组蛋白去甲基酶UTX在发育和疾病中的作用

UTX(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat,X chromosome)是抑制性组蛋白H3K27me3的特异性去甲基化酶,和甲基转移酶PRC2共同调控H3K27me3。此外,UTX也是组蛋白H3K4甲基转移酶MLL3/MLL4的组成部分。UTX参与胚胎发育、HOX基因的表达和重编程等生命过程。在歌舞伎综合征中,UTX突变是关键的致病因素。同时,UTX作为肿瘤抑制因子参与多种实体肿瘤和血液肿瘤的产生。该文总结了UTX在正常发育和疾病发生中的作用及近期研究的重大突破,并结合我们的研究探讨了UTX对体细胞重编程的影响。     

组蛋白H3K27去甲基化酶与肿瘤发生

组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传学修饰,在基因表达调节方面发挥着重要的作用.组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）是一种抑制性组蛋白标记,可被去甲基化酶UTX和JMJD3催化而移去甲基.UTX和JMJD3通过激活HOX基因而参与细胞分化和多能细胞抑制过程.在多种肿瘤中检测到UTX和JMJD3突变或表达下降,同时多种基因启动子区H3K27me3含量增多.UTX和JMJD3均被看作肿瘤抑制基因,其中UTX调节了RB依赖的细胞命运控制,而JMJD3通过激活INK4b-ARF-INK4a位点而参与了癌基因诱导的衰老.组蛋白H3K27去甲基化酶与肿瘤发生的研究使我们对癌症发展过程有了更好的理解,同时也为癌症诊断和治疗提供了新靶点.     

PI3K/AKT信号通路调控Myogenin和MCK基因的表达

骨骼肌分化过程受多个信号通路调控, PI3K/AKT信号通路是其中最重要的信号转导通路之一。PI3K/AKT信号通路可以调控骨骼肌分化, 但在染色质水平上的调控机制还不是很清楚。文章以小鼠成肌细胞(C2C12)为研究材料, 采用免疫印迹、染色质免疫共沉淀(Chromatin immunoprecipitation, ChIP)、定量PCR (Q-PCR)的方法研究PI3K/AKT信号通路调控Myogenin和MCK基因的表达。研究发现, C2C12细胞分化过程中添加PI3K/AKT信号通路激活剂处理24 h, Myogenin和MCK蛋白表达水平显著升高, 组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX的表达也升高, H3K27me3在Myogenin基因启动子区和MCK基因启动子及增强子区的富集与对照组相比显著降低。用PI3K/AKT信号通路抑制剂处理, 结果相反。因此, PI3K/AKT信号通路可能通过调控组蛋白去甲基化酶UTX的表达活性改变靶基因的H3K27me3的富集进而调控骨骼肌分化。     

组蛋白去甲基化酶UTX与胚胎发育及疾病关系

组蛋白3赖氨酸27(histone 3 lysine 27, H3K27)去甲基化酶UTX(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat on chromosome X, UTX)为X染色体上重复的转录三十四肽,是组蛋白3赖氨酸4(histone 3 lysine 4, H3K4)甲基转移酶复合物MLL2(mixed-lineage leukemia 2, MLL2)中的一员,可调节同源基因HOX(homeobox, HOX)和视网膜母细胞瘤基因RB(retinoblastoma, RB)转录谱系. UTX与BRG1-SWI/SNF重塑复合物(Brg1-containing ATPase-dependent Swi/Snf chromatin-remodeling complex, BRG1-SWI/SNF)相互作用促进染色质重塑. 因其在细胞的正确再编程、胚胎发育和组织特异性分化中扮演重要角色,UTX失活或缺失会导致癌症、胚胎发育缺陷等疾病的发生. 本文将对近年来UTX在胚胎发育及与疾病关系方面的研究进展做一综述.     

组蛋白甲基转移酶ASH2的研究进展

表观遗传修饰通过改变染色质空间构象和基因表达调控胚胎发育、细胞分化、器官发生和癌症形成,其调控形式包括组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、DNA甲基化、基因印迹和X染色体失活等。缺失的、小的、同源异形2（absent, small, homologous 2,ASH2）是组蛋白赖氨酸甲基转移酶复合物的核心成分,其属于三胸腔结构蛋白家族;在哺乳动物中ASH2可特异性甲基化H3K4,激活基因转录。在介绍组蛋白甲基化和三胸腔结构蛋白的基础上,综述了ASH2甲基酶对基因转录、HOX基因表达、癌症发生发展和细胞分化的调控功能,以期为其在动物繁育和人类疾病治疗中的应用提供思路。     

组蛋白乙酰化/去乙酰化在真核基因转录调控中的作用

真核生物中 ,染色质的基本单位是核小体。核小体由H2 A ,H2 B ,H3 ,H4构成的核心组蛋白八聚体及缠绕于其上的DNA构成。最近的研究结果表明 ,核心组蛋白的乙酰化 去乙酰化过程是调控基因活性的一个关键步骤[1] 。而含有组蛋白去乙酰化酶活性的分子有两类 :一类是与酵母RPD3同源的分子 ,另一类是与RPD3不同源的分子。它们各有其不同的来源 ,存在于各自的复合物中 ,催化不完全相同的组蛋白或其他蛋白质去乙酰化 ;这些去乙酰化酶与基因转录的调控存在着密切的关系 ,主要是介导基因转录的抑制。     

植物同源结构域指蛋白在拟南芥等十字花科植物春化作用途径中的功能

春化低温处理可以使拟南芥等十字花科植物提前开花,该过程中涉及到一个重要的植物同源结构域指(PHD-finger)蛋白VERNALIZATION INSENSITIVE3(VIN3)。PHD-finger结构域是真核生物中一种进化保守的锌指结构域,通常参与蛋白质之间的相互作用,特别是对核小体组蛋白进行甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。在春化处理过程中,VIN3及其同源基因编码的蛋白都具有PHD-finger结构域,该结构域通过对开花抑制基因FLOWERING LOCUS C染色质组蛋白进行H3K9、H3K27甲基化、H3K9和H3K14去乙酰化等修饰,调节FLC染色质结构状态,使其从松弛状态转变为高度凝缩状态而关闭其功能,从而影响FLC转录活性进而促进开花。以下综述了拟南芥等十字花科植物春化作用途径中PHD-finger蛋白的功能,并且概述了春化作用机制。     

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D调控H9c2细胞中HIF-1α/VEGF通路（英文）

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D (histone-lysine N-methyltransferase 2D, KMT2D)作为主要的组蛋白3第4位赖氨酸(H3K4)甲基转移酶,在调控胚胎发育、组织分化、代谢和肿瘤抑制方面发挥重要作用。在小鼠体内,敲除Kmt2d会导致严重的心脏发育缺陷最终造成胚胎期死亡。低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α)作为调节细胞应对低氧的关键转录因子,能够调控多种下游基因转录。有相关研究揭示,表观遗传调控者能够调节HIF-1α的稳定性和活性。同样,作为表观遗传调控者的组蛋白甲基转移酶KMT2D是否参与低氧条件下HIF-1α对下游基因的调控,目前仍未知。在本研究中,观察在Kmt2d正常或缺乏的情况下,心肌细胞H9c2对低氧环境的应答反应。结果显示,与常氧条件相比,低氧状态下HIF-1α、组蛋白乙酰化酶P300、KMT2D及其介导的H3K4一甲基化(H3K4 mono-methylation, H3K4me1)的蛋白质水平增加(P0.05);HIF-1α下游基因血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, Vegf)的mRNA表达水平明显上调(P0.01)。染色质免疫共沉淀实验(chromatin immunoprecipitation assay, ChIP-qPCR)检测结果显示,H3K4me1和组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化(histone 3 lysine 27 acetylation, H3K27ac)在Vegf基因启动子区域的结合丰度明显增加(P0.05)。低氧条件下沉默Kmt2d之后,H3K4me1蛋白水平和Vegf的mRNA表达下降(P0.05)。本研究表明,低氧条件下KMT2D参与调控HIF-1α和下游基因Vegf的表达。     

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D调控H9c2细胞中HIF-1α/VEGF通路

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D (histone-lysine N-methyltransferase 2D, KMT2D) 作为主要的组蛋白3第4位赖氨酸 (H3K4) 甲基转移酶,在调控胚胎发育、组织分化、代谢和肿瘤抑制方面发挥重要作用。在小鼠体内,敲除Kmt2d会导致严重的心脏发育缺陷最终造成胚胎期死亡。低氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α) 作为调节细胞应对低氧的关键转录因子,能够调控多种下游基因转录。有相关研究揭示,表观遗传调控者能够调节HIF-1α的稳定性和活性。同样,作为表观遗传调控者的组蛋白甲基转移酶KMT2D是否参与低氧条件下HIF-1α对下游基因的调控,目前仍未知。在本研究中,观察在Kmt2d正常或缺乏的情况下,心肌细胞H9c2对低氧环境的应答反应。结果显示,与常氧条件相比,低氧状态下HIF-1α、组蛋白乙酰化酶P300、KMT2D及其介导的H3K4一甲基化 (H3K4 mono-methylation, H3K4me1)的蛋白质水平增加 (P<0.05);HIF-1α下游基因血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, Vegf) 的mRNA表达水平明显上调 (P<0.01)。染色质免疫共沉淀实验 (chromatin immunoprecipitation assay, ChIP-qPCR) 检测结果显示,H3K4me1和组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化 (histone 3 lysine 27 acetylation, H3K27ac) 在Vegf基因启动子区域的结合丰度明显增加 (P<0.05)。低氧条件下沉默Kmt2d之后,H3K4me1蛋白水平和Vegf的mRNA表达下降 (P<0.05)。本研究表明,低氧条件下KMT2D参与调控HIF-1α和下游基因Vegf的表达。     

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D调控H9c2细胞中HIF-1α/VEGF通路

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D (histone-lysine N-methyltransferase 2D, KMT2D) 作为主要的组蛋白3第4位赖氨酸 (H3K4) 甲基转移酶,在调控胚胎发育、组织分化、代谢和肿瘤抑制方面发挥重要作用。在小鼠体内,敲除Kmt2d会导致严重的心脏发育缺陷最终造成胚胎期死亡。低氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α) 作为调节细胞应对低氧的关键转录因子,能够调控多种下游基因转录。有相关研究揭示,表观遗传调控者能够调节HIF-1α的稳定性和活性。同样,作为表观遗传调控者的组蛋白甲基转移酶KMT2D是否参与低氧条件下HIF-1α对下游基因的调控,目前仍未知。在本研究中,观察在Kmt2d正常或缺乏的情况下,心肌细胞H9c2对低氧环境的应答反应。结果显示,与常氧条件相比,低氧状态下HIF-1α、组蛋白乙酰化酶P300、KMT2D及其介导的H3K4一甲基化 (H3K4 mono-methylation, H3K4me1)的蛋白质水平增加 (P<0.05);HIF-1α下游基因血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, Vegf) 的mRNA表达水平明显上调 (P<0.01)。染色质免疫共沉淀实验 (chromatin immunoprecipitation assay, ChIP-qPCR) 检测结果显示,H3K4me1和组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化 (histone 3 lysine 27 acetylation, H3K27ac) 在Vegf基因启动子区域的结合丰度明显增加 (P<0.05)。低氧条件下沉默Kmt2d之后,H3K4me1蛋白水平和Vegf的mRNA表达下降 (P<0.05)。本研究表明,低氧条件下KMT2D参与调控HIF-1α和下游基因Vegf的表达。     

曲古抑菌素A对体外培养牛成纤维细胞组蛋白乙酰化和甲基化的影响

Trichostatin A(TSA)是一种特异的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。研究显示,TSA可以特异地抑制组蛋白去乙酰化酶活性,提高细胞的组蛋白乙酰化水平,激活基因的表达。但是,目前还不是很清楚TSA处理是否对组蛋白甲基化产生影响。本研究以成纤维细胞为研究对象,利用免疫细胞化学技术及激光共聚焦显微镜,探讨了TSA处理体细胞对其组蛋白乙酰化及甲基化修饰的影响。结果显示,随TSA浓度增加,体细胞形态发生明显的改变,细胞变得扁平且核区较大,处理后组蛋白H4K8位点的乙酰化水平随着TSA浓度的增加明显提高。检测组蛋白H3上两个甲基化位点发现,随组蛋白乙酰化水平的增加,H3K4位点的三甲基化（H3K4me3）水平也显著提高。但是,对于H3K9的二甲基化水平（H3K9me2）则没有明显变化。以上结果显示,TSA的处理不仅可以提高体细胞的组蛋白乙酰化水平,同时也增加了与基因表达激活相关组蛋白修饰位点的甲基化水平,但是对于与沉默基因相关的组蛋白修饰位点则没有明显的影响。     

组蛋白去乙酰化酶5的研究进展

组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)属于Ⅱa类HDAC家族成员,其通过催化组蛋白去乙酰化导致局部染色质结构呈压缩/关闭状态而抑制基因转录;HDAC5还可催化其他蛋白质去乙酰化而调控生物大分子之间的相互作用。由此,HDAC5广泛参与调控基因转录、细胞信号传导、细胞衰老和细胞凋亡等重要生理、病理过程,并在细胞分化和肿瘤发生过程中发挥重要作用。本文综述了新近有关HDAC5结构、功能和其参与疾病发生发展的研究进展。     

乙酰转移酶MYST家族的生物学功能

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的重要方式,主要受到组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDACs）催化. MYST是人类HATs的4大家族之一,包括MOF(males absent on the first),TIP60 (tat interacting protein 60 kD),结合ORC1的组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase binding to ORC1, HBO1),单核细胞白血病锌指蛋白(monocytic leukemia zinc finger protein, MOZ)和MOZ相关蛋白（MOZ related factor, MORF）等,均具有典型的MYST结构域.MYST介导的乙酰化是重要的翻译后修饰,其催化底物包括组蛋白和非组蛋白,如组蛋白H3, H4, H2A, H2A突变体,以及许多参与DNA代谢、细胞增殖和发育调控的蛋白因子. MYST蛋白家族参与许多细胞的生理过程,本文主要综述其在调节基因转录、DNA损伤修复和肿瘤发生发展等方面的生物学功能.     

组蛋白赖氨酸甲基化:转录调控的重要机制

组蛋白赖氨酸甲基化是表观遗传调控的重要机制之一。组蛋白H3的K4、K9、K27、K36、K79和H4的K20均可被特定的赖氨酸甲基转移酶甲基化。人类、果蝇、酿酒酵母和裂殖酵母中已鉴定出多种赖氨酸甲基转移酶,并作了生化和遗传学研究,以确定其潜在的生物功能。H3K4、H3K36和H3K79甲基化参与基因转录激活,而H3K9、H3K27和H4K20的甲基化则抑制基因转录。此外X染色体失活也与特定赖氨酸的甲基化相关。组蛋白各位点赖氨酸的甲基化参与生长、发育和病变。最后,文章评述了"组蛋白密码"假说,指出了目前的研究方向,并探讨了表观遗传机制与获得性遗传的关系。     

果蝇组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC3选择性调控形态发生素靶基因转录

在真核细胞中,组蛋白的乙酰化状态对于基因转录的正常进行具有重要的调控作用。组蛋白的乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)执行,这种修饰是动态的、可逆的,负责去乙酰化修饰的酶是组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs),推测HDACs可能通过影响组蛋白的乙酰化状态在基因的转录过程中发挥调控作用。该文以组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC3为对象,研究了它们在果蝇翅膀发育过程中对Wg(Wingless)、Hh(Hedgehog)以及Dpp(Decapentaplegic)信号通路下游靶基因转录的调控作用。结果发现,HDAC1功能缺失可导致Dpp下游靶基因Omb(optomotor-blind)和Hh下游靶基因Ptc(patched)的表达上调。Real-time quantitative PCR(RT-q PCR)结果显示,在HDAC1基因敲除的果蝇中,Ptc、Ci(cubitus interruptus)以及Omb的转录水平增加。HDAC3缺失导致Sal(spalt)的表达上调。RT-q PCR结果证实了HDAC3基因敲除果蝇的Sal转录增加,同时发现Vg(vestigial)的转录下降。而过表达HDAC1或HDAC3对下游靶基因的表达则没有影响。综上所述,该研究表明,HDAC1和HDAC3可以选择性地调控形态发生素下游靶基因的转录。     

组蛋白去甲基化酶KDM3B结构、功能及其相关疾病研究进展

表观遗传学是研究在DNA序列不变的前提下,其他机制异常引起基因表达改变并可遗传的学科。组蛋白甲基化/去甲基化修饰是表观遗传学的重要调控机制之一,是甲基化酶和去甲基化酶动态相互作用的结果,其中H3K9的甲基化和去甲基化是近年来研究最深入的组蛋白修饰之一。组蛋白去甲基化酶KDM3B包含一个JmjC结构域,并具有固有的H3K9去甲基化活性,能够特异性去除H3K9me1/2甲基化修饰,调控基因转录、DNA损伤修复,参与细胞增殖、细胞凋亡、干细胞干性维持、肿瘤和遗传病发生发展等。该文就组蛋白去甲基化酶KDM3B的结构、作用机制、生物学功能及其成为一个临床研究和治疗的潜在药理学靶点的可能性作一综述。     

组蛋白赖氨酸甲基化在表观遗传调控中的作用

组蛋白赖氨酸的甲基化在表观遗传调控中起着关键作用。组蛋白H3的K4、K9、K27、K36、K79和H4的K20均可被甲基化。组蛋白H3第9位赖氨酸的甲基化与基因的失活相关连; 组蛋白H3第4位赖氨酸和第36位赖氨酸的甲基化与基因的激活相关连; 组蛋白H3第27位赖氨酸的甲基化与同源盒基因沉默、X染色体失活、基因印记等基因沉默现象有关; 组蛋白H3第79位赖氨酸的甲基化与防止基因失活和DNA修复有关。与此同时, 组蛋白的去甲基化也受到更为广泛的关注。 关键词: 组蛋白赖氨酸甲基转移酶; 组蛋白赖氨酸甲基化; 组蛋白去甲基化     

组蛋白修饰对酿酒酵母复制起始相关蛋白基因表达的调控

真核生物的DNA复制是一个复杂且有序的过程,其中DNA复制起始参与调控众多生物学活动,对生物正常的生长发育具有重要作用。组蛋白修饰在调节DNA复制过程中具有重要作用。为了检测组蛋白特定位点的修饰对DNA复制起始的影响,本研究以酿酒酵母组蛋白H3/H4定点突变菌株为研究对象,采用倍比稀释表型分析法检测了组蛋白11种H3/H4甲基化、乙酰化突变菌株的生长情况,显示,以野生型菌株BY4741为对照,组蛋白H3/H4乙酰化突变菌株H3K64A、H3K56A、H3K14Q、H4K5R、H4K16Q以及组蛋白H4甲基化突变菌株H4K20Q表现为生长缺陷,其他菌株与BY4741生长情况基本一致;通过GeNorm和NormFinder软件分析得出本实验最适内参基因为β-actin;采用Real-time PCR检测了菌株细胞内复制起始相关蛋白基因mcm2、mcm10、cdc45的表达情况,表明,组蛋白H3/H4甲基化突变菌株H3K9A、H3R72K、H4K59A、H4K20Q胞内mcm2、mcm10、cdc45基因表达均显著下调(p0.01),而H4R3A胞内mcm2、mcm10表达显著上调(p0.05)、cdc45显著下调(p0.01),组蛋白H3/H4乙酰化突变菌株H3K14Q、H4K5R、H4K8A、H4K16Q胞内mcm2表达显著下调(p0.01),而在H3K64A、H3K56A胞内无显著变化,mcm10在6种组蛋白H3/H4乙酰化突变菌株内表达均下调(p0.01),cdc45基因在H4K5R胞内表达无显著变化,在其余5种乙酰化突变菌株中表达均显著下调(p0.01),为进一步阐明组蛋白特定位点修饰调控DNA复制起始的深入研究提供理论帮助。     

组蛋白泛素化与去泛素化对染色质和基因表达的研究进展

组蛋白或转录因子或辅助因子进行泛素化和去泛素化,能够介导某些生理和病理过程。泛素化和去泛素化的动态平衡确保染色质处于健康的稳定状态。组蛋白泛素化酶和去泛素化酶通过识别DNA损伤位点、传导信号和招募修复因子等方式参与维持染色质稳态。组蛋白泛素化修饰和去泛素化修饰通过抑制(多数)或促进(少数)基因转录,从而影响基因表达。本综述主要关注组蛋白泛素化修饰和去泛素化修饰与染色质稳态和基因转录的关系,探讨这些过程在发育调控和在某些疾病中的作用,为相关疾病的治疗提供理论依据。     

MER-ERK信号通路调控H3K27me3甲基化酶和去甲基化酶基因表达的研究

在人的某些癌症细胞中,组蛋白H3K27me3甲基化酶EZH2基因存在过表达的现象,很多研究已经证明,这可能是受MEK ERK信号通路调控的.为了确定这种调控模式在小鼠细胞系中是否同样存在,以及MEK ERK信号通路是否同时调控H3K27me3甲基化酶EZH1基因和去甲基化酶UTX、JMJD3基因的表达,用RT PCR和Western印迹方法检测不同浓度的MEK ERK抑制剂U0126（0、10、20、40 μmol/L）对C2C12、C127、NIH3T3三种小鼠细胞系处理后,EZH1、EZH2基因和UTX、JMJD3基因表达变化.结果显示：MEK-ERK抑制剂处理后,3种细胞中EZH1和EZH2基因的表达与对照相比都有不同程度的降低,其中EZH2基因表达变化在C2C12、NIH3T3两种细胞达到显著水平(P<0.05). H3K27me3去甲基化酶UTX、JMJD3基因在3种细胞中表达均有升高,JMJD3升高达到显著水平（P<0.05).因此,在小鼠细胞系MEK ERK信号通路可能参与调控EZH2、JMJD3基因的表达,但对EZH1、UTX基因的表达调控作用不明显.
关键词MEK ERK信号通路;