神经元钙稳态失衡在阿尔茨海默病发病中的进展木

淀粉样蛋白的沉积与Tau蛋白磷酸化是阿尔茨海默病发病的关键分子机制,神经元胞内钙离子的变化可影响其生成和代谢;另一方面,这些蛋白的改变会进一步导致神经元钙稳态的失调,致使突触损伤、神经细胞凋亡及认知功能下降.本文就神经元钙稳态失衡在阿尔茨海默病发病中的进展进行综述.     

钙蛋白酶与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种渐进性不可逆的以神经变性为特征的疾病,关于该病发病的分子机理还不清楚。研究表明钙蛋白酶在阿尔茨海默病的发展中起一定作用。本文对钙蛋白酶做了简要介绍,并从神经元凋亡、神经纤维缠绕、β-淀汾样蛋白沉积等阿尔茨海默病主要的病理变化方面对钙蛋白酶在该病病理形成中的作用做了综述。     

神经元钙信号系统异常与阿尔茨海默病的“钙假说”

钙信号是细胞调节各项生命活动的重要机制。神经元通过胞外钙离子(calcium ion, Ca²⁺)内流、内质网Ca²⁺释放以及Ca²⁺释放介导的Ca²⁺内流等方式产生具有时空特异性的钙信号,用于调控多种生物学过程,例如动作电位的调节、神经递质的释放、轴突的生长以及突触可塑性等。神经元胞内Ca²⁺浓度因受到细胞精确调控而处于动态平衡之中。若钙信号失调导致平衡被打破,则会造成神经元功能异常甚至死亡。近年来多项研究表明,钙稳态失衡与神经退行性疾病,例如阿尔茨海默病等的产生和发展密切相关,由此发展出关于阿尔茨海默病的钙假说。该假说认为,神经元钙稳态调节机制的持续性改变是神经元功能失常、大脑产生慢性疾病的重要因素。阿尔茨海默病发生发展过程中,神经元胞浆钙水平异常增高,致使多种钙依赖性酶的活性异常,进而影响基因转录。虽然内质网钙稳态的变化目前仍存在一定的争议,但较为确定的是线粒体中存在着钙超载的现象,导致氧化磷酸化反应下调,活性氧的产量增加,进而引发细胞凋亡。本文主要介绍了神经元钙信号系统及其功能,简要梳理了阿尔茨海默病钙假说的相关研究,并对后续研究进行了展望。     

脑锌代谢与阿尔茨海默病

锌是中枢神经系统含量最丰富的过渡金属元素之一,对维持中枢神经系统正常生理功能具有重要作用,其稳态失衡与多种疾病有关。阿尔茨海默病是一种多病因神经退行性疾病,以β-淀粉样斑块形成和神经原纤维缠结为主要病理特征。研究表明,脑锌代谢紊乱在阿尔茨海默病发病过程中扮演重要角色,但确切机制尚不十分清楚。综述了脑锌代谢和稳态调控以及锌和锌转运蛋白参与β-淀粉样蛋白沉积与老年斑形成的病理过程,并探讨了金属一蛋白阻尼复合物如何通过恢复脑锌稳态延缓疾病进程、改善患者认知能力的治疗策略。     

肌醇1,4,5-三磷酸受体与阿尔茨海默病

细胞内质网上的肌醇1,4,5-三磷酸受体(inositol 1,4,5-trisphosphate receptors, IP3Rs)是调节Ca~(2+)释放的重要离子通道。Ca~(2+)稳态是维持机体细胞生理功能的重要基础,Ca~(2+)信号参与酶激活、囊泡释放和细胞凋亡等多种细胞过程。研究表明,Ca~(2+)信号异常与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)密切相关,神经元中钙信号异常可以导致细胞稳态失衡、突触功能丧失,甚至细胞死亡。现对IP3Rs的生物特性及其介导的Ca~(2+)释放在阿尔茨海默病发生发展过程中的作用进行综述。     

Calsyntenins家族在学习记忆和阿尔茨海默病发病中的作用研究

钙结合蛋白家族(calsyntenins,CLSTNs)属于细胞黏附分子钙黏素超家族,包括CLSTN1、CLSTN2和CLSTN3三个成员,主要表达于锥体神经元突触后膜和转运囊泡中,参与调控线虫和人的学习记忆。CLSTNs能将细胞外水解信号和细胞内Ca~(2+)激活信号相关联,还是一个调控多个膜结合细胞器转运的胞内运输蛋白。现分析CLSTNs激活Ca~(2+)信号途径和参与胞内转运的功能,归纳CLSTNs调控学习记忆、突触发育和突触传递的作用,以及在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病中的作用,为理解CLSTNs的细胞生物学功能提供线索。     

蝙蝠葛碱拮抗缓激肽引起的钙稳态改变 及细胞骨架蛋白的异常磷酸

为研究蝙蝠葛碱 (dauricine , Dau) 拮抗缓激肽 (bradykinin , BK) 诱导的 Alzheimer 样钙稳态失衡及细胞骨架蛋白异常磷酸化的作用,采用双波长荧光分光光度计测定细胞内钙离子浓度 ([Ca2+] i) ,用 MTT 法检测细胞代谢水平,用免疫组织化学方法观察 tau 蛋白表达和磷酸化 . 结果表明,Dau (3 μmol/L , 6 μmol/L) 可抑制 BK 诱导的 [Ca2+]i 升高,保护 BK 引起的神经元代谢降低,拮抗 BK 引起的 tau 蛋白异常磷酸化和聚集 . 结果提示： Dau 可拮抗 BK 诱导的 Alzheimer 样钙稳态失衡及细胞骨架蛋白异常磷酸化的作用 .     

大脑皮层神经干细胞定向分化为神经元过程中钙调蛋白的表达

目的研究大脑皮层神经干细胞定向分化为神经元过程中钙调蛋白的表达及意义.方法采用细胞培养、免疫细胞化学方法(SABC法)观察钙调蛋白在神经干细胞定向分化过程中不同时段的表达情况.采用计算机图像分析技术对不同时段分化神经元中钙调蛋白的平均积分光密度进行定量测定.结果在神经干细胞定向分化为神经元的过程中,钙调蛋白于细胞核及核周呈阳性表达,随分化神经元的生长细胞核阳性表达逐渐减弱而胞浆增强,同时可见阳性反应物伸入树突及轴突.结论新生大鼠大脑皮层神经干细胞定向分化为神经元过程中,钙调蛋白的表达对神经干细胞定向分化的神经元的生长和发育起着重要作用.     

Parvalbumin阳性神经元在阿尔茨海默病和精神分裂症认知障碍中的作用机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和精神分裂症是两种发病过程截然不同的疾病,但临床上都表现出认知障碍.小清蛋白阳性神经元(parvalbumin positive interneurons,PV阳性神经元)是抑制性中间神经元,调控神经传递的兴奋/抑制平衡,参与Gamma神经振荡的形成,对信息处理、信号整合及输出极为重要,与学习记忆、注意、觉醒状态、社会交往等认知功能密切相关. PV阳性神经元对认知功能的调控,提示其在AD和精神分裂症发病中的共同参与作用.因此,本文对PV阳性神经元在AD和精神分裂症认知功能缺陷中的作用及其机制,以及以PV阳性神经元为靶点治疗认知障碍的研究进展进行综述.     

自噬在阿尔茨海默病中的作用及其机制

自噬途径是细胞长寿命蛋白和功能障碍细胞器的主要降解途径。自噬功能障碍与多种异常折叠蛋白积聚导致的神经变性疾病有关。在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发生发展中,β淀粉样蛋白的水平、神经元的存活与凋亡及行为记忆功能的恢复等与自噬密切相关。明确自噬在AD发病不同阶段的确切作用可能有助于发现更为有效的治疗靶点。     

Aβ对阿尔茨海默病影响机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以突触丢失、认知功能衰退和渐进性神经元死亡为特征的退行性神经系统疾病,主要临床表现为认知能力下降和行为障碍.在众多病因学说中,淀粉样蛋白斑块是AD病理的主要标志,在AD的发病过程中起着相当重要的作用.胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,...     

分泌型β-淀粉样蛋白前体蛋白的神经保护作用及其分子机制

β-淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)是体内广泛表达的跨膜蛋白质,已知APP经β-分泌酶切割产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)的标志性病理分子之一,但对APP生理功能的认识比较有限。近年的研究却发现,APP经分泌酶切割的可溶性胞外片段sAPP对于兴奋性神经毒性、脑缺血、脑创伤等病理状况具有与β-淀粉样蛋白相反的神经保护作用。离体和在体研究证明,APP的α-分泌酶切割片段sAPPα可促进神经元的增殖、分化以及促进突触的发育,并改善突触传递和突触可塑性,进而提升学习与认知功能;APP基因缺失则造成不良后果。已报道的sAPPα神经保护作用机制包括激活高电导钾通道,抑制电压依赖性钙通道和NMDA受体通道介导的钙内流,调节神经细胞的离子稳态,平衡神经元和突触的兴奋性。值得注意的是,最新的研究鉴定出sAPP在细胞表面的特异性受体GABA_BR1a,sAPP通过与该受体结合调节突触传递,协同降低神经元的异常兴奋性。可以预见,深入研究与发掘sAPP神经保护作用的机制与替代方法,恢复退行性病变脑组织已经降低的sAPPα水平与下游效应分子功能,将可能为相关脑疾病的发病机制与防治提供新思路或新策略。     

长链非编码RNA在阿尔茨海默病中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是常见的神经退行性疾病,也是最为常见的一类老年痴呆类型.AD主要的病理变化包括淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经元的缺失、神经炎症以及代谢障碍等.然而,有关AD具体的发病机制和分子谱尚不清楚,这给AD的诊断和治疗带来很...     

内质网-线粒体结构偶联在内质网应激中的作用及其与阿尔茨海默病的关联性

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,以在大脑中细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和神经元内tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维原缠结为主要病理特征。AD的病因目前以tau蛋白磷酸化、Aβ蛋白的沉积和代谢紊乱假说为主,但确切的机制尚未明确。内质网-线粒体结构偶联又称线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated ER membranes, MAM),近年来MAM在内质网应激中的作用得到广泛的关注。许多研究表明MAM与AD的发生有密切的联系。Ca~(2+)稳态是维持细胞正常生命活动所必需的,当MAM完整性遭到破坏,会直接或间接地导致Ca~(2+)稳态失衡和氧化应激,Ca~(2+)浓度异常则会触发内质网应激,从而导致神经元死亡,引发AD。该文介绍了MAM对内质网应激的调节作用,评述了MAM与AD发生的关联性。     

tau蛋白异常翻译后修饰在阿尔茨海默病中的作用

在阿尔茨海默病（A1zheimer’s disease,AD）中微管相关蛋白tau能够产生许多异常翻译后修饰并聚集形成配对螺旋丝（paired helical filament,PHF）。这些tau的修饰包括过磷酸化、异常糖基化、截断等,其中,过磷酸化和异常糖基化是阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病神经元纤维化的主要分子发病机制。     

α2A肾上腺素能受体在大鼠前额叶皮层钙结合蛋白免疫阳性中间神经元上的表达(英文)

α2A肾上腺素能受体(α2A adrenoceptors,α2A受体)是前额叶皮层表达最为丰富的肾上腺素能受体亚基。目前普遍认为,激活前额叶皮层锥体神经元上的α2A受体在改善认知功能中发挥关键作用。但是,α2A受体在中间神经元上的表达和功能尚不清楚。本研究采用免疫荧光双标技术,研究α2A受体在大鼠前额叶中占主要类型的中间神经元的表达,即表达钙结合蛋白(小清蛋白,钙视网膜蛋白和钙结合蛋白D-28k)的中间神经元。结果显示,α2A受体在钙结合蛋白免疫阳性中间神经元上具有丰富的表达,提示激活α2A受体也可能通过影响兴奋性锥体神经元和抑制性中间神经元形成的局部神经元网络的活动,发挥对认知功能的改善作用。本研究为激活α2A受体改善前额叶认知功能的潜在机制提供了形态学基础。     

阿尔茨海默病与PRNP突变体小鼠动物模型

阿尔茨海默病是由β淀粉样蛋白造成的人类神经损伤性痴呆病之一,目前尚无治疗办法。朊蛋白是β淀粉样蛋白的受体,是阿尔茨海默病发病过程的关键蛋白之一,具有传递神经毒性和保护神经细胞的双重作用。人朊蛋白编码基因(PNRP)多态性影响阿尔茨海默病的潜伏期和临床症状,而PRNP突变体小鼠的发现提升了动物模型在朊蛋白疾病研究中的应用价值,在一定程度上弥补了现有阿尔茨海默病动物模型的不足。本文总结了朊蛋白在阿尔茨海默病病理中的作用及PRNP突变对阿尔茨海默病的影响,并详细总结了PRNP突变体小鼠的发现及在蛋白沉淀样病变研究中的应用和价值,旨在为阿尔茨海默病动物模型研究提供理论参考。     

炎症在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种进行性神经退行性疾病,特征是认知功能下降,主要影响个体的记忆和学习能力.AD发病机制至今尚不明确,主要有β淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结两大核心病理,这些蛋白质沉积可以通过持续的炎症和氧化应激致神经元功能障碍和细胞死亡,大脑中这种持续的免疫反应已经被认为...     

小胶质细胞与阿尔茨海默病

国内外对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）神经元病理和神经胶质细胞病理机制进行了大量探索,小胶质细胞（microglia,MG）是中枢神经系统的免疫细胞,在致炎因素作用下它被激活成反应性MG,反应性MG既具有保护神经元的作用,也能分泌细胞毒因子、补体蛋白而损害神经元。尽管目前AD发病机理还不清楚,但大多数学者认为β淀粉样蛋白（Aβ）沉积激活MG引起的炎症反应是AD的核心病理机制。     

海马神经元敲低MCU改善阿尔茨海默病小鼠学习记忆功能障碍

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种严重威胁老年人健康的神经退行性疾病,目前为止仍然缺乏有效的治疗方法。最新研究表明,线粒体功能紊乱是AD发展的直接原因。线粒体钙离子单向转运体(mitochondrial calcium uniporter,MCU)位于线粒体内膜,是线粒体Ca2+摄取的主要通道。MCU表达异常可引起线粒体钙稳态失衡,最终导致线粒体功能紊乱。本研究旨在明确敲低MCU对AD海马神经元和模型小鼠学习记忆功能的影响。以慢病毒和腺相关病毒为载体转染sh RNA,分别干扰海马神经元(HT22细胞)和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)/早老素1 (presenilin 1, PS1)/tau AD转基因小鼠海马MCU表达,用MTS法检测HT22细胞活性,用Y迷宫和Morris水迷宫实验检测APP/PS1/tau转基因小鼠学习记忆功能障碍的变化。结果显示,MCU低表达可以逆转β淀粉样蛋白1-42 (amyloid beta protein 1-42, Aβ1-42)或冈田酸(okadaic acid, OA)...