SIRT1的研究进展

哺乳动物细胞SIRT1(Sirtuin1)是一种依赖于烟酰胺腺苷二核苷酸(NAD+)的去乙酰化酶,与酵母细胞中与物质代谢和长寿有关的沉默信息调节因子SIR2同源,具有对底物去乙酰化功能的基因。SIRT1通过使底物蛋白的去乙酰化而调控DNA的表达、细胞凋亡、衰老,参与生物体生理或病理过程。本文对SIRT1与寿命、癌症、新陈代谢紊乱等疾病的生物学机理和治疗方法的相关性进行综述。     

SIRT1与肝细胞癌

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界上最常见的癌症之一.然而,就目前现状而言,HCC的治疗效果还很有限.作为一个依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的去乙酰化酶, SIRT1(silent mating type information regulation 2 homolog 1 )参与了代谢、应激反应、衰老以及肿瘤的演进等许多重要的生物学进程.临床研究显示,SIRT1在HCC患者中异常高表达,并可预测其不良预后;进一步的研究表明,SIRT1在HCC演进中发挥了关键作用,且作用范围广泛,分子机制复杂.这提示,SIRT1有望成为新的HCC治疗靶点和诊断、预后标志物.本文拟对SIRT1在HCC的演进和预后中的具体作用及其潜在分子机制作一总结,并就SIRT1作为肝癌治疗靶点和诊断、预后标志物的可行性做出探讨.     

SIRT1与基因转录

 SIRT1（silent mating type information regulation 2 homolog 1）是一种具有NAD-依赖的蛋白去乙酰化酶活性的多功能转录调节因子.在体内通过对几种控制代谢及内分泌信号的转录因子去乙酰化作用来调节其活性.从而广泛参与调控哺乳动物细胞寿命的不同信号通路及糖代谢,胰岛素分泌等多条代谢通路,预示着SIRT1在医学临床应用和研究中可能极具应用价值.     

Nε-Modified lysine containing inhibitors for SIRT1 and SIRT2

Sirtuins catalyze the NAD⁺ dependent deacetylation of N^ε-acetyl lysine residues to nicotinamide, O′-acetyl-ADP-ribose (OAADPR) and N^ε-deacetylated lysine. Here, an easy-to-synthesize Ac-Ala-Lys-Ala sequence has been used as a probe for the screening of novel N^ε-modified lysine containing inhibitors against SIRT1 and SIRT2. N^ε-Selenoacetyl and N^ε-isothiovaleryl were the most potent moieties found in this study, comparable to the widely studied N^ε-thioacetyl group. The N^ε-3,3-dimethylacryl and N^ε-isovaleryl moieties gave significant inhibition in comparison to the N^ε-acetyl group present in the substrates. In addition, the studied N^ε-alkanoyl, N^ε-α,β-unsaturated carbonyl and N^ε-aroyl moieties showed that the acetyl binding pocket can accept rather large groups, but is sensitive to even small changes in electronic and steric properties of the N^ε-modification. These results are applicable for further screening of N^ε-acetyl analogues.     

SIRT1与神经变性疾病

SIRT1(silent mating type information regulation2homolog1)是Sirtuins脱乙酰基酶家族中的一员,是酵母沉默信息调节因子SIR2(silence information regulator)的同源物,因其能在许多生物体模型中作为寿命延长调节子调控细胞生命周期而受到特别关注。SIRT1蛋白存在于哺乳动物细胞质和细胞核中,是老化相关蛋白。SIRT1作用于基因转录因子能加强基因组的稳定性。神经系统发生变性疾病时SIRT1表达量上调,起到一定的神经保护作用。但有实验验证神经元损伤SIRT1过表达导致记忆缺失,并没有起到神经保护作用。SIRT1诱导剂,可以是Sirtuin的激动剂也可以是能量限制状态。目前在生命科学领域里SIRT1已经凸显其科学价值地位,该文就SIRT1及其与神经变性疾病之间的关系做一综述。     

靶向调控SIRT1与阿尔茨海默病治疗

沉默信息调节因子1 (silent information regulator 1, SIRT1)是哺乳动物NAD+依赖的去乙酰化酶沉默信息调节因子(sirtuin)家族的七种蛋白质之一。SIRT1具有神经保护作用,且研究揭示SIRT1在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)中具有潜在神经保护作用。SIRT1调节许多AD相关病理过程,包括调节淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid-β precursor protein, APP)剪切、神经炎症、神经退行性变和线粒体功能障碍等。SIRT1在AD中受到了特别的关注,药理学或遗传学手段激活sirtuin通路在AD实验模型中显示出治疗作用。本综述阐述了SIRT1在AD中的病理作用机制最新研究进展,并对SIRT1诱导剂及其在AD中的治疗潜力进行了概述。     

SIRT1在肺癌中的两面性

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)是一种NAD+依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶(histoneddeacetylase,HDAC),通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白参与各种生物学活动,例如细胞代谢、应对压力反应、衰老。大量研究显示SIRT1在肿瘤发生、发展中具有重要作用。同样,SIRT1与肺癌的发生发展也具有明显的相关性。然而在不同的环境状态下,SIRT1可以激活不同的信号通路,在肺癌中表现出不同的功能。本综述主要讨论SIRT1在肺癌中的作用。     

SIRT1影响Tat介导的HIV-1转录

Tat蛋白在HIV的转录复制中起重要作用.它能反式激活HIV的转录,促进HIV长末端重复序列(HIV LTR)的转录和延长.Tat蛋白是去乙酰化酶SIRT1的一种重要底物.Tat的乙酰化与非乙酰化状态在激活转录过程中受高度精密调控.如果Tat乙酰化状态在转录过程中受到干扰,随后其促使的HIV转录也将受到干扰.近来发现,组蛋白去乙酰化酶SIRT1在Tat蛋白介导的反式激活HIV转录过程中起重要的调控作用.SIRT1能对乙酰化的Tat进行去乙酰化,使其能在促使HIV转录的过程中循环利用.同时Tat与SIRT1的结合也会使核转录因子NF-κB的p65亚基处于超乙酰化状态,致使病毒基因组表达.研究SIRT1与Tat的相互关系为治疗HIV提供了新的方向.     

SIRT1/PGC-1: a neuroprotective axis?

Neurodegenerative diseases are more and more prevalent in our aging societies. A rapid overview of the etiology of many neurodegenerative diseases like Alzheimer, Parkinson, Huntington disease and amyotrophic lateral sclerosis suggests a tight link with mitochondrial dysfunction. Since it has been recently demonstrated that activation of the SIRT1/PGC-1 pathway, in a metabolic context promotes mitochondrial function, we performed a detailed literature review on the implication of this pathway in neurodegeneration. Interestingly, transgenic mice with impaired PGC-1 expression have neurodegenerative lesions and show behavioural abnormalities. As evidenced from independent investigations, enhanced SIRT1 activity has been demonstrated to protect against axonal degeneration and to decrease the accumulation of amyloid beta peptides, the hallmark of Alzheimer disease, in cultured murine embryonic neurons. In addition, several studies suggest that resveratrol, a specific activator of SIRT1, could have protective effects in animal models of neurodegenerative diseases. Taken together, these results strongly suggest that the modulation of the SIRT1/PGC-1 pathway, which has not been well documented in the central nervous system, could become the cornerstone for new therapeutical approaches to combat neurodegeneration.     

翻译后修饰调节SIRT1生物学功能

SIRT1(silent mating type information regulation 2 homolog)是哺乳动物中与酵母菌沉默信息调节因子2(silent information regulator 2,Sir2)同源性最高的同系物。它通过去乙酰化作用调节基因转录、染色体稳定性及靶蛋白活性,参与调节DNA损伤修复、糖脂代谢、抑制炎症及氧化应激等病理生理过程。SIRT1作为重要的蛋白去乙酰化酶,深入了解其翻译后化学修饰及生物学功能具有重要意义。     

SIRT1调节2型糖尿病代谢的研究进展

SIRT1是存在于不同代谢组织中保守的依赖NAD+的去乙酰化酶,是糖代谢和胰岛素分泌的关键调控因子。在肝脏、胰腺、肌肉、下丘脑和脂肪等许多组织中,SIRT1在代谢调节等方面起着至关重要的作用。增强SIRT1活性已被证明可以控制血糖和提高胰岛素敏感性,尽管其机制在很大程度上仍然是未知的。现综述近年来SIRT1参与调节糖脂代谢的研究进展。     

去乙酰化酶SIRT1对氧化应激的调控

去乙酰化酶SIRT1在许多生物过程中具有重要的作用,包括氧化应激、能量代谢、细胞分化及基因组稳定等。细胞的存活及其寿命和氧化应激的存在密切相关。氧化应激可引起多种病理表现,如内皮损伤、线粒体损伤、炎症、自噬、凋亡甚至坏死等。近来研究发现,SIRT1在多种氧化应激相关疾病中保护细胞存活。SIRT1可以通过调控不同转录因子而发挥抗氧化应激作用,但研究发现,SIRT1也对氧化应激有负性调控作用。本文就SIRT1对氧化应激的调控进行概述。     

小鼠脑部SIRT1与IR受体的共定位

目的组蛋白去乙酰化酶1（SIRT1）是一种NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶,参与中枢神经系统复杂的生理过程。最近研究显示其参与外周组织糖原的代谢过程及胰岛素分泌。在成年C57BL／6小鼠脑部,探讨组蛋白去乙酰化酶1（SIRT1）与胰岛素受体（IR）是否存在共定位,为揭示SIRT1与IR之间的联系及其可能起到的调控作用提供形态学依据。方法应用免疫荧光双标技术研究SIRT1与胰岛素受体之间是否存在共定位,及其在脑组织中的分布情况。结果SIRT1表达于小鼠海马CAl区椎体细胞,主要在神经元中表达。免疫荧光双标染色重叠图片显示,SIRT1与IR存在共定位,且其主要分布在小鼠的海马区、皮层、下丘脑等部位。体外研究显示胰岛素调节SIRT1的表达。结论SIRT1主要表达于脑组织的神经元中,并与IR存在共定位现象。本研究结果为探讨SIRT1与IR在脑组织的生理及疾病过程中的调节机制提供了形态学依据。     

Human SIRT1: A potential biomarker for tumorigenesis?

Accumulating body of evidence reveals that hSIRT1, an NAD(+)-dependent protein deacetylase, is involved in regulating numerous biological processes. Therefore cellular functions of hSIRT1 are highly pleiotropic. The integrated hypothetical mechanisms of hSIRT1 action contributing to regulating cellular senescence and longevity have been proposed. Based on recent evidence, I propose that hSIRT1 is a potential biomarker for tumorigenesis.     

lncRNA SGO1-AS1通过调节SIRT1去乙酰化酶活性抑制细胞凋亡

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1, SIRT1)是NAD~+依赖的组蛋白去乙酰化酶,可以通过去乙酰化底物调节多种生物学功能。长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一类新兴的基因表达调控子,可以影响多种生命进程。尽管如此,SIRT1与lncRNA之间的调控关系以及lncRNA在SIRT1介导的生物学功能中的作用还有待进一步阐明。因此,本研究旨在探讨SIRT1相关lncRNA SGO1-AS1在SIRT1介导的细胞凋亡中的作用及其分子机制。荧光定量PCR检测发现,过表达SIRT1可显著促进lncRNA SGO1-AS1的表达(P0.05),反之沉默SIRT1则抑制SGO1-AS1的表达(P0.001)。进一步利用Western印迹、胱天蛋白酶3/7活性检测和TUNEL实验发现,沉默SGO1-AS1可显著促进细胞凋亡(P0.05),但并不明显影响DNA损伤修复。此外,Western印迹结果显示,SGO1-AS1还可显著促进SIRT1蛋白的去乙酰化酶活性。综上所述,lncRNA SGO1-AS1可以抑制细胞凋亡,且长链非编码RNA SGO1-AS1有可能与SIRT1形成正反馈调节环路,从而调控细胞凋亡。尽管如此,SGO1-AS1调节细胞凋亡分子机制依然有待深入研究。     

SIRT1基因在抑郁症中的作用及机制研究进展

抑郁症是一类高致残率且难治愈的精神类疾病,目前其临床诊断和治疗都面临很大的困难,因此研究抑郁症患病机制,寻找抑郁症的潜在治疗靶点,并开发有效临床治疗手段刻不容缓。沉默信息调节因子2同源体1 (silent mating type information regulator 2 homolog 1, SIRT1)作为一种去乙酰化酶,参与细胞衰老、癌症、心血管疾病等多种生物学过程。近年来,越来越多的研究发现SIRT1基因在抑郁症发病过程中发挥了重要的作用,但是其机制尚不明确。本文主要总结了海马、前额叶皮层、杏仁核、下丘脑视交叉上核脑区和伏隔核中SIRT1基因影响抑郁症病理过程的相关研究进展,以期为抑郁症机制研究和抗抑郁药物的研发提供一定的参考和帮助。     

SIRT1对TGF-β1活化肾脏成纤维细胞的抑制机制

[目的]探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)对转化生长因子β1(TGF-β1)活化肾脏成纤维细胞的抑制作用及机制。[方法]设立成纤维细胞NRK-49F组、TGF-β1刺激组(10 ngl/mL)、SIRT1蛋白低、中、高剂量组(10.0μg/mL、100.0μg/mL、1 000.0μg/mL),以上各组每孔设6个平行样,培养72 h。采用MTT法测定各组细胞活力,流式细胞术测定细胞凋亡水平,ELISA法测定细胞纤维化程度α-SMA、FN、Vimentin蛋白水平,RT-PCR法及蛋白印迹法测定Smad3、SOSC1 mRNA和蛋白水平。[结果] TGF-β1刺激组OD值、存活率、α-SMA、FN、Vimentin蛋白、Smad3、SOSC1 mRNA和蛋白表达水平高于成纤维细胞NRK-49F组,凋亡率低于成纤维细胞NRK-49F组(P<0.05)。SIRT1蛋白低、中、高剂量组OD值、存活率、α-SMA、FN、Vimentin蛋白、Smad3、SOSC1 mRNA、Smad3、SOSC1蛋白表达水平低于TGF-β1刺激组,凋亡率高于TGF-β1刺激组,随着SIRT1蛋白剂量逐渐...     

PCAF and SIRT1 modulate βTrCP1 protein stability in an acetylation-dependent manner

正Ubiquitination plays critical roles in regulating various physiological events,such as protein degradation,activation,secretion,sorting and trafficking (Dang et al.,2021).The ubiquitination process involves three major steps,catalyzed by ubiquitin-activating enzymes (E1s),ubiquitin-conjugating enzymes (E2s),and ubiquitin ligases (E3s),respectively (Scheffner et al.,1995).     

SIRT1蛋白可延缓人胚肺成纤维细胞衰老

Sir2作为一种NAD依赖性的去乙酰化酶,可延长酵母、线虫以及果蝇等多种生物的寿命。SIRT1是哺乳动物中Sir2的同源蛋白。已知,细胞在应激状态下,SIRT1可调节某些信号通路以保持其生存能力。但在非应激状态,即生理状态下,它是否影响细胞生存能力及衰老进程,不得而知。最近研究表明,SIRT1的过表达可促进体外培养的人胚肺成纤维细胞的生长,延缓细胞衰老。