四种蛋白质促进乳癌扩散

虽然科学家在发现和抗击癌生长上已取得重大进展,但是在确实哪些蛋白质促进了癌的扩散和转移上则较少成功.科学家用小鼠进行研究,现已证明有4种蛋白质协作对肿瘤细胞的生长与扩散起作用.这4种蛋白质出现在肿瘤转移之前.这4种蛋白质包括1种称为环加氧酶的炎性酶,1种称为表皮调节素(epiregulin)的蛋白质,它包含在细胞生长中,还有2种酶与营养肿瘤的血管生长有关.为了测试这些蛋白质的作用,研究者将转移的人乳癌细胞移植到小鼠健康的乳腺组织中去.研究者是将基因工程化的乳癌细胞转入小鼠中去,故而这些癌不能产生部分或全部这4种蛋白质.癌出现快速生长是由于补足了这4种蛋白质.已证明,癌缺乏其中1～2种蛋白质便放慢生长,而缺乏这所有4种蛋白质便完全停止生长.在进一步的试验中,缺乏这种蛋白质的癌所生长的血管分支少而短,而有这种蛋白质的癌所生长的血管分支很多且发生渗漏.研究者在2007年4月12日的Nature上作了报道.这种渗漏使癌细胞逃逸进入血管.然而,癌的转移比其单纯移动条件更高,癌细胞必须扎根于不同类的器官中,并在那里生长.在一项单独的试验中,将乳癌细胞静脉注射于小鼠,证明减少所有这4种蛋白质便抑制癌细胞在肺的定居.研究者也分析了含有充分补足的这4种蛋白质的乳癌细胞迁移到肺的情况.这些小鼠中有些接受了抑制这4种蛋白质的药物.在不同类的组织中,24天内未见癌生长的小鼠,用药物治疗者仅见研究者所称的“微量转移”,即仅被肺毛细血管捕获,而不是扩散到肺中.有科学家在Nature附件中说,该实验揭示了癌转移的新细节,并鉴定了癌特定蛋白质在各阶段的作用.然而,人要治愈癌症是在小鼠试验之前.虽然已经过革新,新试验只须历经数星期,但在此时间框架内,许多癌症病人对转移的治疗反应也还良好.在小鼠身上癌症的负担按比例来说,要比人乳癌所面临的负担小得多.将蛋白质亚组单独立出来研究其与癌转移的关系是极其有力的措施.可以抑制这4种蛋白质的药物有2种已见市场：即西妥昔单抗(cetuximab),其商品名为艾比特思(Erbitux),是一种抗癌药;环氧化酶 2抑制剂(cele coxib),其商品名为塞来昔布(celebrex),是一种抗炎药.有一种药物抑制其他2种蛋白质,已在人身上试验,但尚未上市.     

MDR1基因变体的不同密码子组成

相同的蛋白质研究者指出,基因序列中个别碱基的转换可以修饰该基因所编码的蛋白质,即使转换并未改变由哪一个氨基酸组成蛋白质.该发现搅乱了一个中心观点,即由相同的氨基酸制造的蛋白质是完全相同的.DNA含有称为核苷酸的组分,它由A、T、C、G四个字母符号表示.这些字母中的3个字母组成1个密码子,密码子中任何1个字母发生阻断时,便会向制造细胞蛋白质的机器发出信号,并加上1个特别的氨基酸来延长蛋白质的链.在20个氨基酸中,每个氨基酸都能由两个或两个以上的密码子编码.生物学家长期以来认为,一个密码子转换成另一个密码子时,不会改变最终蛋白质的结构,只要这两个密码子都是指导制造蛋白质的机器插入相同的氨基酸.然而,研究者的实验使他们怀疑这种沉默的突变会导致极大的差异.研究者研究了为什么某些癌对化疗不起反应.他们发现有一个小泵,称为P-糖蛋白,位于细胞表面,可以将药物从细胞中推出去.某些药物对癌无效是因为其具有某种形式的P-糖蛋白.研究者注意到个别癌症患者的泵有时表现出不同的功能,尽管这些泵的蛋白质由完全相同的氨基酸组合而成.为了研究沉默的突变是否起作用,研究者研究了称为MDR1的基因的不同变体,该基因制造P-糖蛋白.MDR基因的这些变体含有制造相同氨基酸的不同密码子,研究者将该变体插入人或猴的细胞后,正常时不会制造出该泵.研究者发现,特殊的密码子组合会影响细胞泵出不同癌症药物的速度.有一个突变体的密码子称为C3435T,似乎特别重要.该密码子制造异亮氨酸,正如其副本,即该泵的基因以大多数通常形式制造异亮氨酸一样.然而,细胞具有组合MDR1的两种突变的典型密码子,一种在有效的平均水平之上泵出某些药物,而另一种则在有效的平均水平之下泵出某些药物.研究者在即将出版的2006年12月21日的Science上报道,他们推测一个典型的密码子会影响该细胞装配P-糖蛋白的速度.改变了一种蛋白质的制造速度,便塑造了该蛋白质稍有差异的最终形态.有人指出,含有相同氨基酸的蛋白质的差异可能非常普遍,只是我们现在还未完全认识. (李潇摘译自C.Brownlee:Science News Doc 23.9.30,2006,Vol.170,p.     

CHEK2基因突变增加乳癌发病率

一项新研究发现 ,有一种突变与几种癌症有关 ,其使妇女的乳癌发病率增加一倍 ,而使男子的某些低危险率的癌症显著地增加危险率 .一种称为ＣＨＥＫ2或ＣＨＫ2的基因编码一种正常译本的蛋白质 ,该蛋白质发出信号使ＤＮＡ受损伤的细胞信止分裂 .该蛋白质似乎活化抗癌基因ＢＲＣＡ1和ｐ5 3所编码的蛋白质 .ＣＨＥＫ2基因及其蛋白质是如何作用的还远未搞清楚 .但是 ,在早些时候研究者指出 ,在一种包括乳癌、脑癌和结缔组织癌—肉瘤的综合征中有ＣＨＥＫ2突变 .ＢＲＣＡ1的突变比ＣＨＥＫ2缺损的危害性大 .许多研究证明 ,带有ＢＲＣＡ1突变的妇女…     

以胰岛素样生长因子受体1基因为靶的反义寡核苷酸体内外抗肿瘤研究

以胰岛素样生长因子受体－1基因为靶筛选抗肿瘤药物.根据IGF1RmRNA的二级结构设计了9条反义寡核苷酸药物,以脂质体介导进行转染,MTT染色计算细胞生长抑制率,从中筛选出一条序列并对之进行优化,最后以最佳序列进行体外作用持续时间及体内细胞生长抑制率分析.结果表明该序列在体内外具有良好的抗肿瘤活性,具有剂量依赖性关系,且对荷瘤裸鼠无明显的毒性.IGF1R可作为肿瘤治疗的新靶点.     

肿瘤蛋白B7-H1破坏T细胞

把癌症看作是一种感染 .肿瘤细胞象病毒与细菌一样 ,会想出法子来避免人的免疫系统的探查与破坏 .现在研究者发现 ,许多人癌可利用正常时在某种免疫细胞中找到的一种蛋白质来逃避免疫系统的监督 .在即将出版的ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ上研究者报道 ,载有这种称为Ｂ7 Ｈ1的蛋白质分子的肿瘤细胞可加速与癌斗争的免疫卫兵Ｔ细胞的死亡 .这些发现迫使研究者重新考虑靠调动免疫系统来起作用的所谓癌症疫苗和其他癌症治疗的策略 .研究者认为 ,如果肿瘤为Ｂ7 Ｈ1阳性的话 ,这种免疫治疗就会发生困难 ,而如果阻断了Ｂ7 Ｈ1便会改善免疫治疗的…     

牙鲆变态中IGF-I基因表达及甲状腺激素对其的调节作用

胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factors,IGFs)是一类具有胰岛素样代谢和促有丝分裂功能的蛋白质,参与脊椎动物的胚胎发育、生长和生殖。IGF系统包括两个配体(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、IGF受体(IGF-I receptor,IGF-I R;IGF-II receptor,IGF-ⅡR)以及IGF结合蛋白(IGF binding     

癌/睾丸抗原在多发性骨髓瘤免疫治疗中应用的研究进展

多发性骨髓瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤,经治疗后仍然有很多患者复发,严重威胁人类的健康.癌/睾丸抗原(C/T)抗原是只表达于睾丸和癌细胞的一类抗原,由于睾丸细胞缺少MHCⅠ类分子,不会受到特异性CTL的攻击,但C/T抗原本身具有一定的免疫原性,可以激活机体产生特异性的CTL应答,因此其被认为是目前肿瘤免疫治疗的理想靶分子之一.C/T抗原从1991年被首次报道以来就倍受关注,在此,本文主要综述了C/T抗原在骨髓瘤细胞中的表达及其在多发性骨髓瘤免疫治疗中的价值和前景.     

胰岛素样生长因子1的结构与功能研究进展

胰岛素样生长因子1(IGF1)是一种多功能细胞调控因子.它的结构特征为其促生长和物质代谢功能提供依据.集中介绍了IGF1的三维结构、IGF1与相关受体和结合蛋白的结合区以及二硫键在蛋白质折叠中的重要作用.     

IGF1和IGF1R在小鼠第一个毛囊生长周期皮肤的表达

毛囊生长周期中,真皮乳头和毛基质间的基质 上皮信号调控细胞的增殖和分化。多功能细胞调控因子胰岛素样生长因子1（IGF1)是该信号路径的成员之一。第1个毛囊生长周期决定着毛囊的正常生长和发育,但IGF1在此期的作用未见报道。实时荧光定量PCR结果显示,IGF1在生长期皮肤中的相对表达量最低,在退化期表达量最高,在静止期表达量又降低。与生长初期相比,IGF1在退化期和静止期的表达量呈差异极显著（P＜0.01）;胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）在生长期皮肤中的相对表达量最高,在退化期表达量最低,而在静止期表达量又升高。与生长初期相比,IGF1R在退化期和静止期的表达量呈差异极显著（P＜0.01）。Western 印迹结果显示,IGF1和IGF1R蛋白在小鼠皮肤第1个毛囊生长周期各阶段的表达趋势分别与其mRNA的表达趋势一致;免疫组织化学结果表明,IGF1主要分布在小鼠表皮,而IGF1R免疫阳性在小鼠毛囊毛球部、内外根鞘和毛乳头均有分布。以上实验结果揭示,IGF1和IGF1R在小鼠皮肤第1个毛囊生长周期的各阶段的差异性表达,可能在毛囊生长周期各阶段的转化过程中参与了黑色素的形成。然而,IGF1和IGF1R表达趋势不一致,提示IGF1在小鼠皮肤中发挥作用时,并非只与IGF1R结合才能发挥作用。     

C-Myc转录量的改变在细胞恶性转化中的作用

木文采用生物素标记探针、细胞原位分子杂交技术,将NIH 3T3细胞、C-myc和V-src两种癌头 因恶性转化的NIH 3T3细胞及将恶性转化的NIH 3T3细胞接种裸鼠,对得到的纤维肉瘤细胞中Cmyc 转录产物进行了定性和半定量分析,并对这3种细胞的生长状况作了比较。     

缺乏蛋白质Myc可使肿瘤细胞休眠

癌症治愈的一个标准是杀灭恶性细胞 ,而医师判定治疗成功也是再无癌细胞存留 .然而 ,许多病人测试已无恶性细胞者 ,数年后癌重又出现 .现在 ,研究者对此作出一个解释 .科学家用小鼠研究发现 ,当启动一种称为Myc的蛋白质产生时 ,由于该蛋白质刺激肝肿瘤生长 ,故而阻止Myc大量制造则抑制肝肿瘤生长 .研究者发现 ,虽然癌退缩了 ,但并不是所有肿瘤细胞都已死亡 .有些分化为象似正常的肝细胞 ,但这些细胞当恰当插入新成分Myc后 ,其癌性倾向重又表现出来 .研究者在即将出版的Nature上作了报道 .如果能使癌长眠终身 ,即用一个休眠的癌来对付癌症 …     

Pin 1酶破坏tau蛋白緾结

科学家报道 ,有一种酶阻止老年小鼠的脑细胞发生蛋白质结 ,而这种蛋白质结正是阿耳茨海默病的标志之一 .该酶称为Pin 1,其可形成记忆丧失疾患的新疗法的基础 .Pin 1是在 1995年发现的 ,研究者后来证明Pin 1与一种称为tau的蛋白质相互作用 ,tau是阿耳茨海默病中两种脑损害中一种     

多发性骨髓瘤细胞中一个表达上调基因的克隆与分析

根据GenBank收录的多发性骨髓瘤细胞株 (ARH 77)表达上调ESTAF4 2 5 30 0设计引物 ,运用RT PCR检测了 5例多发性骨髓瘤患者及 4例正常人骨髓细胞中该EST的表达水平 .Northern印迹杂交分析该EST在多种组织中的表达 .进一步利用该EST作探针 ,筛选ARH 77cDNA文库 ,获得全长cDNA克隆 ,对该序列进行了分析 .结果显示 ,该EST在多发性骨髓瘤患者骨髓细胞中亦有较高的表达 ,而在正常人骨髓细胞中低表达 .经测序证实 ,该cDNA全长为 4 5 2bp(GenBank收录号 :AF4 87338) .预测其编码一个 5 7个氨基酸的小分子量蛋白质 ,属于与DNA复制有关的解旋酶 引物酶基因家族的新成员 .该基因在多发性骨髓瘤细胞中表达上调 ,其表达水平的改变可能与多发性骨髓瘤的发生与发展有关     

可变淋巴细胞受体：一种新型的恶性肿瘤诊断治疗试剂

可变淋巴细胞受体(variable lymphocyte receptor, VLR)是2004年于无颌类脊椎动物七鳃鳗(Lampetra japonicum)中发现的一种新型受体。VLR具有分子结构简单、识别抗原种类广泛、对蛋白质和聚糖的结合特异性强且亲和力高、化学性质稳定等多方面优点。研究表明,VLR可识别表达于腺癌和鳞状细胞癌等细胞表面的碳水化合物,以及多发性骨髓瘤浆细胞表面的特异性标志物。VLR经改造后构建的重组分子可用于恶性肿瘤的成像、诊断和治疗。近年来,VLR在抗肿瘤免疫反应中的作用及以其作为疫苗的研究不断深入。本文对VLR研究的最新进展进行综述,以期为进一步的药物开发及临床研究等提供参考。     

Neuroligins突变基因引起孤独症

有一个法国研究组鉴定了两个突变基因 ,这两个突变基因似乎引起称为孤独症的神经疾患 .这两个基因正常时产生的蛋白质用于神经细胞构筑通讯通道 .关于这两个基因研究甚少 .其他研究者找到这两个基因的不得不使人相信的证据 ,虽然该证据还不十分确定 ,但这两个基因是孤独症基因恰当的候选者 .孤独症是一种令人迷惑的疾病 ,病人难以与别人及环境相处 .如果该项新发现导致了解在孤独症中是什么发生了异常 ,那么研究者就可能找到一种新方法来治疗孤独症 ,并且可洞悉人脑的正常功能 .该新的有意义的基因编码一种蛋白质称为neuroligins ,它出现于…     

用于多发性骨髓瘤的首个口服蛋白酶体抑制剂 Ixazomib

自武田（Takeda）公司产品硼替佐米（bortezomib,Velcade）于 2003 年获准上市以来,蛋白酶体抑制剂已成为多发性骨髓瘤 治疗的主要用药。武田公司日前又在美国和欧洲递交了同类新药 ixazomib 的上市申请,使其上市进程更近一步,而该药物可能成为此类药 物中的首个口服治疗药物。虽然武田公司非常希望能在 2017 年 5 月 Velcade 专利到期前大力推动 ixazomib 替代 Velcade 的进程,以维 护其在多发性骨髓瘤治疗市场的地位,但要让医生接受这一新型口服药物,还需要更多临床数据,尤其是一线治疗数据的支持。主要介绍 ixazomib 用于治疗复发性多发性骨髓瘤以及作为多发性骨髓瘤一线治疗药物的若干临床研究,解析并展望多发性骨髓瘤治疗市场。     

多发性骨髓瘤与白细胞介素-6

白细胞介素-6是多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)瘤细胞生长和生存的关键因子,也是MM患者发病的主要因子。IL-6/IL-6R系统通过不同通路影响多发性骨髓瘤瘤细胞生长并导致患者骨损害、类风湿性关节炎等一系列并发症。针对IL-6/IL-6R系统的治疗方法将给MM的治疗带来重大的进展。     

脱氧麻黄碱与心脏损害的关系

一项大鼠的研究表明,运用药物脱氧麻黄碱会使体内释放的免疫蛋白的排列发生剧烈的改变.该发现可解释长期以来滥用脱氧麻黄碱者为何会引起某些心脏疾病.脱氧麻黄碱是一种不昂贵的药品,可在家庭实验室中非法制造,为可导致大脑损伤的强烈兴奋剂.脱氧麻黄碱的应用可导致特别的心搏和高血压,可能因慢性疲劳和心脏损害所引起.此外,脱氧麻黄碱可以引起心脏动脉的炎症.在较早期的研究中,研究者已发现脱氧麻黄碱利用葡萄糖作为胶粘物使脱氧麻黄碱与蛋白质相结合,结果产生了糖化蛋白质.当科学家将脱氧麻黄碱 糖化蛋白质注射入啮齿类中时,啮齿类便如同对付外来物一样,制造抗体来对抗该异常蛋白.研究者提出假说认为,这种免疫反应是破坏性炎症反应的一部分,当糖化蛋白质在血管中形成沉积时便开启这种反应.在新研究中,科学家分析了大鼠的这种免疫反应过程,这些大鼠在3个月期间,能多次自我给药脱氧麻黄素.研究者将几条静脉用外科手术移植到27个实验大鼠背上去.每当大鼠钦压笼子里杠杆时,该静脉条便释放小剂量脱氧麻黄碱或无效物质到大鼠的循环系统中去.某些大鼠1天有6小时可给药,其它的大鼠1天有1小时可给药,对照组大鼠则接受安慰剂.大鼠在给药后立即感觉兴奋,6小时给药的大鼠频繁地钦压杠杆,这些大鼠形成对抗糖化蛋白质的抗体是不给药的大鼠的5倍.研究者在即将出版的Proceeding of the National Academy of Science上作了报道.给药脱氧麻黄素较少的大鼠形成抗体的量要比给药较多的大鼠少一半.1天给药6小时的大鼠血液中炎症蛋白质的浓度高于其它两组大鼠.糖化蛋白质沿血管壁与细胞相结合,然后抗体与它们相结合.这种结合将吸引大量炎性免疫细胞,其在正常情况下受到病原体的攻击.在这种情况下,炎性免疫细胞攻击自身的血管,这是一种慢性损害方式.先前的研究提示,在脱氧麻黄碱和异常免疫性之间存在某种联系,这就对构成慢性脱氧麻黄碱疾病可能机制的基础有了更为完全的了解.别的研究者完成的工作提示,脱氧麻黄碱损害心脏是由于削弱了胶原蛋白,胶原蛋白形成心脏的部分结构.而新研究提出了另一种解释.应该承认这两种理论都证明是确有根据的.     

胰岛素样生长因子受体Ⅰ序列结构的生物信息学分析

胰岛素样生长因子受体Ⅰ的3'UTR长度大于7 kb,结构复杂,有多种mi RNAs的结合位点,参与信号通路中MAPK及PI3K/AKT的调节和多种肿瘤的形成和发展,通过生物信息学分析知道其结构特点,为后续研究提供思路。分析表明儿童神经胶质瘤中IGF1R的3'UTR与mi RNAs结合位点突变率最高。分析IGF1R序列3'UTR的结构,mi RNAs结合位点,氨基酸序列的理化性质,亲疏水性,糖基化和磷酸化位点,二级结构和三级结构建模。IGF1R三级结构与配体IGF1的三级结构模拟分子对接,得到2种蛋白相互作用的氨基酸位置及名称。因此,通过对IGF1R 3'UTR突变,降低与mi RNAs的结合,IGF1R表达上调,同时改变与IGF1的氨基酸结合位点,降低2种蛋白的相互作用,从而抑制IGF1R的作用。     

F_1-ATPase作为微型发动机

微型的机器需要微型的发动机 .现在 ,研究者已为一个微型发动机设计了一个开关 ,该微型发动机是一个仅为 11纳米 (nm)宽的旋转的蛋白质片段制成的 .这种微型发动机是以天然蛋白质为基础的 ,很可能有朝一日能开动纳诺规模的机器 ,例如药物传送系统 ,研究者在 2 0 0 2年 1月份的NatureMaterials上描述了他们的这种可控制的微型发动机 .他们所用的蛋白质是一种酶 ,称为ATP合酶 ,其可产生细胞燃料———ATP .研究者所专门研究的是一种ATP合梅的旋转片段 ,称为F1 ATPase .许多研究者已经考虑到这种蛋白片段以及其他的旋转蛋白质 ,他们着眼…