线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)在宿主天然免疫信号通路中的调节作用

线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)作为一种接头蛋白在调节宿主天然免疫信号通路过程中扮演重要角色．Toll样受体(TLR)和RIG-Ⅰ样受体(RLR)等细胞模式识别受体识别入侵的病原体并将信号传递给MAVS,MAVS通过刺激下游的TBK1复合体和IKK复合体分别活化NF-κB和IRF3等信号通路,进而激活干扰素α／β表达,诱发细胞内抗感染天然免疫反应．MAVS除定位线粒体外,也可定位于过氧化物酶体上．MAVS在细胞内的不同定位决定了其在早期快速和持续性抗病毒天然免疫中的不同调节机制．MAVS只有同时定位在过氧化物酶体和线粒体上才可诱导干扰素刺激基因(ISG)快速且稳定地表达．本文通过对MAVS的发现、结构、细胞定位及其在天然免疫信号通路中的调控机制等最新进展进行综述,以期揭示MAVS蛋白在细胞内天然免疫信号通路中的重要调节作用,为研究病毒逃逸宿主天然免疫的机制和研究新型抗病毒免疫治疗策略提供新思路．     

RIG-Ⅰ信号转导途径在机体抗病毒中的作用

在真核生物体内,除了能够识别入侵机体的病毒RNA的TOLL样受体外,近年来发现了另一种能够识别病毒RNA的细胞质内受体--RIG-I.RIG-I能够识别病毒的RNA组分,并通过自身的CARD与下游信号分子MAVS的CARD相互作用来传递信号,激活细胞转录因子IRF-3和NF-κB,使其进入细胞核内,诱导β干扰素的表达,从而启动固有免疫应答和调节随后的获得性免疫应答,增强机体抵抗病毒的能力.另外,近年来的研究还发现了两个与RIG-I任序列、功能上都有很大相似性的病毒RNA识别蛋白质:MDA5和LGP2.     

RIG-Ⅰ信号转导途径在机体抗病毒中的作用

在真核生物体内,除了能够识别入侵机体的病毒RNA的TOLL样受体外,近年来发现了另一种能够识别病毒RNA的细胞质内受体——RIG-I。RIG-I能够识别病毒的RNA组分,并通过自身的CARD与下游信号分子MAVS的CARD相互作用来传递信号,激活细胞转录因子IRF-3和NF-κB,使其进入细胞核内,诱导B干扰素的表达,从而启动固有免疫应答和调节随后的获得性免疫应答,增强机体抵抗病毒的能力。另外,近年来的研究还发现了两个与RIG—I在序列、功能上都有很大相似性的病毒RNA识别蛋白质：MDA5和LGP2。     

TANK结合激酶1在固有免疫应答中的作用及其泛素化调控

固有免疫系统通过模式识别受体识别病原微生物表面的病原相关分子模式启动固有免疫反应,经级联信号转导,激活下游转录因子NF-κB和干扰素调节因子IRFs,进而产生炎性细胞因子以及Ⅰ型干扰素,抵抗病原微生物感染。TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1,TBK1) 作为一个中心节点蛋白,参与多条固有免疫信号通路的传导,可同时激活NF-κB和IRFs,是机体抗感染过程中关键的蛋白激酶。TBK1的精准调控对维持机体免疫稳态、抵抗病原体入侵至关重要。文中综述了TBK1在固有免疫应答中的作用及其泛素化调控机制,以期为病原体感染及自身免疫病的临床治疗提供理论基础。     

泛素化在TRAF2介导的NF-κB信号通路中的作用

NF-κB（核因子κ增强子结合蛋白）是核转录因子家族成员,具有调节免疫、炎症和细胞存活的功能.它可被TRAF2（tumor necrosis factor receptor associated factor 2,肿瘤坏死因子受体相关因子2）等相关因子活化.TRAF2包含了N-端的环指结构域和C-端的高度保守结构域.它通过与肿瘤坏死因子受体超家族成员相互作用,介导了下游信号通路.而TRAF2的泛素化在过程中是关键的,鞘磷脂作为TRAF2的泛素化连接酶辅助因子,在TRAF2介导的NF-κB信号通路中发挥重要作用.     

RIG-Ⅰ介导的TLR非依赖性模式识别

天然免疫在机体抗病毒感染的过程中发挥重要作用.近年来,识别和感受病原体的一系列模式识别受体受到广泛关注,TLR（Toll-like receptor）便是这一领域中的热点,随着研究的深入,一类TLR非依赖性模式识别受体,逐渐活跃在天然免疫识别的舞台,这其中,解旋酶（helicase）家族中的重要成员--维甲酸诱导基因Ⅰ（retinoic acid-induced geneⅠ,RIG-Ⅰ）,主要识别并直接结合到某些5＇端磷酸化RNA病毒,通过蛋白质-蛋白质接触方式,与其受体MAVS（mitochondrial antiviral signaling protein）也称作VISA（virus induced signaling adaptor）、IPS-1（IFN-promoter stimulating factor）或Cardif结合,活化TBK1和IKKe,激活转录因子NF-kB、IRF-3,引起Ⅰ型干扰素分泌上调,发挥抗病毒效应.RIG-Ⅰ途径除了在天然免疫中发挥抗病毒作用以外,也是一些病毒逃逸机体免疫的靶点,如HCV、HAV、GB病毒等.     

柯萨奇病毒B组5型非结构蛋白抑制NF-κB信号通路的作用机制研究

目的 柯萨奇病毒B组5型（CVB5）是手足口病的重要病原体之一,可导致发热、皮疹或疱疹等临床症状,重症者出现神经系统疾病,甚至死亡。天然免疫应答是机体抗病毒入侵的第一道防线,其中核因子κB (NF-κB)是宿主天然免疫反应中的重要蛋白质,然而关于CVB5感染后调控NF-κB介导信号通路的研究尚鲜有报道。方法 本研究通过检测启动子活性、促炎因子水平以及通路中关键蛋白表达等,阐明CVB5对NF-κB信号通路的调控作用机制。结果 CVB5感染可抑制促炎因子表达和p65的磷酸化。CVB5非结构蛋白（NSP）可抑制促炎因子表达以及重要蛋白p65和IκBα的磷酸化。经STRING11.1数据库预测表明,CVB5 3CD蛋白与宿主多聚胞嘧啶结合蛋白1 (PCBP1)具有相互作用,且PCBP1可促进IκBα和p65的磷酸化,抑制病毒复制。结论 CVB5 NSP可负调控NF-κB信号通路,且与3CD相互作用的PCBP1蛋白可通过调控NF-κB通路抑制CVB5复制。本研究探索病毒与宿主天然免疫应答的调控作用,从而为研制抗CVB5感染的药物提供作用靶点。     

乳酸调控大鼠肠黏膜微血管内皮细胞的NF-κB信号通路

目的探讨内毒素（LPS）刺激大鼠肠黏膜微血管内皮细胞（RIMMVECs）后,乳酸（LA）调控NF-κB信号通路中磷酸化IκBα和NF-κB p65蛋白表达情况,肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）mRNA表达情况,阐明乳酸发挥作用的最佳时间及其调控NF-κB信号通路的部位。方法提取RIMMVECs总蛋白和总RNA,用Western blotting检测NF-κB p65、IκBα及p-IκBα蛋白表达水平,用real-time PCR对TNF-α和IL-6 mRNA进行定量检测。结果乳酸能降低LPS诱导RIMMVECs分泌的TNF-α和IL-6 mRNA表达水平,并分别于24 h和3 h下调效果最明显;乳酸能抑制IκBα磷酸化及NF-κB转录活性,并于4～8 h达到最佳效果;乳酸发挥作用部位是抑制信号通路中IκBα磷酸化。结论乳酸通过抑制IκBα磷酸化而阻断NF-κB的激活,抑制下游炎性因子表达,进而发挥出很好的预防炎症效果。     

干扰素调节因子3的激活

干扰素调节因子3(interferon regulatory factor-3,IRF-3)是调节Ⅰ型干扰素基因表达的关键转录因子,它的活化将影响IFN基因的表达。IRF-3的磷酸化受多条信号转导通路及相关分子的调控。在有关的调控中,RIG-I/MDA-5-MAVS与IRF-3的活化关系较为密切,RIG-I/MDA-5识别病原相关分子模式(PAMP),经中间蛋白质MAVS激活下游激酶复合体TBK1/IKKε,通过不同机制活化转录因子IRF-3。在此通路中,有TRAF3、NEMO、TRADD等分子参与,最近有研究发现,TRAF5、STING、WDR5亦参与调控,在调节IRF-3的活化过程中发挥重要作用。通过对IRF-3激活的研究,将有助于阐明病毒诱导机体产生先天性免疫和特异性免疫的分子机制。     

SUMO对NF-κB信号通路的调控作用

核转录因子NF-κB是一种广泛存在于真核细胞内的,具有多向性、多功能的重要调节蛋白,与机体免疫应答、炎症反应,以及肿瘤的发生发展等多种生理病理过程相关.蛋白质翻译后修饰对NF-κB信号通路能起调控作用,而小泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)是近年报道的参与调控NF-κB信号通路的一种非常重要的小分子蛋白,本文就SUMO对NF-κB信号通路的调节作用做一介绍.