抗糖尿病药物SGLT抑制剂最新研究进展

钠-葡萄糖协转运蛋白（SGLT）是一类在小肠（SGLT-1）和肾脏近曲小管（SGLT-1、SGLT-2）发现的蛋白基因家族,负责吸收 和重吸收葡萄糖。在肾脏处,SGLT 蛋白,特别是SGLT-2 蛋白将肾小球滤过液中的绝大部分葡萄糖重新转运进入血液,从而维持 体内血糖的稳定与平衡。SGLT 蛋白抑制剂通过阻断该蛋白的转运机制,使葡萄糖随尿液排出从而降低血糖,为糖尿病的治疗提 供了创造性的思路。本文重点阐述了SGLT 蛋白和SGLT 抑制剂的作用机制,以及近年来SGLT-2 抑制剂的研发上市情况。     

肾脏SGLT2抑制剂:一类新型口服降血糖药物

近年来,钠-葡萄糖2型转运体(sod ium-glucose co-transporter 2,SGLT2)作为一个治疗糖尿病的新靶点受到广泛关注。SGLT2是一类特异性分布在肾脏近曲小管S1段的葡萄糖转运体,其生理功能是负责约90%葡萄糖的重吸收。通过抑制SGLT2,从而减少肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排出,进而降低血糖及其毒性是SGLT2抑制剂的作用机制。SGLT2抑制剂可以明显增加正常动物的尿糖排除量,在糖尿病动物模型可以降低血糖和糖化血红蛋白。代表药物Dapagliflozin的临床试验结果表明其对2型糖尿病人具有很好的降糖效果,不良反应较少。本文结合我们的部分工作,简要介绍SGLT2和其抑制剂的研究进展。     

SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的机制

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransport protein 2,SGLT2)抑制剂是一种新型口服降糖药。临床研究证实,无论是否患有2型糖尿病,SGLT2抑制剂都可以改善心力衰竭患者的预后,但其机制尚不明确。SGLT2抑制剂可能通过改善心脏的收缩和舒张功能、改善心脏重构、降低心脏前后负荷、改善心肌能量代谢、调控神经-体液调节以及控制心血管危险因素等方式直接发挥心血管保护作用。此外,心力衰竭患者通常合并肾功能不全,SGLT2抑制剂可改善肾功能发挥间接心血管保护作用。本文对目前报道的SGLT2抑制剂改善心力衰竭可能的多效作用机制进行总结。     

低血糖与2型糖尿病

糖尿病（DM）是一种慢性终身性疾病,目前已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题,2型糖尿病患者也逐渐增加。流行病学调查显示,目前全球大约有近2亿糖尿病患者,其中2型糖尿病占90%～95%。2型糖尿病发病机理是胰岛素分泌的相对或绝对不足伴有或不伴有胰岛素抵抗,持续的高血糖可严重抑制胰岛功能。严格的血糖控制能够延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展,延长了患者的预期寿命。但是随着血糖控制达标,发生低血糖的危险性增加了,低血糖不仅严重阻碍了良好血糖控制,而且严重低血糖还是2型糖尿病致死、致残的重要原因。本文探讨2型糖尿病患者治疗中低血糖发生的原因、诱发因素以及可能的解决方案。     

紫檀芪对2型糖尿病大鼠肾脏的影响

目的：研究紫檀芪对2型糖尿病大鼠肾脏的影响。方法：采用高糖高脂饮食结合小剂量链脲菌素构建2型糖尿病大鼠模型。将大鼠随机分为正常对照组、2型糖尿病组、紫檀芪低剂量组、紫檀芪中剂量组、紫檀芪高剂量组。干预7w后,检测大鼠血糖和血脂的变化,测定肾功能指标血尿素氮和血肌酐的含量及肾脏氧化应激水平,取肾脏组织做HE染色,观察大鼠肾组织病理学变化。结果：2型糖尿病组大鼠血糖、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（LDL C）水平升高,低密度脂蛋白胆固醇（HDL C）水平降低;血尿素氮和血肌酐升高;肾脏组织的超氧化物歧化酶（SOD）活性下降,丙二醛（MDA）水平升高;肾组织局部可见大量炎性细胞灶性浸润,炎症灶周围肾小管上皮细胞广泛水肿。紫檀芪干预后,血糖、TG、TC、LDL C水平降低;血尿素氮和血肌酐降低;肾脏组织的SOD活性升高,MDA水平下降;肾小球和肾小管病变减轻。结论：紫檀芪能够降低血糖和血脂、血尿素氮和血肌酐,改善肾脏的病理损伤,对2型糖尿病大鼠肾脏的损伤具有一定的治疗作用。     

抑制摄食是钒酸盐降糖作用的主要机制

抑制摄食是钒酸盐降糖作用的主要机制钒酸盐可降低糖尿病大鼠的血糖。通常认为,钒酸盐的降糖作用是其具有胰岛素样作用引起的,如促进葡萄糖向细胞内转运,促进葡萄糖氧化和糖元合成,抑制糖的异生等。但钒酸盐还能抑制摄食,而使血糖降低。Ｕｓｍａｎ等探讨了对ＳＴＺ（...     

外源性胰岛素对斑马鱼血糖及其转运的影响

斑马鱼（Danio rerio）在糖负荷状态下表现出持续高血糖现象。与对照组（仅腹腔注射灭菌去离子水）相比,葡萄糖组（仅腹腔注射葡萄糖）血浆胰岛素水平无显著差异,胰岛素基因表达显著上调,肝胰脏葡萄糖转运蛋白（glucose transporters,GLUTs）基因表达无显著差异,说明斑马鱼自身胰岛素分泌不足和葡萄糖转运迟缓是导致其在糖负荷状态下持续高血糖的原因。为了观察外源性胰岛素对斑马鱼血糖及其在体内转运的影响,设计低（1.25 IU/kg）、中（12.5 IU/kg）、高（125 IU/kg）3个浓度的胰岛素,分别与葡萄糖溶液（0.1 g/mL）共注射斑马鱼并观察其血糖变化。结果表明,低剂量胰岛素能有效促进斑马鱼血糖的降低,且能直观反映糖负荷后血糖的变化情况,为最适注射浓度。此外,研究显示斑马鱼血糖变化不受性别影响。在胰岛素最适注射浓度下,与葡萄糖组相比,胰岛素组（葡萄糖与胰岛素共注射）可以显著减少斑马鱼血糖恢复到正常水平的时间,进一步分析发现,斑马鱼血浆胰岛素水平增加,肝胰脏葡萄糖转运蛋白基因表达显著上调,但胰岛素基因表达却被显著抑制。综上所述,胰岛素分泌不足和葡萄糖转运迟缓是造成斑马鱼持续高血糖的原因;外源性胰岛素能够促进糖负荷状态下斑马鱼血糖的降低,但是具有反馈抑制斑马鱼肝胰脏胰岛素基因表达的作用。     

利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床研究进展

利拉鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1 GLP-1类似物,能迅速、高效、持久地降低血糖及糖化血红蛋白,具有改善胰岛β细胞功能、调节收缩压、保护心血管、降低血脂、减轻体重、延迟胃排空、增加饱腹感等作用。此外,利拉鲁肽具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用,仅在机体血糖水平高时刺激胰岛素的释放,但当患者体内血糖浓度恢复至正常时,GLP-1分泌促胰岛素的作用便消退,因而发生低血糖事件的几率较低,能有效地改善糖尿病患者的病情,已成为目前2型糖尿病治疗领域的研究热点。本文主要就利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床研究进展进行综述。     

磷酸西格列汀治疗2型糖尿病疗效观察

目的：观察口服降糖药磷酸西格列汀对2型糖尿病患者的临床疗效及安全性。方法：对47例血糖控制欠佳的2型糖尿病患者进行为期12月的磷酸西格列汀治疗并观察,分别在治疗前和治疗3、6、12个月后检测空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖、胰高血糖素、糖化血红蛋白、血常规、血压、肝肾功能、体重。结果：磷酸西格列汀治疗3、6、12个月后空腹血糖及餐后2 h血糖、胰高血糖素、糖化血红蛋白水平均较治疗前明显下降（P〈0.05或0.01）,体重、血压、肝肾功能、血常规无明显变化（均P〉0.05）。结论：磷酸西列汀可显著降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白及抑制α细胞活性,同时无明显副作用,是治疗2型糖尿病有效且安全的口服降糖药。     

姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的：探讨姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用及机制。方法：24只SPF级雄性SD大鼠,随机分成3组（n=8）：对照组（NC组）、糖尿病组（DM组）和糖尿病治疗组（DT组）,采用高脂饮食加腹腔注射低剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠模型。DT组按0.2 mg/kg·d剂量的L6H4灌胃8周。治疗结束后测24 h尿蛋白、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）。采用光镜和透射电镜观察大鼠肾脏的形态学改变;用免疫组化法测定大鼠肾脏组织转化生长因子-β1（TGF-β1）、纤维粘连蛋白（FN）、四型胶原（Col-IV）的表达水平。结果：DM组大鼠24 h尿蛋白、FBG、TG、Scr、BUN均明显升高（P<0.01）,肾小球体积增大、不规则,弥漫性系膜基质增多,伴基底膜不同程度的增生肥厚及足突融合现象;肾组织的TGF-β1、FN、Col-IV表达水平明显增加（P<0.05）。经L6H4治疗后,DT组的24 h尿蛋白、FBG、TG、Scr、BUN水平明显下降（P<0.01）,大鼠肾小球形态较规则,系膜区基质明显减少,足细胞肿胀、融合现象减轻;肾组织的TGF-β1、FN、Col-IV表达明显减少（P<0.05）。结论：L6H4可能通过下调TGF-β1的表达,抑制FN、Col-IV的大量分泌,减轻细胞外基质的沉积,从而起到保护2型糖尿病大鼠肾脏的作用。     

胰升血糖素样肽-1及其受体与 2 型糖尿病的治疗

胰岛素对治疗 2 型糖尿病有一定效果,但长期使用会引起低血糖反应;双胍类药物降糖疗效显著,但会引起消化道不良反应 . 因此,寻找一种安全有效的药物是 2 型糖尿病治疗的当务之急 . 胰升血糖素样肽-1 作为一种胰岛素分泌促进剂和胰岛素增敏剂越来越受人们的关注,将它用于治疗糖尿病不会产生低血糖,对 1 型和 2 型糖尿病都有疗效 . 讨论胰升血糖素样肽-1及其受体的最新研究状况 .     

SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者血糖、血尿酸水平及心脏功能的影响

摘要 目的：研究SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者血糖、血尿酸水平及心脏功能的影响。方法：选取我院2019年1月~2020年6月收治的2型糖尿病合并稳定性心功能不全患者106例为研究对象,采用随机数字表法将患者分为两组,所有患者均给予2型糖尿病饮食控制治疗方案,并给予心功能不全对症药物治疗。对照组患者在此基础上给予二甲双胍,观察组在对照组的基础上给予SGLT2抑制剂达格列净。比较两组患者的血糖、血尿酸（uric acid,UA）、血清脑钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP)水平、心脏功能及生活质量。结果：治疗前两组的餐后2 h血糖（2- hour postprandial glucose,2 h PBG）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）及糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbAIc）水平比较无差异（P＞0.05）,治疗后两组的上述指标均显著降低,且观察组显著低于对照组（P<0.05）;治疗前两组的UA和BNP水平比较无差异（P＞0.05）,治疗后两组的上述指标均显著降低,且观察组显著低于对照组（P<0.05）;治疗前两组的左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）和左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter,LVEDD）水平比较无差异（P＞0.05）,治疗后观察组的LVEF水平显著升高,LVEDD水平显著降低（P<0.05）,但对照组治疗前后比较无差异（P＞0.05）;治疗前两组的SF-36健康调查量表(the SF-36 Health Survey,SF-36)评分比较无差异（P＞0.05）,治疗后两组的SF-36评分均显著上升,且观察组显著高于对照组（P<0.05）,两组的不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。结论：达格列净可显著改善2型糖尿病合并稳定性心功能不全患者的血糖、血尿酸水平,还能够改善患者的心脏功能,值得临床借鉴。     

蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）与2型糖尿病及肥胖的关系

蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一种在体内广泛表达的胞内蛋白质酪氨酸磷酸酶,在调节胰岛素敏感性和能量代谢的过程中起着重要作用。通过抑制PTP1B可增加胰岛素和瘦蛋白（leptin）的活性, 为寻找2型糖尿病、肥胖的治疗提供了光明前景。     

两种不同营养配方预进餐对2型糖尿病住院患者血糖影响研究

目的：比较低血糖指数（GI）全营养素与高蛋白营养素2种不同营养配方预进餐对2型糖尿病患者血糖控制效果的影响。方法：回顾性分析115例2型糖尿病患营养治疗记录,其中高蛋白营养素治疗组31例为高蛋白组、低GI全营养素治疗组39例为低GI组、无肠内营养治疗干预组45例为对照组,每组都进行糖尿病饮食指导、教育并编制糖尿病膳食食谱。观察比较3组患者营养干预前,营养干预后第1d、第3d、第7d的空腹、餐后2h血糖控制情况。结果：与对照组相比,高蛋白组与低GI组空腹血糖在干预前后均没有明显差异,无统计学意义（P＞005）;餐后2h血糖在干预前、第1d没有差异,无统计学意义（P＞005）,而在第3d、第7d血糖明显下降,有统计学意义（P＜005）。与低GI组相比,高蛋白组空腹血糖和餐后2h血糖干预前后均没有明显差异,无统计学意义（P＞005）。结论：不同营养配方预进餐有利于2型糖尿病患者血糖控制,尤其是餐后2h血糖控制,2种营养配方控制血糖效果相似。     

骨桥蛋白与糖尿病肾病关系的研究进展

骨桥蛋白（OPN）是一种具有细胞粘附和迁移功能的分泌型磷酸化糖蛋白。在肾脏中有广泛分布,研究发现其参与糖尿病肾病（DN）蛋白尿形成、DN的炎症反应及肾脏纤维化过程,抑制OPN可改善糖尿病肾脏病变。     

硫化氢对1型糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的：观察硫化氢（H₂S）对1型糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其机制。方法：32只雄性SD大鼠随机分为4组：正常对照（NC）组、糖尿病（DM）组、糖尿病治疗（NaHS+DM）组和NaHS对照（NaHS）组（n=8）。DM组和NaHS+DM组大鼠采用链脲佐菌素（STZ）55 mg/kg腹腔注射诱导1型糖尿病模型。造模成功后,NaHS+DM组和NaHS组采用腹腔注射NaHS溶液56 μmol/kg干预治疗。8周后,测定大鼠24 h尿蛋白含量、肾重指数、空腹血糖、尿素氮、肌酐等指标;HE染色观察肾脏组织形态学变化;测定肾脏组织脂质过氧化物丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）和Caspase-3的活性;Western blot检测肾脏组织Bcl-2和Bax蛋白表达。结果：与NC组相比,NaHS组各项指标均无显著差异,DM组,24 h尿蛋白含量、肾重指数、空腹血糖、尿素氮和肌酐水平均明显升高;HE染色结果显示肾小球基底膜增厚、系膜基质增多;MDA含量、Caspase-3活性和Bax蛋白表达明显增高;SOD活性和Bcl-2蛋白表达显著降低。与DM组相比,NaHS+DM组肾功能损伤明显减轻,肾脏组织形态学变化明显改善,MDA含量、Caspase-3活性和Bax蛋白表达明显下降,SOD活性和Bcl-2蛋白表达显著增高。结论：H₂S对1型糖尿病大鼠肾脏具有保护作用,其机制可能与抑制氧化应激和细胞凋亡有关。     

AdipoRon对2型糖尿病小鼠肾脏损伤的干预作用

目的：研究脂联素受体激动剂（AdipoRon）对2型糖尿病小鼠肾脏损伤的干预作用。方法：将40只SPF级雄性C57/BL6小鼠随机分为正常对照组（n=10）和实验组（n=30）：实验组给予高糖、高脂饲料喂养,联合腹腔注射小剂量链脲佐菌素（STZ）建立2型糖尿病（T2DM）小鼠模型,再随机分为3组（n=10）：模型对照（DM）组、低剂量AdipoRon治疗（DM+L）组及高剂量AdipoRon治疗（DM+H）组。检测血清中葡萄糖含量的变化;采用酶联免疫法检测小鼠血清中胰岛素受体（INSR）、胰岛素受体底物-1（IRS-1）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的蛋白质含量;HE染色镜下观察肾组织形态学变化;实时荧光定量PCR法检测肾组织胰岛素促进因子-1（PDX-1）和胰岛素（insulin）mRNA的表达;Western blot检测肾组织内磷酸化胰岛素受体底物-1（p-IRS-1）蛋白质;ELISA试剂盒检测小鼠血胰岛素含量。结果：病理学检查表明,AdipoRon可减轻2型糖尿病所致小鼠肾脏损伤。与DM组小鼠比较,DM+H组和DM+L组小鼠血糖、TNF-α水平均显著降低（P<0.05）,INSR、IRS-1和p-IRS-1表达显著上升,PDX-1和insulin mRNA表达显著上升（P<0.05,P<0.01）。结论：给予AdipoRon治疗的小鼠血糖和血清TNF-α水平显著降低,INSR,IRS-1和p-IRS-1蛋白质含量,PDX-1和insulin mRNA表达均显著上升,表明AdipoRon对2型糖尿病小鼠肾脏损伤有一定的干预作用。     

达格列净对2型糖尿病大鼠肾脏葡萄糖转运蛋白2及葡萄糖转运蛋白4基因表达的影响

目的:探讨达格列净对2型糖尿病大鼠肾脏葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)基因表达的影响。方法:使用高脂饲料和一次性注射40 mg/kg链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病大鼠模型,造模大鼠以空腹血糖(FBG)含量≥16.7 mmol/L时视为造模成功。造模成功后随机分为模型组(B组,生理盐水)、达格列净低剂量组(C组,0.75 mg/kg)、达格列净中剂量组(D组,1.5 mg/kg)、达格列净高剂量组(E组,3.0 mg/kg),每组6只;另选取6只健康的SD大鼠作为正常对照组(A组,生理盐水)。各组均为灌胃给药,每天1次,连续7周。灌胃给药7周后测定大鼠的体重以及血清FBG、糖化血红蛋白(Hb A1c)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)的变化;采用酶联免疫吸附测定血清及肾组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px);采用HE观察肾脏病理学变化;采用Western blot检测肾脏组织中GLUT2、GLUT4蛋白表达; RT-qPCR检测肾脏组织中GLUT2、GLUT4 mRNA相对表达量。结果:与A组比较,各组大鼠...     

半乳糖苷凝集素-3与肥胖及2型糖尿病

肥胖及2型糖尿病是代谢紊乱相关的慢性低度系统炎症状态。半乳糖苷凝集素-3（galectin-3）是一种β-半乳糖苷结合蛋白,在炎症、信号转导、细胞增殖与分化等过程中发挥重要作用。新近的研究表明,半乳糖苷凝集素-3在患肥胖和2型糖尿病的人及鼠类体内高表达,对鼠类体脂的沉积、脂肪细胞分化、血糖浓度、胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性和系统炎症等具有重要影响。本文综述了半乳糖苷凝集素-3的结构、分布及其对肥胖和2型糖尿病的调控作用与分子机制,以期为研发针对半乳糖苷凝集素-3靶点的新药提供重要思路和参考。     

地肤子总甙降糖作用的研究

地肤子总甙灌胃给药 ,对正常小鼠血糖无明显影响 ,高剂量尚使血糖略有升高 ,但降低四氧嘧啶所致高血糖小鼠的血糖水平 ;地肤子总甙明显抑制灌胃葡萄糖引起的小鼠血糖升高 ,而对腹腔注射葡萄糖所致小鼠血糖上升无显著影响 ;地肤子总甙剂量依赖性抑制正常小鼠胃排空。上述结果提示地肤子总甙的降糖机制可能与抑制糖在胃肠道的转运或吸收有关 ,该药可望用于糖尿病的治疗