基于核酸适配体的肿瘤免疫治疗进展

肿瘤免疫治疗是通过调节机体的免疫功能来控制和杀伤肿瘤的一种治疗手段。针对免疫检查点的治疗等一系列临床突破使得肿瘤的免疫治疗受到了广泛重视。目前,抗体治疗和过继性细胞治疗是肿瘤免疫治疗的主要方式,但是这些方法仍具有副作用较强,实体瘤治疗难以实现,治疗费用高昂等缺点。因此改进和发展更加高效、安全、低成本的新技术仍十分必要。适配体是利用指数富集的配体系统进化技术筛选得到的单链寡核苷酸,有核酸"抗体"之称。适配体具有低免疫原性、组织穿透力强、易于化学合成与修饰等优势,且与其靶标的结合具有较好亲和力和特异性,可像抗体一样实现肿瘤的免疫治疗。对适配体在肿瘤免疫治疗相关技术中的新应用作一综述,主要包括基于免疫检查点的抗肿瘤作用、双特异性适配体的肿瘤免疫治疗、适配体靶向递送siRNA的肿瘤免疫治疗和适配体联合抗体的肿瘤免疫治疗等方面。     

胶质瘤的免疫治疗策略及进展

胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤之一,具有较高的发病率及死亡率。目前,传统的手术治疗辅助放化疗效果不佳。肿瘤的免疫治疗作为一种新兴的疗法在胶质瘤的治疗中已经取得了一定的疗效。本文将全面的总结归纳胶质瘤的三类免疫治疗方法:主动免疫疗法、被动免疫疗法和免疫调节疗法的内容以及现阶段的进展,并提出胶质瘤的免疫治疗潜在的问题:如接受免疫治疗的患者的免疫状态评估体系不健全、缺乏个性化治疗手段、经济效益以及伦理等问题。同时本文将提出免疫治疗在胶质瘤应用上的展望:1)采用手术治疗、放化疗与免疫治疗相结合的立体式鸡尾酒疗法,在增强各种治疗方法疗效的同时弥补传统治疗方法的不足;2)寻找合适的免疫治疗靶点;3)重点研究结合了过继性细胞免疫治疗与体液免疫治疗优势的治疗方法:嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗胶质瘤。     

肿瘤疫苗的研究进展

作为一种前景光明的肿瘤治疗方式,肿瘤疫苗能帮助机体产生针对肿瘤抗原的特异性免疫应答和长期的免疫记忆来治疗肿瘤,是癌症免疫治疗领域重要的研究方向。目前,肿瘤疫苗按制剂方式主要可以分为四类,即细胞疫苗、病毒疫苗、多肽类疫苗和核酸类疫苗。这些疫苗能通过增强机体内抗肿瘤免疫反应而发挥清除肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的功能。该综述将对肿瘤疫苗的作用机制、基础研究与临床试验的最新进展进行讨论,以期为深入理解肿瘤疫苗、开发新型肿瘤疫苗提供有益的参考。     

细菌与免疫疗法联用的抗肿瘤策略

利用细菌作为一种癌症治疗手段已有较长的历史。随着对肿瘤微环境和免疫机制等相关问题的不断探究,细菌疗法已逐渐发展成为一种平台技术,为肿瘤的免疫治疗开辟了新策略、新潜能。某些细菌依靠其自身特性,能够特异性靶向肿瘤组织,不仅对肿瘤生长产生直接抑制作用,还能刺激机体产生固有和适应性免疫应答,从而显著提升抗肿瘤治疗的疗效,甚至有助于解决转移性肿瘤等难题。通过基因工程技术,从基因水平上调控细菌的分子机制来定制其生物功能,高效递送各种免疫治疗剂至肿瘤病灶处而发挥作用,达到精确调控、有效激活的目的,这是其他药物传递系统所无法比拟的。此外,肿瘤靶向型细菌介导的治疗方案既可作为单一疗法应用,也可与其他治疗方式如化疗、放疗和光热治疗等联合,以获得更佳的临床治疗结果。因此,该文主要讨论了活细菌发挥肿瘤靶向性和抗肿瘤免疫作用的关键,总结了生物工程菌用于免疫治疗的相关研究及其与其他治疗方式联合应用的优势,为细菌疗法的进一步研究与发展提供依据。     

肿瘤免疫治疗研究现状及发展趋势

肿瘤免疫治疗是继传统的手术、化疗、放疗之后的一种新兴的肿瘤治疗手段,因其具有特异性高、疗效显著等优点而备受学者们的关注。随着对肿瘤微环境和肿瘤逃逸机制的深入了解,调动机体免疫系统去抵御肿瘤逐渐成为一种新的研究方向。肿瘤免疫治疗主要包括特异性疗法和非特异性疗法,目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用,并显示出良好的发展前景。但肿瘤免疫治疗仍存在认识不足、临床适应证有限等问题,与此同时,我国肿瘤免疫治疗的发展较国外仍相对不足且面临一些特殊的问题。本文将对目前已有的肿瘤免疫治疗方法及评价体系进行综述,并对一些新的技术手段和治疗思路展开讨论,此外还将结合国内外最新研究进展深入探讨这一新兴疗法的缺陷及未来的发展趋势。     

肿瘤免疫治疗的研究现状

恶性肿瘤的发病率近年持续走高并已成为威胁人类健康的主要因素。肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域的新兴方案,引领了肿瘤治疗的重大突破。该方案通过复杂的免疫调节机制靶向攻击肿瘤细胞并防止肿瘤复发,因此众多研究机构以肿瘤免疫治疗为主要研究方向进行深入探讨。近年来多项研究提出了一系列具有肿瘤免疫作用的新型免疫组分且发现治疗方案的联合应用可优化肿瘤治疗效果。本文将就肿瘤免疫治疗的研究现状做一综述。     

非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

肺癌(lung cancer)是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的85%,其五年生存率只有15%,传统的抗肿瘤治疗方法(手术、放疗和化疗等)在抑制肿瘤进展中的作用有限,即使有手术机会,也有40%以上患者出现局部复发或远处转移。目前多学科治疗较大程度提高了晚期NSCLC的生存期,研究表明,免疫治疗(immunotherapy)可改善肺癌的预后,有望成为肺癌的重要辅助治疗方式。其中,治疗性肿瘤疫苗(vaccination)如MAGE-A3、L-BLP25、Belagenpum atucel-L等、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibition)如ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab等得到广泛关注。一系列临床试验表明免疫治疗可以使非小细胞肺癌的死亡率得到缓解,本文就其原理、临床试验、不良反应及有待解决问题的临床研究作系统综述。     

冷冻消融在肿瘤免疫治疗中的应用进展

冷冻消融(cryoablation)是一种肿瘤微创手术,对局部肿瘤治疗具有创伤小、治疗精准等优势,已被广泛运用在肝癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等实体肿瘤的治疗当中。不同于传统的放射治疗(radiation therapy)、微波射频(microwave radiofrequency)等物理治疗,冷冻消融诱发肿瘤释放的肿瘤抗原更接近天然状态,能有效激活T细胞对肿瘤抗原的识别,为产生抗肿瘤免疫的联合治疗提供了基础。因此,寻找合适的冷冻消融联合治疗药物,全面增强机体的免疫反应是肿瘤免疫治疗领域的新方向。该文探讨了冷冻消融治疗肿瘤的分子机制以及其所产生的有效抗肿瘤免疫反应,并综述了近年来冷冻消融结合不同免疫疗法的治疗效果,以期为肿瘤治疗提供新的治疗策略。     

肿瘤免疫治疗研究的新进展——免疫检查点阻断及CAR-T治疗

利用机体的免疫系统对肿瘤进行清除是免疫治疗的核心内容,也是目前消灭肿瘤疾病最有前景的治疗方法之一。随着人类对肿瘤与宿主免疫系统之间相互作用的理解逐渐加深,免疫治疗得到不断的完善和丰富。本文介绍了目前免疫检查点阻断疗法和CAR-T细胞过继移植免疫疗法研究中取得的新成果和遇到的挑战,初步展望了未来的发展前景。     

双特异性抗体构建在肿瘤临床治疗中的应用

双特异性抗体(Bispecific antibody,BsAb)是具有两个不同抗原结合位点的抗体,可分为含Fc段和不含Fc段的BsAb,不同结构的BsAb具有不同的特点和应用领域。相比于传统的单克隆抗体,BsAb的灵敏度和特异性更高。更重要的是,BsAb具有募集免疫细胞、双重阻断信号通路等功能,在免疫诊断和治疗中扮演重要角色。随着全球环境的恶化以及人们生活习惯的不规律,肿瘤的发病率越来越高,成为仅次于心脑血管疾病的全球第二大致死疾病,全球每年有1200万新发癌症病例。肿瘤的治疗手段包括手术切除、放化疗和靶向治疗等。肿瘤免疫疗法是近几年新兴的治疗方法,其通过激发自身免疫系统的能力来清除肿瘤细胞。传统的单抗药物虽在肿瘤靶向治疗和免疫治疗中取得了一定的疗效,但肿瘤具有高度的异质性和可塑性,常常引发肿瘤耐药性的出现。双特异性抗体能够同时靶向多个靶点,目前已用于肿瘤的临床治疗,并取得了一定的治疗效果。文中就双特异性抗体在肿瘤临床治疗中的研究进展和应用作一综述。     

胃癌的过继性免疫治疗研究进展

胃癌是目前世界上发病率及致死率较高的恶性肿瘤之一,在东亚地区尤其显著。针对胃癌的治疗手段仍是传统的手术联合化疗、放疗为主,尽管靶向药物治疗提供了新的选择,但其对晚期胃癌的疗效仍然有限。胃癌的免疫治疗作为独特的治疗手段,在近十多年发展较为活跃,特别是过继性免疫治疗手段不断有创新。过继性免疫治疗主要依赖回输具有抗肿瘤活性的细胞,目前回输的细胞由具有非特异性抗肿瘤作用向具有特异性抗肿瘤作用演变,特别是嵌合性抗原T细胞治疗的出现,为进展期胃癌患者提供了有一种潜在的选择。本文对胃癌过继性免疫治疗中采用的不同免疫活性细胞的作用机制、临床应用等进行总结,并针对其不足提出利用基因工程技术增强治疗靶向性、降低免疫逃逸的研究方向。     

Immune microenvironment and therapeutic progress of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation

HCC is a highly lethal tumor, and orthotopic liver transplantation, as one of the radical treatment methods for HCC, has opened-up a new therapeutic approach for the treatment of primary liver cancer. However, tumor recurrence after liver transplantation is the main reason that affects the long-term survival of recipients. At present, the application of ICIs has brought dawn to patients with refractory HCC. However, because of the special immune tolerance state created by long-term oral immunosuppressants in patients with HCC after liver transplantation, the current focus is how to regulate the immune balance of such patients and simultaneously maximize the anti-tumor effect. This article reviews the relationship between liver cancer and immunity, immune tolerance of liver transplantation, immune microenvironment after liver transplantation for HCC, and the application of immunotherapy in the recurrence of liver transplantation for HCC.     

综述: 代谢重编程在调控肿瘤免疫微环境中的作用

肿瘤免疫治疗的成功揭示了宿主免疫在抵抗癌细胞增殖方面的重要作用以及抗肿瘤免疫治疗的可行性．但是具有免疫抑制作用的肿瘤微环境仍然是限制肿瘤免疫治疗进展的重要瓶颈．肿瘤微环境会诱发肿瘤细胞代谢发生重编程,此过程会导致肿瘤细胞与宿主免疫细胞竞争利用营养物质,肿瘤细胞来源的代谢产物或废物可通过多种方式影响免疫细胞的激活及效应功能的发挥,最终达到促使肿瘤细胞存活及增殖的目的．因此,本文就微环境条件下肿瘤细胞代谢重编程及其代谢产物对免疫微环境的影响展开讨论,以期为肿瘤免疫治疗提供理论基础及新的思路．     

Immunotherapeutic approaches in Hepatocellular carcinoma: Building blocks of hope in near future

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of primary hepatic cancer and is among the major causes of mortality due to cancer. Due to the lack of efficient conventional therapeutic options for this cancer, particularly in advanced cases, novel treatments including immunotherapy have been considered. However, despite the encouraging clinical outcomes after implementing these innovative approaches, such as oncolytic viruses (OVs), adoptive cell therapies (ACT), immune checkpoint blockades (ICBs), and cancer vaccines, several factors have restricted their therapeutic effect. The main concern is the existence of an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Combination of different ICBs or ICBs plus tyrosine kinase inhibitors have shown promising results in overcoming these limiting factors to some extent. Combination of programmed cell death ligand-1 (PD-L1) antibody Atezolizumab and vascular endothelial growth factor (VEGF) antibody Bevacizumab has become the standard of care in the first-line therapy for untestable HCC, approved by regulatory agencies. This paper highlighted a wide overview of the direct and indirect immunotherapeutic strategies proposed for the treatment of HCC patients and the common challenges that have hindered their further clinical applications.     

免疫检查点疗法：战胜癌症的革命性突破 ——写在2018年诺贝尔生理学或医学奖颁布之际

美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P．Allison)与日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)因在免疫检查点治疗方面的贡献而获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖．这一发现为免疫治疗开启了一扇新的大门．本文回顾了免疫检查点CTLA-4和PD-1的研究历史,免疫检查点药物的研发和应用进展以及免疫检查点疗法在国内的发展现况,提出了免疫检查疗法目前存在的局限性和解决方法．随着近年来我国在免疫治疗领域巨大的资金投入、一流基础研究平台的建设和优秀人才的回国使得我国在这一领域硕果累累,相信在不久的将来我国的免疫检查点抑制剂将会走出国门,为全人类的癌症事业做出贡献．     

Immunotherapy of hepatocellular carcinoma: strategies for combinatorial intervention

Hepatocellular carcinoma(HCC) is the most frequent primary liver cancer, leading to 74.6 thousand deaths annually. The prognosis of HCC over the last few decades has remained unsatisfactory, and over half of patients with early-stage HCC develop recurrence by the time of follow-up. Immunotherapeutic intervention has emerged as a novel, effective treatment to delay the progression of aggressive tumors and suppress tumor recurrence and metastasis. However, few clinical immunotherapy trials have been conducted in HCC patients, and there is an unmet need for novel therapeutic strategies. The combination of conventional treatments with specific immunotherapeutic approaches may dramatically improve the efficacy of HCC treatment and the clinical outcome of HCC patients. In this review, we briefly summarize immunotherapy strategies and discuss new advances in combined immunotherapeutic approaches for the treatment of patients with liver cancer.     

DC-CIK治疗大肠癌的研究进展

大肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率均较高。过继免疫治疗是当今肿瘤治疗的热点,已逐步成为一些肿瘤的首选治疗方法。树突状细胞(DC)是目前已知功能最强大的抗原呈递细胞,具有呈递肿瘤抗原和抵制肿瘤细胞免疫逃逸及刺激T淋巴细胞产生免疫应答的作用。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)由多种细胞因子诱导而成,具有T淋巴细胞及NK细胞抗肿瘤作用的特点。DC和CIK细胞有效结合可以同时促进DC细胞的增殖和免疫功能及加强CIK细胞的抗肿瘤作用。本文就近年来国内外应用DC-CIK治疗大肠癌的研究进展进行综述。     

肿瘤浸润淋巴细胞在实体肿瘤中作用的研究进展

肿瘤是21世纪威胁人类健康的主要疾患之一。临床上,实体瘤治疗仍以手术切除、放化疗和靶向治疗为主,但这些方法往往不能根除肿瘤病灶,易导致肿瘤复发和进展。肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫系统,通过增强或恢复抗肿瘤免疫力实现控制和杀伤肿瘤的一种新的治疗模式。肿瘤免疫治疗能够在众多患者中产生持久反应,过继性免疫治疗和免疫检查点阻断剂治疗均可产生显著的抗原特异性免疫反应。肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是一种存在于肿瘤组织内部具有高度异质性的淋巴细胞,在宿主抗原特异性肿瘤免疫应答中发挥关键作用。最新研究表明,在肿瘤发生和治疗过程中,TILs的亚群组成和数量与患者预后密切相关;抗肿瘤的TILs介导的过继性免疫治疗方法已在多种实体瘤中取得了良好的疗效。文中就实体肿瘤中TILs的研究进展作一综述。     

Assessment of clinical studies evaluating combinations of immune checkpoint inhibitors with locoregional treatments in solid tumors

In the last decade, immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICIs) has changed the therapeutic algorithm of cancer patients. ICIs combined with other therapeutic options, such as chemo- and targeted therapies, generate impressive results in cancer patients. Locoregional treatments (LRTs) play an important role in the management of various solid tumors (e.g., hepatocellular carcinoma (HCC), neuroendocrine tumors, etc.), and this therapeutic approach may enhance the activity of the immune response to tumor cells destroying primary tumors and leading to the release of several soluble molecules. This systematic review was performed to identify studies reporting objective response rate (ORR) and survival information in patients with solid tumors treated with ICIs plus LRTs. In the present work, fourteen studies were included, and the majority of them (five studies) enrolled patients with hepatocellular carcinoma (HCC), whereas the others included patients with different diseases. The highest ORRs were seen in HCC (67%, Y-90 RE plus ipilimumab and nivolumab) and melanoma (38%, dendritic cells with mRNA plus ipilimumab) patients. ORRs were not observed in liver metastases from melanoma and colorectal cancer. These data suggest that combination of ICIs and LRTs is feasible and more active in primary tumors (particularly HCC) than metastases with a synergistic effect on antitumor immunity. However, further studies are needed to better select patients, schedules, and setting of treatments.