限制热量能延长寿命与线粒体中SIRT1基因有关

自从20世纪30年代开始,科学家就已知道小鼠和其他动物喂饲低热量但营养完全的饮食时, 其寿命可延长30%～50%.但限制热量对人类来说是否同样可以延年益寿尚属未知.为了取得成功延长人类寿命的证据,科学家们化了10多年时间.不过,科学家现在已证明人类的低热量饮食经历了许多在小鼠研究的报道中所述及的细胞变化.这些细胞变化是否能延长人寿命尚未能确定.当人到老年,称为线粒体的能量转化细胞器的数量大为减少,并产生大量有害的副产品,称为自由基.许多科学家假定,由这些副产品造成的DNA损伤可引起老年人的慢性疾病,如癌症.研究者随机选定了36个超重的人,将他们分成3组.第1组人规定的饮食热量比开始试验时减少25%.第2组人规定的饮食热量比开始试验时少12.5%,并进行运动,减去另存的12.5%的热量.以上2组人都有足够的营养.第3组人吃维持体重的饮食.研究者在2007年3月的PLoS Medicine上作了报道.在试验的6个月期间,限制热量饮食的2组人的肌肉细胞中,线粒体数量增加,而且DNA损伤减少60%.线粒体似乎变得更为年轻而有效.2组限制热量饮食的人也表现为与线粒体功能有关的数个基因活性增加.科学家始终认为,这些基因中的SIRT1是动物对限制热量的反应的关键基因.有科学家说,这不仅是一项上佳的研究,实际上也是我们所能做到的唯一的研究.有几家公司准备开发活化SIRT1的药物.从线粒体中找到SIRT1基因是值得兴奋的,但对该项研究结果可做的阐释是有限的,因为该项研究的参与者都是超重的人,而超重的人会加速组织老化.研究者只选定部分超重的人做试验,因为超重的人可能会接着便严格控制饮食.该研究组计划做一个试验,该试验由体重正常的人参与,并持续2年. (李潇摘译自P.Barry:Science News,March 10,2007,Vol171,p.147)     

白芦醇可延长小鼠寿命

 一项新研究说明,红酒中一种著名的化学成分白芦醇(3′,4′,5-三羟基芪,resveratrol)似乎延长了小鼠的寿命,并增进小鼠的健康,即使这些小鼠并未遵循最健康的生活方式.该发现首次表明,称为白芦醇的化合物有延长哺乳类寿命作用.在2003年,有人报道酵母菌给予白芦醇者要比未给予白芦醇者生命期长60%.自此以后,作者与其他研究者发现,白芦醇可在不同程度上延长其他生物的寿命,包括蠕虫、苍蝇和鱼.某些研究揭示,白芦醇的作用在于活化相同的基因,这些基因在动物摄食严格控制热量的饮食时便启动了.该方法已被证明可延长几类生物的寿命,包括哺乳类.为了了解给哺乳类喂食白芦醇是否能延长其寿命,研究者给中年小鼠每日几剂白芦醇,这些小鼠的规定饮食是极不健康的,在它们的饮食热量中加入占60%的脂肪.研究者比较了这些小鼠与其它中年小鼠,后者不接受白芦醇,而其饮食或是高脂肪饮食,或是健康小鼠的标准饮食.给予标准饮食的小鼠仍然苗条,而两组给予高脂肪饮食的小鼠体重很快成克地上升.而给予高脂肪饮食但不给予白芦醇的小鼠很快死于与肥胖相关的疾病,诸如糖尿病和心脏病;而喂食白芦醇的肥胖小鼠则与喂食标准饮食的小鼠一样健康.有些小鼠还活着,所以研究者未能计算出需要多少白芦醇才能延长寿命.然而,研究者指出,估计补充白芦醇的小鼠比健康饮食的小鼠寿命要增加15%.当每组小鼠死亡时,研究者都对其心脏与肝脏作病理检查.研究者说,接受白芦醇的小鼠的心脏与肝脏要比其他组的小鼠更为健康.再者,未曾喂食白芦醇的肥胖小鼠,当它们年老时很快丧失运动能力,而喂食白芦醇的肥胖小鼠则继续保持与苗条小鼠同样的运动能力.喂食白芦醇的小鼠即使寿命不见得长些,但生活得比较活跃,即生活质量比较好.研究者将该研究结果报道于即将出版的2006年11月1日的Nature上.根据人与小鼠大小的差别,喂食给这些小鼠的白芦醇的量要远远超过一个人所饮红酒中白芦醇的量,相当于一个人一天饮用300杯红酒,而这有威胁生命的危险.而研究者最终可能开发出一种药物,其作用要比天然的分子好,这些药丸可提供延长寿命与延续健康的好处. (李潇摘译自C.Brownlee:Science News,November 4,2006,Vol.170,p.293)     

热量限制延长寿命的分子机制

很多研究均发现,热量限制在很多物种中都有延长寿命的作用.这些报道认为,寿命的延长可 能与氧化应激和炎症过程有关.值得注意的是,热量限制调节氧化应激与脂质代谢调控、抑 制细胞凋亡、DNA保护等分子过程有密切关系.最近,有研究者表明,热量限制调控氧化应激和炎症过程是通过胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路起作用的.热量限制在所有的动物模型实验中都显示延长寿命,然而,在人类中应用热量限制,可能还存在很多对人体健康问题值得关注.本文就热量限制如何调控寿命的机制的研究进展作一综述.     

内脏蛋白质降低胰岛素水平而延长寿命

胰岛素含量低的蛔虫,趋向于活得更长,有一项新研究鉴定了一种蛋白质,其可解释个中缘由.低胰岛素水平加强了该蛋白质在内脏中的活性,从而因避免细胞损伤而能够延长寿命.研究者说,人类与其他哺乳类有一组类似的蛋白质,提示在人中,胰岛素也很可能影响这些蛋白质的活性.该发现可以帮助解释为什么在动物中限制热卡的饮食能延长寿命,以及为什么糖尿病会减少寿命.该蛋白质与胰岛素的关系是引人感兴趣的.然而,我们需要更多的研究才能证明这种蛋白质与胰岛素的关系对于饮食或是糖尿病能起很大作用.科学家自20世纪30年代以来就已知道,给酵母与许多动物品种喂饲严格限制的饮食时,包括喂饲比正常动物低1/3卡路里的饮食,它们比正常动物多活30%～50%.人们经常观察到这种严格限制的饮食可以改善胰岛素的敏感性.胰岛素的敏感性改善后,可引起身体少产生胰岛素.在另一个极端,2型糠尿病人的胰岛素敏感性低,故而需要产生更多的胰岛素来补偿.研究者研究了蛔虫胰岛素如何调节一种称为SKN-1的蛋白质,该蛋白质与解毒酶相结合为一个家庭来清除自由基而保护细胞—在细胞世界中,自由基的破坏作用可以缩短寿命.研究者发现胰岛素降低SKN-1活性,抑制解毒酶,从而使细胞失去较多保护.加入SKN-1额外的基因拷贝来提高SKN-1水平,可延长蛔虫的寿命达30%～50%,研究者在2008年3月21日Cell上作了报道.增加SKN1足以使寿命延长,这个事实是非常重要的研究成果.这是SKN-1确实与寿命有关的证据.去年Nature上发表一项研究表明,蛔虫头脑神经细胞中的SKN 1对于因限制热卡而延长寿命的作用是至关重要的.而新研究表明,内脏蛋白质的变种以不同的方式影响寿命——其中之一为胰岛素的调节控制作用.为什么胰岛素可以缩短动物的寿命,有一个解释,即胰岛素需要一个氧化的化学环境——即与自由基友好共处——以发挥其调节血糖的基本作用.为了消除自由基,解毒酶创建了相对的环境来减少解毒酶.故而,身体很可能以细胞稍微损伤来换取胰岛素作用的改善.哺乳类的SKN1的译本可能给研究者提供新的药靶来试图开发延长寿命的药物.     

《自然-通讯》:研究表明节食或通过影响肠道菌群促进健康

<正>日前,上海交通大学赵立平团队与中科院上海生命科学研究院营养科学研究所刘勇团队、国家人类基因组南方中心赵国屏团队合作,发现热量限制能促进肠道益菌的生长,从而令小鼠增加寿命。该研究表明,节食或许通过造成一个更健康的菌群来促进宿主健康,相关研究论文发表在《自然-通讯》上。通过减少食物摄入量,从而限制热量摄入在很多动物模型中被证明能够有效延缓衰老和延长寿命。虽然很难在人群中开展全生命周期的节食实验,但以人为对象的短期实验同样证明,不造成营养不良的节食干预对健康有益。关于节食的作用机理,科学家已经进行了大量研究,提出了各种假说、找出了一些相关的基因及调控通路,但是仍然还有许多未知环节需要继续深入研究。     

对抗衰老的营养策略:限制性饮食

限制性饮食(restriction diet, RD)是一种被重点关注且已证明有效的抗衰老干预措施,可延长寿命、延缓衰老,并能减少和防止与年龄相关疾病的发生发展。RD已从单纯的热量限制饮食扩展到多元领域,根据禁食时间、频率、营养成分、昼夜节律、介入年龄和性别等控制变量,延伸出限时饮食和限制蛋白质饮食,其可通过与热量限制饮食相似的代谢和分子适应机制达到类似的抗衰老效果并减少衰老生物标志物。mTOR、AMPK、胰岛素/IGF-1、SIRT和FGF21等关键信号通路之间相互作用构成了RD复杂的代谢调控网络。此外,热量限制模拟物作为热量限制饮食的替代方法无需机体长期控制热量摄入,同样能达到抗衰老的作用。作为一种前景较好的健康老龄化策略,可通过分析RD延长健康寿命的分子途径及RD与运动等其他生活因素的相互作用,进行规模更大、时间更长的人体研究,使用个性化饮食方案确定个体如何通过优化饮食成分、摄入量及摄入时间来达到改善健康和延长寿命的最佳效果。因此,本文总结了RD中热量限制饮食、限时饮食和限制蛋白质饮食在对抗衰老方面的作用机制,以期为RD在对抗衰老和健康促进方面的研究提供新的角度和思路。     

藻基因使盲鼠产生光感

科学家已能使小鼠正常时无光感的眼细胞对光有反应.该策略导致视网膜色素病变以及相关病变的新疗法.这种病使全球3000人中有1人失明.当视网膜光感细胞死亡时,这种病便出现了.这些称为视网膜杆与视网膜锥的细胞.在健康时将光转变为电信号,此电信号然后传递给附近的细胞,最终到达     

热量限制及其模拟物的延衰作用

热量限制是一种有效的延缓衰老的方法,它不仅能延长实验动物的寿命,还能推迟和减少多种老龄相关疾病的发生,但长期严格的热量限制对人类较难实施,因此类似的人体试验相对较少。基于对热量限制抗衰老作用机制的研究促使了热量限制模拟物的出现,使得热量限制这种延衰策略在人类施行成为可能。本文介绍了热量限制延衰机制的最新研究进展,并根据热量限制模拟物作用机制的不同,分别对下游型热量限制模拟物AMPK激活剂、m TOR抑制剂和Sirtuins激活剂,及上游型热量限制模拟物2-脱氧葡萄糖、D-葡糖胺和壳聚糖进行综述。     

饮食限制延长寿命的遗传机制

饮食限制(Dietary restriction,DR)有效延长了哺乳动物的寿命,也使许多年龄依赖性疾病的发病率降低且延缓其进展。理解饮食限制引起长寿的遗传机制,会对将来处理衰老相关的医疗问题产生深远影响。然而直到最近人们对后生动物的这些机制几乎仍一无所知。通过理解能量感知和寿命控制遗传基础的最新进展,在酵母、无脊椎动物和哺乳动物中,已开始解决这个难题。越来越多的证据表明,后生动物大脑在感应饮食限制和促进寿命延长中起关键作用,因此文章综述了近来后生动物DR长寿的调解因子与DR长寿的基因和神经调节机制及有关理论的进展。     

低毒兴奋效应模拟热量限制调节酵母转运体基因表达及脂质代谢

【目的】已知H2O2介导的线粒体低毒兴奋效应(Mitohormesis)能模拟热量限制延长酵母寿命,但未知两者是否存在共同作用机理。【方法】利用依时菌落计数法测定酿酒酵母时序寿命(CLS),采用微阵列芯片分析ATP结合盒(ABC)转运体基因表达谱及脂质代谢模式的转变,通过酶学测定法比较超氧化物歧化酶(SOD)活性的动态变化。【结果】经热量限制、H2O2、青蒿琥酯处理后,酵母CLS有不同程度延长,细胞解毒相关ABC转运体基因表达均下调或不变,促进长链脂肪酸运输的过氧化物酶体膜ABC转运体基因以及加速固醇摄取的质膜ABC转运体基因表达则显著上调。相应地,脂质分解(如脂肪酸β-氧化)基因表达上调,脂质合成(如脂肪酸延伸及去饱和)基因表达则下调。不同处理组中催化线粒体H2O2生成的Mn-SOD活性提高,导致催化H2O2降解及转变的抗氧化酶基因表达上调。【结论】低毒兴奋效应及热量限制在酵母中发挥延寿作用,既有赖于抗氧化酶催化的活性氧(ROS)清除反应,也取决于ABC转运体介导的脂质转运及后续的脂质分解及再利用。     

热量限制可延长灵长类动物的寿命

热量限制(caloric restriction,CR)是指在提供生物体必要的营养成分,保证生物体不发生营养不良的前提下,限制其每日摄取的总热量.自McCay等于1935年首次报道CR可以延长大鼠寿命至今70余年间,大量实验结果表明CR是除遗传操作以外最有效的延长寿命的方法,已经成为研究衰老机制及干预措施的重要模型,并且已有不少研究探索如何应用CR来研究人类的衰老机制及干预措施.     

啮齿类动物饮食限制的研究进展

饮食限制是迄今为止除基因编辑以外对机体功能最有效的一种非药物干预方式之一。饮食限制不仅可以延长多个物种的最大寿命,还能够推迟或减少老年相关性疾病的发生,如神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和肿瘤等。此外,饮食限制在免疫代谢改善、神经系统保护等方面也有突出效果。近年来,科学家们已经在多种模式生物如酵母、果蝇、大小鼠等进行了大量实验。本综述通过查阅相关的文献,重点总结啮齿类动物在饮食限制上的研究进展,主要从啮齿类动物的限食策略、限食结果以及整个饮食限制方案的起始时间和持续时间的分布进行介绍。     

Nrf2是调控解毒、抗氧化、抗炎等细胞保护机制的重要转录因子——它的活性可被保健食物及其他因素增强(英文)

转录因子Nrf2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2)可激活人类基因组中500多种基因的转录,这些基因大多数具有细胞保护功能。Nrf2通过解毒机制产生细胞保护作用,这些机制增强了有害异物和有毒金属的解毒和排泄。Nrf2经20多种基因的作用来增加高度协调的抗氧化活性;Nrf2也具有重要的抗炎作用;Nrf2促进线粒体的生物合成抑或提高线粒体功能;Nrf2增强细胞自噬以清除毒性蛋白的聚集体和功能异常的细胞器。有益健康的营养素和其他因素,包括酚类抗氧化剂、γ-和δ-生育酚和三烯生育酚、长链Ω-3脂肪酸DHA和EPA、类胡萝卜素(其中番茄红素可能活性最强)、十字花科蔬菜中的异硫氰酸酯、葱蒜类蔬菜中的硫化物、及萜类化合物,至少部分是通过增加Nrf2活性起作用的。其他一些有益健康并增加Nrf2活性的因素包括低水平的氧化应激[毒物兴奋效应(hormesis)]、锻炼和热量限制。现已发现,增加Nrf2活性可预防和/或治疗模型动物和/或人类许多慢性炎症性疾病,包括各种心血管疾病、肾脏疾病、肺脏疾病、中毒性肝损伤疾病、癌症(预防)、糖尿病/代谢综合征/肥胖、败血症、自身免疫性疾病、炎性肠病、HIV/AIDS及癫痫。较少证据提示增加Nrf2活性可降低其他16种疾病的风险,这些疾病中的大多数可能是NO/ONOO-环有关的疾病,而Nrf2可削弱NO/ONOO-环元素的多种作用。已知最健康的饮食(地中海和冲绳地区的传统饮食)富含促进Nrf2活性的营养素,这就像我们的祖先在旧石器时代的饮食一样。Nrf2是否同时具有延长寿命和促进健康的作用是有争议的。Nrf2活性过度的可能负面作用也被讨论。Nrf2不是一个灵丹妙药,但可能对于促进健康非常重要,特别是对于那些日常暴露于有毒化学药品的人。     

《应激医学》出版

人类的寿命一直呈现出稳步延长的趋势,据科学家预测,一旦抗衰老新科技研制成功,到2050年,人类寿命至少能延长20年,百岁寿星将不再稀罕。不过,这个福音的背后却包含着许多人们意想不到的变化,到时候,西方工业国家的退休年龄至少要顺延至85岁。     

青蒿素模拟热量限制延长酵母寿命的双期响应模式全转录组谱解析

热量限制(CR)可延长酵母及哺乳动物等多种生物的寿命.尽管CR延寿被认为与呼吸活动增强有关,但营养摄取不足反而加大能量消耗显然不符合逻辑.在解决食物供应减少与代谢消耗增加这对矛盾的过程中,本研究揭示了1种基于CR的"双期响应"模式,它包括1个"线粒体增强期"(ME)与1个"后线粒体增强期"(PME),两者可依据线粒体标志蛋白的表达模式及活性动态加以区分.ME以整体抗氧化活化为特征,PME则以系统代谢调整为标志.抗疟药青蒿素的半合成衍生物青蒿琥酯通过烷化血红素蛋白可重现CR的衰老延缓效果,提示青蒿琥酯-血红素结合可以在功能上模拟一氧化氮-血红素相互作用,据此已建立青蒿琥酯-血红素结合物形成与细胞色素c氧化酶活性升高之间的相关性.外源过氧化氢也能模拟CR诱导抗氧化基因,改变代谢节律,延长酵母寿命,暗示过氧化氢与延寿有关.青蒿琥酯可模拟CR激发的一氧化氮及过氧化氢诱导的抗氧化反应,清除活性氧,降低氧化应激,指导机体由合成代谢向分解代谢转变,维持必要的代谢功能,延长酵母的期望寿命.     

白■芦醇可延长小鼠寿命

一项新研究说明,红酒中一种著名的化学成分白■芦醇(3′,4′,5-三羟基■,resveratrol)似乎延长了小鼠的寿命,并增进小鼠的健康,即使这些小鼠并未遵循最健康的生活方式.该发现首次表明,称为白■芦醇的化合物有延长哺乳类寿命的作用.在2003年,有人报道酵母菌给予白■芦醇者要比未     

运动训练及饮食限制对小鼠骨骼肌线粒体自噬Bnip3/Nix表达的影响*

目的:探讨运动训练和饮食限制对小鼠骨骼肌线粒体自噬蛋白Bnip3/Nix表达的影响。方法:C57雄性小鼠按体重随机分为对照组(C),不做干预;饮食限制组(D),饮食控制在C组的60%;运动训练组(E),10周递增负荷耐力训练;饮食限制加运动训练组(DE),进行饮食限制和耐力训练。8只/组,干预10周后,麻醉处死提取腓肠肌,Western blot技术检测Bnip3、Nix蛋白表达。结果:与C组比较,干预后D、E及DE组的体重和体重增长值均显著降低(P＜0.01),腓肠肌Bnip3、Nix蛋白表达升高,其中仅DE组Nix蛋白表达升高具有统计学意义(P＜0.05)。结论:运动训练加饮食限制能有效促进小鼠骨骼肌Nix蛋白表达,有利于骨骼肌线粒体自噬发生。     

肠道微生物对寿命的影响及其机制*

延长健康寿命的跨度对每个人都有重要意义,百岁老人存在独特的肠道菌群特征,肠道微生物群是许多年龄相关变化的核心,菌群特征以及菌群基因组成改变都能影响机体寿命。一些饮食和药物要发挥延寿效果也离不开微生物的参与,微生物具有重要的介导和转化作用,益生菌和粪便移植等措施在动物模型中已被明确可以影响机体寿命。越来越多的研究表明微生物不仅能产生小分子化合物促进健康寿命跨度的增加乃至延长个体寿命如γ-氨基丁酸、荚膜异多糖酸,还能影响宿主的生物合成代谢如5-羟色胺,甚至间接参与宿主信号通路的调控。目前对于这些微生物的生物学功能以及对宿主寿命的影响还没有系统的总结,对肠道微生物影响寿命的证据以及生理机制进行综述,为改善老年期健康状况的干预措施提供参考。     

酿酒酵母PMT6基因缺失对细胞寿命的影响

[目的]构建蛋白质O-甘露糖转移酶(Protein O-mannosyltransferase)-6基因缺失酵母菌株,研究其对细胞寿命的影响。[方法]以pRS306质粒为模板,采用一步基因置换方法构建PMT6基因缺失菌株(pmt6Δ);光学显微镜下分离和计数酵母母细胞产生子细胞的数目,检测酵母细胞的复制性寿命;在热量限制条件下(含0.5%葡萄糖培养基),检测酵母细胞分裂增殖速度。[结果]成功构建pmt6Δ菌株;与对照组酵母细胞的复制性寿命(25.2代)比较,pmt6Δ菌株的寿命(25.4代)无明显变化(P0.05);在热量限制条件下,pmt6Δ菌株的生长曲线低平,细胞分裂增殖减慢。[结论]PMT6基因不参与酵母细胞复制性寿命的调控,而热量限制影响PMT6基因缺失细胞的分裂增殖能力。     

节食延缓衰老的分子生物学机理

作为一种复杂的生命过程,衰老既受到自身内部基因的调控,又受到外界环境的影响。节食作为唯一一种通过改变外界环境改变衰老进程的手段,是指在不会造成营养不良的情况下,通过减少正常饮食量的20%~40%的食物限制或者是减少食物中的高热量成分来实现总摄入热量的降低。节食不仅能延长寿命(lifespan),而且能有效预防衰老相关疾病的发生,从而延长健康寿命(healthspan)。节食的分子机理在模式动物线虫、果蝇和小鼠中都得到了很好的阐释,在此将对节食延缓衰老的分子机理进行总结,并对近些年来发现的可以模拟节食对衰老推迟作用的小分子化合物的作用机理进行阐释。