Trim300α通过负性调控TLR信号通路抑制败血症休克

新一期出版的《自然免疫》（Nature Immunology）杂志报道了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所孙兵研究组的最新研究发现：在先天性免疫细胞中发现一个非常关键的负性调控分子Trim30α,其通过调控NF-κB免疫应答信号通路,维持免疫应答的平衡。这一发现为深入了解免疫系统的调控网络具有重要的意义。     

TLR介导的信号通路在肝纤维化中的作用

Toll样受体(Toll - like receptor,TLR)是在天然免疫与获得性免疫应答中发挥重要作用的模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs).TLR识别来源于病原体或机体损伤产生的“危险信号”,介导多种炎症因子释放,激发机体对病原体的免疫反应,启动固有免疫并进一步活...     

MiRNA在血管钙化调控中的作用

血管钙化(vascular calcification,VC)通常指机体钙磷代谢失衡导致磷酸钙盐在血管壁被动沉积而产生的一种病理过程.VC作为慢性肾脏疾病(chronic kidney diseases,CKD)患者的主要并发症之一,是CKD患者诱发心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)导致...     

信号传导的负性调节因子家族SOCS

细胞因子和相应受体结合,引发细胞内信号分子级联反应,而SOCS蛋白负性调节细胞因子的JAK-STATs信号传导途径,且SOCS蛋白作用的直接靶点不同。另一方面STATs可以和SOCS基因的调控序列结合,调节SOCS基因的表达,小鼠SOCS基因敲除实验显示,该信号负反馈途径有助于调节细胞适度应答,结构上,SOCS中间为SH2结构域。C-末端是保守的SOCS盒,因N-末端差异较大而将SOCS家族分为5组。     

mTOR信号通路对脂肪生成的调控作用

脂肪组织是一种主要的能量储存和内分泌器官。脂肪生成是一系列复杂的细胞分化过程,受到细胞营养水平、激素和代谢物等调节。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)复合物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)和mTORC2两种蛋白质复合体。mTOR复合物含有的脂质激酶样域奠定了mTOR通路调控脂肪生成的基础。对mTORC1和mTORC2的部分组成蛋白质研究也验证了mTOR调控成脂的功能。基于前期的研究,我们综述了miR-199a-3p、miR-103、miR-188、68 kD有丝分裂中的Src相关底物(Src-associated substrate in mitosis of 68 kD,Sam68)、内皮抑素等物质通过mTORC1和mTORC2蛋白质复合体调控脂肪生成的机制。同时,进一步构建了包括胰岛素/IGF通路、PI3K-AKT通路、氨基酸通路、AMPK通路、cAMP通路、cGMP通路、NOTCH通路以及影响上述通路的bta-miR-15...     

TLR4/P38/JNK信号通路在海马神经元凋亡中的作用

目的：探讨Toll样受体4（TLR4）/P38/JNK信号通路在海马神经元凋亡中的作用及其机制,为神经退行性疾病（ND）的发病机制与防治研究提供新的实验依据。方法：采用体外培养7 d的新生大鼠海马神经元,免疫荧光双标法鉴定海马神经元纯度。用TLR4配体脂多糖（LPS）或TLR4抗体预处理海马神经元,以激活或阻断TLR4的作用。实验1设正常对照组、LPS组及TLR4抗体+ LPS组;免疫荧光法检测P-P38,P-JNK的表达。实验2分为6组：正常对照组,LPS组,TLR4抗体+ LPS组,SB202190（抑制P38） + LPS组,SP600125（抑制JNK） + LPS组,PD98059（抑制ERK） + LPS组;分别用TLR4抗体、P38、JNK及ERK的抑制剂预处理海马神经元后再给以LPS刺激24 h,Western blot法检测Bcl-2,Bax,Active-caspase-3的表达变化;流式细胞术检测海马神经元凋亡率。结果：LPS组海马神经元P-P38、P-JNK的表达明显高于正常对照组（P < 0. 01）,TLR4抗体+ LPS组P-P38,P-JNK表达显著低于LPS组（P <0.01）。与正常对照组相比,LPS组海马神经元Bcl-2/Bax表达减少、Active-caspase-3表达增加,海马神经元凋亡率增加（P < 0.01）。而TLR4抗体+ LPS组、SB202190 + LPS组、SP600125 + LPS组Bcl-2/Bax显著高于LPS组、Active cas-pase-3显著低于LPS组（P < 0.01）,海马神经元凋亡率显著低于LPS组（P < 0. 05,P < 0. 01）。PD98059 + LPS组与LPS组海马神经元凋亡率无明显差异。结论：①海马神经元中有TLR4介导的P38/JNK信号通路。②海马神经元TLR4激活后,P-P38、P-JNK表达增加,使Bcl-2/Bax的比例降低和Active-caspase-3表达增加,从而促进海马神经元的凋亡。海马神经元凋亡过程中有TLR4介导的P38/JNK信号通路的参与。     

微RNAs与内质网应激信号通路的相互调控作用

内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是为恢复稳态和减轻蛋白质负荷的一种细胞防御性反应.过度激活的ERS可诱导细胞分化、增殖、凋亡和自噬等.微RNAs(microRNAs,miRNAs)作为一种内源性的非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA),可通过转录后作用调控...     

Smad在TGF-β超家族信号通路中的调控作用

TGF家族蛋白在哺乳动物的器官发育及形成中起着重要作用,它们经过膜受体的介导将信号传入细胞内,其下游最主要的调控蛋白Smad在胞内通过不同的调节各种基因的表达,这些模式主要有RSmadSmad4复合物直接与DNA结合,Smad蛋白与其他DNA结合因子,Smad蛋白与非DNA结合因子间的相互作用。Smad在BMPs对成骨细胞的分化调节过程中与RasMAPKAP1通路关联,共同决定不同细胞在不同发育阶段的定向分化 。     

Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制及作用

Hippo信号通路是调控器官大小和肿瘤发生发展的关键通路,近年来受到广泛的关注。TAZ/YAP作为哺乳动物中Hippo信号通路两个核心下游效应分子,通过Hippo信号通路依赖性和非依赖性的机制受到细胞内外信号的严密调控。除了参与正常乳腺组织发育,Hippo信号通路还在人乳腺癌细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮-间质转化和干性维持等多个过程中起着关键性作用。本文总结了Hippo信号通路的调控机制和调节信号,阐述了Hippo信号通路异常在乳腺癌发生发展中的作用,并讨论了其在乳腺癌中作为治疗靶点的临床策略。     

TLR2和TLR4在抗病毒天然免疫应答中的新作用

越来越多的研究表明TLR2和TLR4参与宿主细胞抗病毒感染的天然免疫应答,为了进一步了解TLR2和TLR4的新作用,本文重点归纳TLR2和TLR4的细胞定位、活化的信号途径和介导的细胞因子反应及其共受体,详细总结TLR2和TLR4识别的病毒及介导的抗病毒天然免疫应答,指出TLR2与TLR4互作的新方式,旨在为宿主抗病毒感染的新机制提供新思路。     

Negative regulation of NLRP3 inflammasome signaling

Inflammasomes are multiprotein complexes that serve as a platform for caspase-1 activation and interleukin-1β (IL-1β) maturation as well as pyroptosis. Though a number of inflammasomes have been described, the NLRP3 inflammasome is the most extensively studied. NLRP3 inflammasome is triggered by a variety of stimuli, including infection, tissue damage and metabolic dysregulation, and then activated through an integrated cellular signal. Many regulatory mechanisms have been identifi ed to attenuate NLRP3 inflammasome signaling at multiple steps. Here, we review the developments in the negative regulation of NLRP3 inflammasome that protect host from inflammatory damage.     

血小板功能负性调控机制

在血液循环系统中,血小板在抑制因子的作用下,处于静息状态。当机体出血或外界因素刺激时,血小板活化,产生聚集、黏附和释放反应,释放出二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、血小板活化因子和5-羟色胺等物质,招募更多的血小板黏附于出血处,从而启动凝血过程,发挥止血作用。当止血反应完成后,血小板发生解聚,恢复到静息状态。然而,在病理条件下,血小板的内在解聚能力下降,形成过度活化的血小板,产生病理性血栓,导致急性缺血性心血管疾病的发生。临床使用抗血小板药物控制血小板的活化,治疗急性缺血性心血管疾病。然而,目前临床上常用的抗血小板药物发挥抗血小板活化作用的同时,影响了血小板正常的生理性止血作用,产生出血等副作用。因此,我们需要研发新型抗血小板药物,使其既能发挥抗血小板作用,又能减少出血等副作用。本文将对血小板负性调控机制进行综述,为进一步研究抗血小板药物提供思路。     

Toll样受体（TLR）介导的天然免疫间的相互调节

模式识别受体（PRR）在宿主细胞识别与抵御微生物病原体中起到了重要作用。Toll样受体（TLR）是研究比较清楚的一类PRR,可以识别多种病原体成份,启动天然免疫反应。此外,近来发现了几类其他模式识别受体,如C型凝集素受体（CLR）,核苷酸寡聚结合域（NOD）样受体（NLR）和视黄酸诱导基因I（RIG—I）样受体（RLR）,表明机体的天然免疫反应受到多种机制的精密调控。本文着重综述TLR与其他PRR在识别病原体和介导天然免疫信号通路间的相互关系。     

Early stage of cytomegalovirus infection suppresses host microRNA expression regulation in human fibroblasts

Responses to human cytomegalovirus (HCMV) infection are largely individual and cell type specific. We investigated molecular profiles in 2 primary cell cultures of human fibroblasts, which are highly or marginally sensitive to HCMV infection, respectively. We screened expression of genes and microRNAs (miRs) at the early (3 hours) stage of infection. To assess molecular pathway activation profiles, we applied bioinformatic algorithms OncoFinder and MiRImpact. In both cell types, pathway regulation properties at mRNA and miR levels were markedly different. Surprisingly, in the infected highly sensitive cells, we observed a “freeze” of miR expression profiles compared to uninfected controls. Our results evidence that in the sensitive cells, HCMV blocks intracellular regulation of microRNA expression already at the earliest stage of infection. These data suggest somewhat new functions for HCMV products and demonstrate dependence of miR expression arrest on the host-encoded factors.     

Taxanes inhibit human TLR4 signaling by binding to MD-2

LPS is the primary ligand of Toll-like receptor 4, activating it through binding to its accessory protein MD-2. Murine but not human cells expressing MD-2/TLR4 are also activated by paclitaxel. Paclitaxel binds to human MD-2. The binding site of paclitaxel overlaps with the binding site of bis-ANS and LPS, which results in the ability of taxanes to inhibit LPS signaling in the system with human receptors. Circular dichroic spectra of human MD-2 indicated differences in the chemical environment in the presence of paclitaxel and docetaxel. Molecular docking identified the interacting residues of MD-2 and suggests that hydrophobic interactions govern the binding, while the C-3′N group where the paclitaxel and docetaxel differ is exposed on the surface of MD-2.     

Toll样受体信号通路的负调控

综述了Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)介导炎症反应信号通路的负调控机理．TLRs可以被病原体激活并迅速启动炎症反应,对先天性和获得性免疫反应起着重要调节作用．TLRs介导的免疫反应必须受到严格的调控,持续激活状态可长时间高表达炎症因子,导致机体产生慢性炎症、自身免疫紊乱和其他TLRs相关疾病．正常生理状态下,机体存在着多种TLRs的负调控机制,以维持免疫反应的平衡．该领域的研究近年来取得了重要进展,为许多免疫相关疾病的治疗提供了线索．