非编码RNA和RNA修饰对细胞多能性与重编程的影响

非编码RNA是指不翻译成蛋白质,以RNA形式行使功能的生物分子。非编码RNA能够在转录与转录后水平调节基因表达,在表观遗传调控中扮演极其重要的角色。除了非编码RNA外,m RNA分子中腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰(N~6-methyladenosine,m~6A)也可以在转录后水平调控基因表达。越来越多的研究表明,非编码RNA和m~6A甲基化修饰在干细胞多能性和细胞命运的调控中发挥重要作用。现结合国内外同行的进展,对中国科学院干细胞与再生医学先导专项在非编码RNA和m~6A甲基化修饰对干细胞多能性与细胞重编程影响研究中的部分成果进行介绍。     

m~6A甲基化与肿瘤研究进展

m~6A甲基化是20世纪70年代被发现的一种RNA分子上的甲基化修饰,存在于各种RNA中,但主要在mRNA中出现。与DNA甲基化相似,m~6A甲基化也可以在不改变碱基序列的情况下对基因的转录后表达水平具有调控作用。它主要是通过影响mRNA与读取蛋白的结合,从而调控mRNA的可变剪接、翻译效率和稳定性等,进而改变基因表达。研究早期,受限于m~6A甲基化位点的检测技术不够灵敏,转录组中的m~6A位点无法被完整而有效地鉴别。随着二代测序与生物信息学的发展,已有多种方法可以对m~6A甲基化位点进行检测和预测。目前的研究表明,m~6A甲基化与肿瘤的发生发展也密切相关。本文结合近期的研究进展,对m~6A甲基化的概念、检测和预测手段,特别是m~6A与肿瘤发生之间的关系进行了综述,旨在为肿瘤的分子病理诊断和分子靶向治疗寻找新方向。     

甲基转移酶METTL3与疾病关系

N~6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine),即m~6A修饰,普遍存在于各种真核生物中,是真核细胞RNA中最常见的甲基化修饰,占所有RNA甲基化修饰的80%以上。METTL3作为m~6A甲基转移酶复合体的核心催化亚基,可以修饰多种承担重要功能分子的转录本,并由此参与细胞的分化、增殖和发育等重要生命过程。近年有大量研究发现,METTL3与多种疾病的发生、发展密切相关,如肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病等。本文重点介绍了METTL3与这些疾病发生、发展关系的研究进展。     

RNA m~6A甲基化修饰概述

RNA上存在多种修饰形式,如6-甲基腺嘌呤(m~6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、1-甲基腺嘌呤(m1A)和假尿嘧啶等。m~6A是真核生物m RNA中丰度最高的甲基化修饰形式,也是目前研究最为透彻的一种RNA修饰类型。随着m~6A修饰检测和测序技术的发展以及单碱基分辨率等新兴技术的兴起,多种m~6A修饰相关的调控蛋白被鉴定,其调控的生物学功能也得到了更深入的解析。该文主要介绍了m~6A甲基化修饰的调控蛋白、分布特征及规律、检测技术、生物学功能及其与肿瘤的关联,并对目前该研究领域面临的主要机遇与挑战进行了讨论。     

METTL3及其在肿瘤中作用的研究进展

甲基转移酶3 (methyltransferase-like 3, METTL3)是m~6A甲基转移酶复合体中的关键蛋白,能够催化RNA上的腺嘌呤(A)第6位氮原子发生甲基化。METTL3介导的m~6A修饰与RNA的剪接、出核、降解和翻译都有着密切联系,并且在肿瘤的发生发展中起着重要作用。该文主要介绍了METTL3的结构,以及其对mRNA翻译的调控,与非编码RNA的相互作用等多种生物学功能在肿瘤发生发展中作用,旨在为基础及临床医学中对m~6A修饰的研究提供新的研究思路和治疗靶点。     

RNA甲基化修饰与病理效应

RNA甲基化修饰是表观转录组学重要的研究内容。在已经发现的超过100种不同的RNA化学修饰中,6-甲基腺嘌呤(m~6A)是m RNA上最丰富的内部修饰。RNA甲基化修饰受到甲基转移酶、去甲基化酶以及m~6A识别蛋白质的动态调控,与基因表达调控密切相关。RNA甲基化修饰失调可导致RNA功能紊乱,甚至一系列病理效应。现主要介绍几种较为常见的RNA甲基化修饰,并对其与病理效应的相关性进行归纳总结。     

RNA的m6A修饰与心血管疾病

N~6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m~6A)是存在于多种RNA中的化学修饰方式,最常见于mRNA。RNA的m~6A含量和效应受到甲基转移酶(Writers)、去甲基酶(Erasers)和甲基化阅读蛋白(Readers)的动态调控。与DNA甲基化修饰和组蛋白修饰相似,它们都参与了多种生物学过程,并与多种疾病的发生发展相关。本文先简要综述m~6A修饰的动态过程及生物学功能,然后重点介绍m~6A修饰与心血管疾病关系的研究进展。     

YKL-40在脑胶质母细胞瘤微环境中的作用

胶质母细胞瘤是大脑及其他中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,其复杂的肿瘤微环境是胶质母细胞瘤临床治疗的主要挑战,也是胶质母细胞瘤患者复发率高、生存率低的主要原因。YKL-40,这一分泌性蛋白质与多种类型的癌症预后不良相关,且在高级别胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤患者中血清水平与肿瘤组织表达水平显著升高,而在低级别胶质瘤中并未发现这一特征。这提示,YKL-40与胶质瘤分级及胶质母细胞瘤恶性发展过程密切相关。针对YKL-40的抗体治疗也被证明能够与电离辐射协同抑制胶质母细胞瘤血管生成及恶性发展。基于YKL-40的临床价值,本文将从肿瘤微环境的角度,归纳总结YKL-40在恶性肿瘤中的相关研究成果,并讨论其在胶质母细胞瘤发生发展中的相关作用及临床应用前景。     

动态RNA甲基化修饰及其调控机制研究进展

RNA可以被100余种化学修饰所修饰。这些化学修饰以甲基化为主,广泛分布于各种类型的RNA中,如r RNA、t RNA、sn RNA、sno RNA和m RNA等,其中针对m RNA内部修饰丰度最高的6-甲基腺嘌呤(m~6A)的研究最为深入。m~6A修饰酶(甲基转移酶METTL3/METTL14/WTAP和去甲基化酶ALKBH5与FTO)和结合蛋白YTHDF2、YTHDF1与YTHDC1的发现,证明了RNA甲基化修饰同DNA甲基化修饰一样是动态可逆的,从而将RNA甲基化修饰由微调控机制提升到表观转录组新层次。而候选m~5C修饰甲基转移酶NSUN家族蛋白和去甲基化酶TET蛋白的初步鉴定,丰富了RNA甲基化修饰表观转录组研究内涵。RNA甲基化介导的表观转录组学调控和作用已成为RNA生物学新研究领域。现重点回顾和展望RNA的m~6A和m~5C甲基化修饰特征及其潜在生物学功能。     

m6A修饰在女性生殖系统疾病中的作用

表观转录组学是近年来一个较为新兴的生物学研究领域。表观转录组学主要研究的是RNA携带的化学修饰对于基因表达的影响。其中，RNA甲基化修饰为真核生物中常见的一种修饰方式。同时，m6A是真核生物RNA最常见的甲基化修饰方式之一。本文就近些年来m6A甲基化修饰与妇科疾病发生发展的关系进行阐述，为深入了解妇科疾病与m6A甲基化修饰提供相应的参考资料，也为保障女性健康提供新的思路。     

甲基转移酶METTL16的功能及其在肿瘤中的作用

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰是一种RNA腺苷(A)上的甲基化修饰,也是在真核生物mRNA中最丰富的表观遗传修饰之一。甲基转移酶样蛋白16(methyltransferase-like proteins 16,METTL16)作为一种新发现的m6A修饰酶,可通过催化RNA发生甲基化,调控前体RNA剪接、mRNA稳定性和翻译过程,影响肿瘤的发生、发展。异常表达的METTL16对多种肿瘤的发生、进展有重要影响,包括结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等。本文将系统性综述METTL16的结构及生物学功能,并总结其在常见恶性肿瘤中的研究进展,旨在为METTL16在肿瘤诊断和治疗中的功能研究提供新的思路。     

m6A RNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用

m6A甲基化是于1974年首次被发现的一种RNA分子上的甲基化修饰,近年来已成为生命科学领域的研究热点。m6A修饰在哺乳动物细胞中是动态可逆的,是类似于DNA和组蛋白修饰的另一种表观遗传调控。这种RNA化学标记是由m6A"Writers"的蛋白质产生,可以被m6A"Erasers"(即去甲基酶)逆转。此外,"Readers"可以识别含m6A的mRNA,并相应地调节下游基因的表达。m6A RNA甲基化参与了RNA生命周期的各个阶段,从RNA加工、核输出、翻译调控到RNA降解,表明m6A具有影响RNA代谢相关多方面的功能。最近的研究表明,在不同的组织、细胞系和时空模型中,m6A的修饰是一个复杂的调控网络,m6A甲基化与肿瘤的发生和发展密切相关。主要围绕m6A的分子调控机制、生理意义及其在几种人类肿瘤中的研究进展进行综述,旨在为癌症的早期临床诊断和靶向治疗提供新的思路。     

m^6 A RNA甲基化修饰异常在肿瘤中的作用

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是真核生物信使RNA(messenger RNA,mRNA)含量最多的化学修饰之一。m6A修饰主要由m6A甲基转移酶(methyltransferase)催化,m6A去甲基酶(demethylase)去除,并由m6A结合蛋白(binding protein)识别。它广泛参与调控mRNA剪接、加工、翻译和降解等生命周期的各个阶段,且与肥胖和肿瘤等多种疾病及异常的生理功能相关。近年的研究发现,肿瘤中m6A相关蛋白质(METTL3/14、WTAP、FTO、ALKBH5、YTHDFs)的异常表达,引发m6A甲基化的失调,调控致癌基因和抑癌基因的表达参与肿瘤的发生与发展,并与患者预后不良密切相关。随着RNA免疫沉淀测序技术与高通量测序技术和液相色谱等检测技术的快速发展,有关m6A在肿瘤发生发展中的作用机制研究的进展迅猛,靶向m6A也成为肿瘤临床治疗的新方向。本文重点对m6A RNA甲基化相关因子在癌症发生发展中的作用及机制进行综述,总结m6A RNA甲基化检测技术的最新进展,梳理现有文献报道的脱甲基酶抑制剂大黄酸、甲氯芬那酸2(meclofenamic acid2,MA2)和右旋羟戊二酸(R-2-hydroxyglutarate,R-2HG)等在肿瘤靶向治疗中的运用,为以m6A RNA甲基化为切入点的肿瘤防治研究提供思路与理论参考。     

RNA m~6A甲基化修饰对生物学功能调控作用的研究进展

目前发现的RNA表观遗传修饰存在多种方式,如N~6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine, m~6A)、N~1-甲基腺嘌呤(N1-methyladenosine, m~1A)、5-甲基胞嘧啶(5-methylcytidine, m5C)和假尿嘧啶核苷(pseudouridine,PD)等。m~6A是最常见的一种修饰,它是由甲基转移酶和去甲基化酶以及结合蛋白所催化的一种动态可逆的修饰方式,具有重要的调控功能,参与多种细胞进程和疾病的病理过程。最近5年,随着RNA检测技术的发展,m~6A修饰的生物学功能探索已成为RNA领域的前沿热点,该文拟对m~6A甲基化修饰的相关蛋白、生物学功能等方面进行简要概述。     

m6A修饰对神经干细胞分化的影响

神经干细胞是中枢神经系统中具有自我更新能力并且能够分化产生成熟脑细胞的多潜能细胞，移植神经干细胞治疗神经退行性疾病是一项新兴趋势，已被证实可恢复疾病动物的神经功能。N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine,m⁶A)发生在RNA分子腺苷酸第六位氮原子上，m⁶A甲基转移酶(Writers)和去甲基化酶(Erasers)能够可逆性调控RNA分子的m⁶A甲基化水平，而m⁶A甲基化结合蛋白(Readers)则可以识别RNA上的m⁶A修饰，影响RNA的降解、稳定性和翻译等生物学过程。研究表明，m⁶A修饰在神经系统中含量丰富，并且随着年龄的增长、疾病的进展，其水平发生改变。m⁶A相关酶表达的差异可引起m⁶A修饰水平的改变。一些神经相关因子受到m⁶A修饰的调控，在不改变碱基序列的条件下影响着神经干细胞的分化和神经系统功能的发挥。现将m⁶     

m~6A修饰的调控机制及其在发育和干细胞中的功能研究进展

N6-甲基腺嘌呤(m~6A)作为真核生物RNA上的一种重要的表观遗传修饰,拥有众多的识别蛋白,形成了复杂多样的调控网络,在调控生物体的生长发育以及疾病的发生中有着重要的作用。该文对m~6A以及其检测方法和阅读蛋白进行简要介绍,着重讨论了m~6A在干细胞干性维持以及胚胎发育中的生物学功能,总结了m~6A与其他分子修饰的联系,讨论了rRNA上的m~6A修饰,最后对m~6A可能参与的其他生物学过程进行了展望。     

m~6A修饰及其对病毒复制过程调控研究进展

N6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine, m~6A)修饰是一种在真核生物中普遍存在的RNA修饰方式,在mRNA转运、稳定、翻译等过程中具有重要作用。m~6A修饰在病毒复制周期中扮演不同的角色,病毒的复制和宿主对病毒的免疫反应都受到m~6A甲基化的影响。本文总结了近年来关于m6A修饰方面的分子作用机制及其对病毒复制以及宿主免疫反应的影响相关研究,以期为病毒生命周期中的表观遗传调控研究提供一定的参考。     

病毒基因组中m6A甲基化修饰调控机制及研究进展

腺苷酸N6甲基化作用(m~6 A)广泛存在于真核生物以及细菌和病毒的基因组中,在进化上具有高度保守性,并能影响RNA的结构、定位和功能。病毒m~6 A修饰发生在宿主细胞内的感染阶段,主要依赖于宿主细胞内的甲基转移酶和脱甲基酶系统的调节。m~6 A功能的实现一定程度上通过与读码器蛋白(YT521-B homology domain family,YTHDF)结合而发挥作用。在不同种类的病毒中,m~6 A修饰执行两种完全相反的调节功能。本文通过对目前关于病毒m~6 A修饰的研究进行总结,旨在为mRNA水平表观转录组学研究提供一定的参考。     

N6-甲基腺苷修饰(m6A)在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌是女性最常见的癌症之一,也是导致女性癌症死亡的最主要原因.尽管早期乳腺癌的治疗已经取得了极大进展,但晚期伴转移乳腺癌治疗效果较差,具有高复发率和高死亡率.因此,鉴定新的用于诊断和预测乳腺癌转移的分子标记、开发新的治疗策略成为迫切需要.近年来,mRNA的异常N⁶-甲基腺苷修饰(N⁶-methyladenosine,m⁶A)对癌基因功能和表达水平的表观遗传学调控逐渐成为恶性乳腺癌研究的焦点.本文分析和总结了m⁶A甲基化修饰及其调节蛋白参与调控乳腺癌发生发展的最新研究进展,以期为乳腺癌中m⁶A甲基化修饰研究提供新的思路和参考,进一步为乳腺癌的诊断、治疗、预后及监测提供新的有效策略.     

靶向铁死亡增强胶质母细胞瘤的辐射敏感性

胶质母细胞瘤是一种高度恶性的脑肿瘤,具有快速生长、广泛浸润、高致死率的特点。放射治疗是利用电离辐射杀伤肿瘤细胞作为治疗胶质母细胞瘤的重要手段。由于胶质瘤患者五年生存率极低,因此迫切需要一些新的有效治疗策略。近年来,铁死亡作为一种新型的调节性细胞死亡方式,在胶质母细胞瘤的治疗中发挥了重要作用。已有研究揭示了铁死亡的关键过程,包括细胞内铁蓄积、活性氧产生、脂质过氧化、谷胱甘肽过氧化物酶4和胱氨酸-谷氨酸反向转运体活性抑制。研究表明,辐射可以通过产生活性氧、抑制抗氧化系统信号轴、耗竭谷胱甘肽、上调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4以及诱导自噬来触发铁死亡。在放射治疗中可通过诱导铁超载、破坏抗氧化系统和线粒体功能等途径靶向铁死亡来增强胶质母细胞瘤的辐射敏感性。靶向铁死亡的辐射增敏治疗策略在胶质瘤的治疗中具有重要的潜在价值。本文综述了铁死亡及其发生机制,分析辐射诱导铁死亡的分子机理,介绍了调控铁死亡在提高胶质母细胞瘤放疗敏感性方面的应用和挑战,可为改善胶质母细胞瘤的治疗现状提供参考。