新生小鼠心肌再生：模型与机制

既往的观点认为,哺乳动物的心肌受损后只能进行瘢痕修复,无法实现组织再生,最终诱发心力衰竭。近年来的大量报道则指出,哺乳动物在出生早期具备基于心肌细胞增殖的再生能力,其强度足以修复受损的心脏组织,恢复心脏的正常功能;但这一能力会在出生后早期快速丢失。新生小鼠心肌再生现象的发现,为探讨心肌再生的分子机制提供了理想的动物模型,继而有助于心肌再生修复干预靶点的开发。目前,已经广泛应用的新生小鼠心肌损伤再生模型包括:心尖切除模型、心肌梗死模型、冷冻损伤模型等。该文总结了构建新生小鼠心肌损伤后再生模型的不同方法,并综述了利用新生小鼠心肌再生模型研究取得的心肌再生机制进展。     

心肌细胞增殖影响因素和评价方法

大量心肌细胞丢失是心肌梗死后进展为心力衰竭和临床死亡的主要原因.近年来的研究证明,成年哺乳动物心肌具有一定的再生能力,但该能力十分有限而不足以修复受损的心脏组织,因此促进内源性心肌再生是未来治疗心肌梗死的重要方向.原有心肌细胞的增殖是内源性心肌再生的主要来源,因而探索心肌细胞增殖的调控机制,寻找促进心肌细胞增殖的干预措施成为心肌再生研究领域的热点,并取得显著进展.同时,成年心肌细胞具有可多倍体化、多核化但难以胞质分裂等特点,导致评估心肌增殖的方法成为难题,精确量化心肌增殖的各种模型和体系不断被开发.本文回顾总结了心肌再生的基本方式、心肌细胞增殖影响因素和评估方法,探讨了当前内源性心肌再生研究领域的进展和挑战.     

非编码RNAs在心肌细胞增殖与心脏再生中的作用

心肌梗死以高发病率、高致死率的特点严重影响人类健康,并造成了极大的社会经济负担。促进心肌细胞增殖与再生是修复缺血导致的心脏损伤的关键。越来越多的研究表明,非编码RNAs参与调控心肌细胞的增殖与再生。该文总结了小RNAs(microRNAs,miRNAs)、长链非编码RNAs(long non-coding RNAs,lncRNAs)以及环状RNAs(circular RNAs,circRNAs)参与调控心肌细胞增殖与再生、修复损伤心脏及其相关的分子机制。此外,该文还展望了非编码RNAs促进心肌细胞增殖的潜在治疗作用以及心脏损伤后应用RNA治疗进行再生修复的前景。     

人肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子可促进心肌细胞增殖

哺乳动物的心肌细胞在出生后几周内停止增殖,这提示心脏在受损伤后很难再生。但是,新近的研究发现,诱导心肌细胞增殖可以促进哺乳动物心脏的再生。人肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子(TNF-related     

增殖分化视角下成年哺乳动物心肌再生研究进展

心肌再生是逆转心肌损伤和心力衰竭的理想途径，也是心血管医学领域的研究重点。传统观点认为成年哺乳动物心肌细胞无法自我更新和再生，然而最近研究报道心肌细胞能以微弱比例内源再生。通过调节心肌再生过程或调控关键分子表达，可以诱导具有收缩功能的心肌细胞出现，改善损伤心脏的结构和功能。近年心肌再生研究大多侧重细胞增殖，对心肌细胞去分化、增殖及再分化的全过程关注较少。因此，该文从增殖分化视角综述成年哺乳动物心肌再生的诱导方式，旨在探讨实现成年哺乳动物心肌细胞大规模自我更新的可能性。     

再生过程中心肌细胞去分化和增殖的研究进展

心肌梗死严重威胁人类生命健康。损伤的成体哺乳动物心脏无法进行再生,最终导致心力衰竭。多种临床治疗手段可以缓解心肌梗死症状,但无法修复死亡的心肌细胞。斑马鱼等低等脊椎动物以及一些新生哺乳动物心脏受到损伤后可以再生。研究心脏再生的细胞和分子机制可为成体心脏损伤修复提供理论基础。越来越多的研究表明,心脏损伤后心肌细胞的修复依赖于心肌细胞的去分化和增殖。该文简单概述心脏再生过程中心肌细胞的来源以及心肌细胞去分化和增殖的分子机制。     

心肌再生相关分子的调控机制

心脏是脊椎动物的中心器官,其适当大小及功能在整个生命周期都是至关重要的。由于心肌损伤造成的心肌梗死、心力衰竭等疾病在全世界范围内的发病率和死亡率逐年上升,目前依然没有找到好的治疗方法。已经发现在新生哺乳动物以及低等脊椎动物中存在多种进化保守的心脏再生机制,然而不幸的是,成年哺乳动物的心脏再生能力极其有限。近年来人们对心肌再生的研究越来越多,有证据表明成年哺乳动物可以产生新的心肌细胞。了解心脏再生的能力,并且掌握其中的原理是心血管方向研究的重要目标。本文主要综述了心肌再生相关分子及信号通路,如转录因子GATA4、微小RNA(microRNA)、Hippo信号通路、ERBB2和Notch通路以及一些炎症因子等发挥的调控作用及其机制。     

Yap在哺乳动物内脏器官再生中的研究进展

心脏、肺脏和肝脏等内脏器官的损伤和疾病严重危害人类健康。遗憾的是,哺乳动物包括人类的不同器官间的修复再生能力有一定差异,其心脏基本没有任何再生能力,肺脏损伤后可以进行补偿性生长,而肝脏损伤后肝脏/体重值可基本恢复到损伤前的正常水平。在模式动物中研究心脏、肺脏和肝脏等内脏器官的修复和再生过程的分子机理,对临床治疗相关疾病具有重要的指导意义。研究发现,Hippo通路的核心转录调控分子Yap对细胞增殖和分化具有重要的调控作用,并能感受和响应损伤后各种微环境的变化,启动并参与了多个器官的再生过程。该文主要介绍了Yap因子在心脏、肺脏和肝脏再生过程中的作用及其调控机制。     

心脏的再生性研究进展

心力衰竭(心衰)是由多种心血管疾病引起的心功能不全,最终出现心肌局部坏死和不可逆转的纤维化。传统的药物治疗、介入和外科治疗方案都存在着一定的局限性。随着转化医学的发展,心脏再生和修复无疑是解决以上临床问题的最佳方案,基础研究的成果正在为临床实践提供理论基础。文章从心脏再生性修复策略、心肌细胞来源、重编程和模式动物等几个方面的进展概括了整个心脏再生领域的发展。     

心肌干细胞与心脏再生的研究进展及展望

以心肌梗死为代表的心血管疾病是目前世界上的主要致死疾病,它是由于心脏的主要功能细胞——心肌细胞的大量死亡造成的,因此如何再生心肌细胞从而促进心脏再生是心脏领域急需解决的一个重要科学问题.寻找能够分化形成心肌细胞的干细胞——心肌干细胞来再生心脏成为近20年来研究的热点问题.近年来,多种类型的干细胞,如c-Kit~+, Sca1~+, Abcg2~+, Bmi1~+等干细胞被报道是内源性的成体心肌干细胞,其中以"c-Kit~+心肌干细胞"的相关研究最为广泛,众多基础研究和临床试验纷纷展开.然而近年来,随着体内遗传谱系示踪技术的发展,越来越多的实验结果表明,成年哺乳动物心脏缺乏具有生物学意义的内源性心肌干细胞.本文主要介绍了成体心肌干细胞的相关研究,并展望了今后心脏再生策略的发展方向.     

心脏干/祖细胞与心肌损伤修复

细胞移植是一种有希望的组织再生的治疗手段.多种类型的细胞已经用于动物心 肌损伤的修复中,包括胚胎干细胞、胚胎和新生动物的心肌细胞、骨骼肌成肌细胞、 骨髓干细胞、脂肪来源的干细胞、可诱导的多能干细胞等.但是,这些用于移植的细胞 存在成活率低、在心脏局部存留少、与宿主心肌细胞不能整合和免疫排斥等问题,这 些问题限制了它们的应用.心脏自身存在的干细胞因为没有其他来源细胞存在的种种 问题,因而成为备受关注的治疗心肌梗死的种子细胞.但是,心脏干/祖细胞也有自身 弊端,包括干细胞群的细胞生物学或遗传学标志没有统一,在心肌中数量极少,体外 扩增能力有限等,因而限制了心脏干/祖细胞的有效应用.如何能有效动员和促进心脏 干/祖细胞增殖,依赖于人们对心脏干/祖细胞增殖、分化、归巢的调控机制,包括心 脏干/祖细胞修复损伤心肌的分子机制的深入了解.本文将就近年来在心脏再生领域中 ,心脏干/祖细胞的研究新进展进行综述.     

有氧运动与干细胞动员的心肌细胞增殖研究进展

适宜运动是防治心脏疾病的有效方式,其作用机制尚未完全阐明,安全有效的运动处方需要系统研究。运动可使正常心肌细胞发生生理性肥大与增殖以及多种细胞因子的分泌和干细胞的有效动员,促进心肌细胞增殖分化。成体心肌细胞增殖的来源包括存活的心肌细胞、心肌干/祖细胞以及外周的骨髓间充质干细胞等。干细胞的动员、趋化归巢并分化为心肌细胞是心肌损伤修复的细胞基础。本文从心肌细胞增殖潜力、心肌梗死(MI)的干细胞治疗和运动促进MI心肌细胞增殖等三个方面综述运动促进干细胞动员,诱导内源性心肌细胞再生对MI心肌修复和心功能改善的可能机制、存在问题及相关研究进展。     

周斌研究组发现哺乳动物心脏发育的新机制

<正>7月20日,国际知名学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌研究组的最新研究成果:"Identification of a hybrid myocardial zone in the mammalian heart after birth"。该研究发现哺乳动物心脏发育过程中心肌致密化的细胞和分子新机制。在胚胎心脏发育过程中,心肌细胞增殖形成向心腔内突起的网状心肌小梁。心肌小梁担负着     

利用CRISPR/Cas9技术构建CreERT2定点敲入Isl1基因小鼠模型及分析

心肌祖细胞增殖和分化是心脏损伤后修复再生的基础,而Isl1被认为是心肌祖细胞的特异性标志。为了研究以及示踪Isl1+心肌祖细胞及其分化后代,该文尝试利用成簇规律间隔短回文重复序列CRISPR/Cas9系统,将Cre ERT2定点插入到小鼠Isl1内源基因启动子之后,建立了Cre ERT2基因敲入小鼠模型。通过与Rosa26-lox P-neo-lox P-lac Z小鼠(Rosa26-lac Z+)交配,获得Isl1-Cre ERT(KI)/Rosa26-lac Z+双杂合小鼠。经过基因型鉴定、组织表达谱测定和X-gal染色、冰冻切片和石蜡切片等方法,确认基因敲入小鼠的Cre ERT2表达在成年小鼠心脏窦房结、心脏神经节、主动脉弓和肺动脉根部,与文献报道的Isl1表达部位相同。该研究建立的模型可为研究心肌祖细胞的增殖和谱系示踪提供重要的模型。     

心肌再生途径的研究进展

心急梗塞等心脏疾病可造成心肌的损伤。相继会发生心室扩张、癍痕、心脏功能紊乱。目前时心脏疾病的治疗主要通过药物和器官移植,因药物治标不治本和移植器官匮乏限制了治疗的效果,严重影响病人的身体健康。最近研究发现,相关细胞因子或基因、干细胞移植可使损伤区心肌细胞和血管再生及诱导内源性干细胞转移,从而修复损伤心肌并恢复心脏功能。以上研究成果及其临床的应用将成为损伤性心肌有效的治疗途径。本文着重阐明了相关细胞因子、基因和干细胞移植时心肌再生作用机制的研究现状。     

Hippo信号通路与心血管发育及疾病调控

心血管疾病已成为中国乃至全球首位死亡原因,探索心血管系统发育及调控异常的原因及相关机制可以为心血管疾病的预防和治疗提供重要的科学依据。Hippo信号通路是新近发现的在调节器官大小、细胞增殖及凋亡、干细胞命运等方面具有重要功能的一条信号通路。Hippo信号通路的不同成分参与心脏血管的发育和心血管细胞增殖、分化等功能调控,影响损伤后修复及再生等过程,该通路调节异常可引起心血管疾病,如心梗、心肌肥大、血管内膜增生、动脉硬化等。本文综述了Hippo信号通路对心血管系统发育和疾病调控的相关研究及最新进展,以期为Hippo通路在心血管疾病的发病机制及临床转化研究提供潜在的理论基础。     

ERBB2——心脏再生相关分子

<正>心肌梗死可继发心力衰竭,但由于哺乳动物心肌细胞无法再生,致使心力衰竭成为人类生命的重大威胁。最近,以色列Weizmann科学院学者Gabriele D'Uva等人发表在《Nature Cell Biology》的研究成果,为心脏再生医学研究提供了新的思路。神经调节蛋白-1(neuregulin-1,NRG-1)能促进心脏发育。NRG-1通过激活其成红细胞生长白血病病毒致癌基因同源物(erythroblastic leukemia viral oncogene homolog,ERBB)酪氨酸激酶受体家族,包括:ERBB2、ERBB3、ERBB4,完成其促进心脏发育的功能。在ERBB2辅助下,NRG-1与ERBB4紧密结合,启动信号传导以促进心肌细胞增殖。利用离体小鼠心肌细胞模型,该研究组发现:在出生后第一天的小鼠,外源性NRG能全面上调其心肌细胞的细胞周期活性(cell cycle activity),以及DNA合     

长链非编码RNA H19对哺乳动物肌肉生长发育的调控

作为最早被鉴定的长链非编码RNA(long non-coding RNA,lnc RNA)之一,H19在动物机体内发挥着广泛的作用,不仅可以作为肿瘤抑制因子和致癌基因参与疾病的发生过程,还参与对哺乳动物胚胎各组织生长发育的调控。其中,H19对哺乳动物肌肉组织(包括骨骼肌和心肌)发育的调控受到广泛关注。目前研究发现,H19可通过顺式调控Igf2促进骨骼肌卫星细胞(skeletal muscle satellite cells,SMSCs)的成肌分化和肌肉的生成;H19也可反式作用于靶标基因参与肌肉生长发育过程,如作为"分子海绵"结合let-7、mi R-106、mi R-29等,影响肌肉细胞中葡萄糖的摄取、心肌细胞增殖和肌腱修复等过程,或作为染色质修饰因子结合MBD1蛋白促进胚胎发育和肌肉再生。本文综述了H19对哺乳动物肌肉生长发育调控的研究进展,以期为进一步阐明肌肉生长发育的分子调控机制提供参考。     

构建斑马鱼心脏损伤-再生模型的手术方法

斑马鱼心脏再生是近年来心血管再生医学研究的新热点之一, 也是以斑马鱼为模式进行脊椎动物遗传发育研究的一个新的重要方向。通过了解斑马鱼成体心脏再生的过程和研究其分子和细胞机制有可能为诱导哺乳动物成体心脏再生、治疗心肌梗塞等人类心脏疾病提供理论依据。文章主要介绍通过简单的手术切除成体斑马鱼约20%心室造成成体心脏损伤、诱导心脏再生的操作方法与经验。其基本流程主要包括麻醉成鱼、在体视镜下用尖镊撕开斑马鱼心脏腹面的皮肤和心包膜以暴露心脏、用剪刀切除心尖区域的部分心室。这种方法的手术成功率可达90%以上, 操作简便且重复性好, 是目前研究斑马鱼成体心脏损伤-再生的最常用的方法。     

培养于生物降解支架膜内的胚胎干细胞可修复小鼠的梗塞心肌

我们以往的研究表明,直接在心肌梗塞（myocardial infarction,MI）动物的心脏缺血区注射胚胎干细胞（embryonic stemceils,ESCs）可以提高其心肌功能,干细胞组织工程学可以使组织再生、修复。本研究旨在观察将ESCs接种到生物降解膜内并移植到梗塞部位的效果。通过结扎小鼠左冠状动脉制作MI模型,将培养3d的带有小鼠ESCs的聚羟基乙酸膜（polyglycolicacid,PGA）移植到心肌缺血及边缘区表面。实验小鼠分成4组：假手术组、MI组、MI＋PGA组、MI＋ESC组,移植操作8周后检测血流动力学和心肌功能。MI组的血压和左心室功能显著降低。与MI组和MI＋PGA组相比,MI＋ESC组的血压和心室功能显著改善,存活率也显著增高,在梗塞区检测到GFP阳性组织,表明ESCs存活,并可能有心肌再生。以上结果表明,移植生物降解膜内的ESCs可修复小鼠梗塞区心肌细胞并提高心脏功能。将ESCs和生物降解材料联合运用可能为修复受损心脏提供一个新的治疗方法。