究进展,并对今后的发展方向进行了讨论．     

表观遗传修饰在调控寿命中的作用

表观遗传修饰是生命现象中普遍存在的一类基因调控方式,主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化等,通常协同调控基因表达。端粒是位于真核生物染色体末端的保护性结构,在端粒以及亚端粒区域中也存在丰富的表观遗传修饰。随着研究深入,发现表观遗传修饰在调控寿命过程中扮演着重要角色,而揭示衰老的有关机制有助于我们找到延长寿命的方法,具有重大的生物学意义和临床应用前景。     

细胞重编程与表观遗传学调控

细胞重编程是生命科学研究的热点之一,目前体细胞核移植、细胞融合和特定转录因子诱导等方法都可以实现体外细胞重编程,而在细胞重编程过程中表观遗传学发挥关键的调控作用,因此对重编程过程中表观遗传学调控机制开展深入研究具有重要的意义。本文简要综述细胞重编程的研究现状和表观遗传学调控细胞重编程机制的研究进展,并对小分子化合物和microRNA提高细胞重编程效率的最新进展进行了介绍。     

表观遗传学在长期进化中的作用可能十分有限

拉马克曾提出,环境条件对物种的变化起主导作用,而因环境条件影响所获取的新性状可以遗传给后代.然而当达尔文的进化论发表以后,这一理论也就趋于没落.近十年的研究表明,环境的确可以影响动物或     

DNA羟甲基化与表观遗传学调控

表观遗传学中的DNA甲基化与疾病的发生发展密不可分. DNA甲基化中的5-甲基胞嘧啶易发生氧化形成5 羟甲基胞嘧啶.此过程又称为羟甲基化修饰,已成为表观遗传学研究的一种新热点.羟甲基化与10-11易位家族蛋白（ten-eleven translocation,TET）的作用密切相关,它参与了基因的表达调控以及DNA去甲基化过程. 最近的羟甲基化研究主要集中在癌症和精神性疾病.针对日趋增多的相关研究,本文对DNA羟甲基化进行了全景式综述.