嘌呤能G蛋白偶联受体P2Y_(12)与一种抗血栓药形成复合物的晶体结构

<正>随着2012年诺贝尔化学奖的揭晓,人们的目光再次被聚焦到了人体内最大的膜受体蛋白家族G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR),由于其重要的生理、病理功能以及特殊的蛋白结构使之成为目前最热门的药物治疗靶点,给生物医药产业的发展带来了巨大的契机.为此,中国近年来不断加大     

G蛋白偶联受体的双聚化及其对受体介导信号转导的影响

近年来发现一些G蛋白偶联受体（GPCR）能在细胞膜上形成同源或异源双聚体,并证实受体的双聚化为一些有重要生理功能的GPCR在细胞膜上的表达和信号转导的启动所必需,进一步研究表明,一些GPCR的双聚化不仅可以改变受体与配体结合的特异性和亲和力,而且影响GPCR介导的信号转导的调控,这些结果提示,GPCR之间以及GPCR与其它蛋白在细胞膜上的相互作用是调控GPCR转导信号的一个新途径。     

植物G蛋白偶联受体及其在信号转导中的作用

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是具有7个跨膜螺旋的蛋白质受体,是人体内最大的蛋白质超家族.GPCRs能调控细胞周期,参与多种植物信号通路以及影响一系列的代谢和分化活动.简要介绍了GPCR和G蛋白介导的信号转导机制,GPCRs的结构和植物GPCR及其在植物跨膜信号转导中的作用,并对GPCR的信号转导机制及植物抗病反应分子机制的研究提出展望.     

信号转导实验室揭示GPCR功能选择性信号转导分子机理

<正>北京大学分子医学研究所肖瑞平研究团队一项最新研究揭示了G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)"功能选择性"信号转导的分子机理,研究论文"Tyrosine 308 is necessary for Gs-biased signaling of β2-Adrenoceptor"于5月15日在线发表于The Journal of Biological Chemistry[1].GPCR一直是基础研究的热点和重要的药物靶点,以GPCR作为靶点的处方药物占据世界药物市场的50%.近年提出的GPCR功能选择理论预示,不同配体可以诱导GPCR的不同构象,从而选择性地激活     

G 蛋白偶联受体寡聚体结构研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞膜上最大的一类受体,其通过构象变化激活下游G蛋白从而介导细胞响应多种来自内源和外界环境中的信号。自GPCR被发现以来,研究者就一直在努力解析GPCR的构象,x射线晶体衍射技术和GPCR蛋白质结晶技术的发展使得越来越多的GPCR单体在静息状态,以及与不同配体甚至G蛋白结合的晶体结构被成功解析。另一方面,FRET和电子显微技术的运用得到了GPCR二聚化和多聚化的多方面证据。本文将结合近年来该领域的进展,对GPCR寡聚体的结构和构象变化予以系统的综述,这些成果为研究GPCR的功能机制及其特异性的靶点药物开发提供了重要的基础。     

G蛋白偶联受体的结构生物学研究

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)在细胞信号转导过程中发挥关键的生理学功能,是极其重要的药物靶标,其三维结构信息对功能研究以及新药研发具有十分重要的意义。近年来,新技术的发展和应用使GPCR的结构生物学研究发生了跨越式的发展,本文简要回顾这些新的技术和方法以及已解析的GPCR三维结构,并以CCR5和P2Y12R两种受体的结构为例来具体阐明现阶段GPCR结构生物学研究的内容和意义。     

G蛋白偶联受体结构生物学进展

G蛋白偶联受体(GPCR)是具有7次跨膜螺旋的细胞整合膜蛋白,它们广泛地参与感光、气味、神经传递以及细胞增殖、分化、迁移等各类生理活动的调控.是现代药物研发的重要靶点.然而,GPCR结构生物学研究却受到高质量蛋白制备、稳定性以及结晶方法等方面的限制.近年来,随着新型膜蛋白表达体系、新型去污剂、膜蛋白纯化及结晶技术的发展.使得G蛋白偶联受体结构解析工作取得了可喜的进展,也为进一步解析更多GPCR精细结构及相关药物研发奠定重要基础.     

G蛋白偶联受体计算研究的进展和前瞻

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是含有七个跨膜螺旋的一类重要蛋白,是迄今为止发现的最大的多药物靶标受体超蛋白家族。例如,目前上市药物中有超过30%是以GPCR为靶点的。然而,与GPCR重要性形成强烈反差的是科学界对于其结构与功能的了解非常贫乏,主要原因是通过实验手段来获得GPCR的结构与功能信息极其困难。利用生物信息学方法从基因组规模的数据中识别GPCR并预测三维结构是可行途径之一。基于生物信息学的GPCR研究将为新型药物靶标的筛选和药物的开发提供一定的帮助。本文论述了几种较为典型的GPCR计算方法,并基于已有研究提出可能的创新性研究策略来解决GPCR蛋白识别、跨膜区定位、以及结构和功能预测等问题。     

植物G蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体(GPCR)是数量最大的一类膜蛋白受体,存在于大多数真核生物中,参与多种不同的信号转导途径。动物中已经发现1000多个GPCR,但植物中只发现了少数候选GPCR,包括拟南芥GCR1、GCR2、AtRGS1、豌豆PsGPCR和其他一些七次跨膜蛋白质。本文介绍了近几年来植物GPCR的研究进展,包括已发现的植物候选GPCR、与其相互作用的蛋白质及GPCR信号转导途径等。     

G蛋白偶联受体突变及其相关疾病

G蛋白偶联受体（GPCR）是最大的蛋白质受体超家族之一,参与调节各种生理过程,在信号识别和转导中起重要作用。GPCR的突变及基因多态性将引发各种疾病,目前已经发现有30多种单基因疾病与此相关。介绍了GPCR功能失调的分子基础,在此基础上对一些GPCR突变以及相关疾病做了综逑,并指出了其治疗意义。     

甜味分子与G蛋白偶联受体Tas1R2/3的相互作用及激活机制

甜味分子与C家族G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)的成员之一甜味受体相互作用,从而激活受体并引起甜味觉的感知。本文简要总结了甜味受体(taste receptor 2 and 3,Tas1R2/3)的结构与功能、甜味分子与受体相互作用并激活受体的机制,并对甜味受体研究领域的发展前景进行了展望。甜味分子与受体相互作用机制的阐明对于理解甜味觉的产生与GPCR的结构与功能具有重要的意义。此外,甜味受体结构与功能的研究可为有针对性地设计新型甜味化合物提供理论基础。     

植物病原丝状真菌G蛋白偶联受体的研究进展

通过对丝状真菌G蛋白偶联受体(GPCR)的结构、分类以及功能方面进行综述,以期明确丝状真菌与其他模式生物GPCR之间的关系。基于已报道的模式生物及丝状真菌等不同生物中的GPCR,通过SMART保守结构域分析,以及利用Clustal X、MEGA等软件对上述GPCR进行遗传关系分析。明确丝状真菌典型GPCR具有七跨膜结构域,新型GPCR则含有PIPK、RGS等保守结构域,明确不同学者对于GPCR的分类情况,以及新型GPCR所具有的特殊功能,明确模式生物GPCR、丝状真菌GPCR分别各自聚类。丝状真菌中GPCR的数量较模式生物少,不同分类单元中真菌之间GPCR的数量也不尽相同,同时,丝状真菌GPCR除具有典型的七跨膜结构域外,还含有一些其他保守的结构域,上述研究为进一步开展其功能研究提供重要的理论基础。     

G蛋白偶联受体寡聚化对受体功能影响的研究进展

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是细胞膜上最大的受体家族,参与感光、嗅觉、行为调节、自主神经和免疫调节等多种生理过程。GPCR能够以寡聚体的形式在信号识别及转导中发挥重要作用。该文综述了GPCR寡聚化的类型以及寡聚化对受体结构与功能、受体内化和相关药理生理学等方面的影响。     

嗅觉受体在非嗅觉组织和细胞中的作用及其机制

嗅觉受体(olfactory receptor)不仅表达在鼻腔中,还广泛表达在全身其他部位,起着重要的生理作用.本文综述了非嗅觉组织和细胞中表达的嗅觉受体及其功能,这些嗅觉受体通过调控细胞周围的内源性化学物质,维持正常的生理功能,并且能在选定的外源性配体刺激下,表现出特定的功能.在医药领域,大约有40%上市药物的作用靶点都来自于G蛋白偶联受体(GPCR)家族,而嗅觉受体是GPCR中最大的基因家族,鉴于其表现出的重要作用,我们推测这些嗅觉受体可能成为未来重要的药物靶标.本文对非嗅觉组织和细胞中嗅觉受体功能的综述,一方面有利于将其作为潜在药物靶点,开发新的药物,另一方面也为中药中挥发性单体的药理作用提供了新的研究思路.     

G蛋白耦联受体信号转导的偏向性调控及其机制研究进展

G蛋白耦联受体(G protein-coupled receptors,GPCR)被激活后信号可以经G蛋白或β-arrestin向下游传递,并且受体被激活后,由β-arrestin和G蛋白介导的胞内信号传递存在偏向性(signal bias)。这些发现使得GPCR的信号传递体系被重新认识和定义。配体和受体结合位点的细微差异被认为是这一现象产生的关键原因。现有假说认为,不同配体诱导的受体激活态构象也有不同,并由此导致胞内C末端磷酸化位点的不同。磷酸化位点差别最终决定了下游信号传递的走向。偏向性调控现象在GPCR受体家族中并不罕见,其与细胞的许多关键生理功能的精细调控密切相关。利用偏向性调控特点,有可能在减少GPCR靶点相关性副作用的同时,保留其药理学作用,这为GPCR相关的药物开发带来全新思路。     

G蛋白偶联受体的信号通路多样性及药物开发

正G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是人类基因组编码的最大膜蛋白家族,包含视紫红质样受体、分泌素受体、谷氨酸类受体、黏附类受体和Frizzled/Taste2受体等5个大类共800多个受体成员[1～5]. GPCR受体家族的概念是由杜克大学的Lefkowitz教授和斯坦福大学的Kobilka在1986年首次提出. Lefkowitz与Kobilka等人[6,7]在克隆β肾上腺素受体后,将其序列与视紫红质进行比较,发现二者具有相似的7次跨膜拓扑结构,他们随即提出所有7次跨膜受体都可能具有偶联G蛋白能力的假说.目前认为,GPCR的共同结构特点是具有保守的7次跨膜α螺旋,通过3个胞内环和3个胞外环相连,其N-末端和C-末端     

果蝇长寿基因methuselah的研究进展

果蝇Drosophila 3号染色体上methuselah （mth）基因发生突变后, 成年果蝇的平均寿命会延长约35%, 并且对一系列外界胁迫因素如饥饿、 高温、 百草枯（可产生强氧化性自由基）的耐受性会显著增强。研究表明mth编码的Mth蛋白属于B家族G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）, 其内源性配体是sun基因编码的小分子肽Stunted。现已发现敲除sun基因或者过表达Mth受体的肽类拮抗剂均能延长果蝇的寿命。Mth受体是目前发现的首个与动物衰老调控相关的GPCR, 该受体除了具有GPCR典型的7次跨膜结构外, 还具有其独特的胞外结构域, 该胞外结构域能够与多种配体结合。Mth受体的生理功能主要体现为： 维持生物体内环境稳态和新陈代谢的平衡, 参与调控果蝇的寿命、 应激反应、 雄性种系干细胞数量和感知运动能力等。目前对Mth受体的研究尚处于起步阶段, 其工作机理的解析对于我们揭示GPCR如何参与寿命的调节具有重要意义, 为我们开发延长人类寿命的新药提供了可能。鉴于此, 本文主要对果蝇Mth受体的结构功能、 配体及其寿命调控信号转导通路等方面做了总结, 并对Mth受体寿命调控信号通路的实用研究价值做了一些展望。     

G蛋白偶联受体的结构与功能研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR)是一类具有七个跨膜螺旋结构的超家族,参与机体内许多重要的生物学信号转导过程,其功能异常将引起一系列疾病的发生,因而是一类十分重要的药物作用靶标。近几年来,研究人员在GPCR的三维结构测定方面取得了一系列重要的研究进展,这些突破性成就不仅将GPCR家族各亚型及成员的基本结构特征清晰地呈现给人们,也促使人们对它们的功能展开了新一轮广泛而深入的探索。这为基于结构的药物设计,如具有功能选择性的变构调节剂等新型配体的设计,提供了大量重要的信息。现对最近两年在GPCR结构和功能研究方面所取得的重要进展进行综述,并对基于GPCR结构的药物设计及进一步研究进行了展望。     

黑素皮质素受体1的结构和功能

黑色素生成反应是受黑素皮质素受体l（MClR）调节的。MClR是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族的成员之一,它在表皮和毛囊的黑色素细胞中表达。被促肾上腺皮质激素和α-促黑素激活的MClR,积极地与cAMP信号通路偶联,刺激黑色素合成,它也是褐黑素形成的一个通道。MClR的功能行为与GPCR信号出现的概念一致,包括聚合体偶联到更多的信号通路。另外,MClR也显示了独特的性质,如不寻常的高数量的自然变异通常与表型有关。因此,MClR是研究GPCR功能的一个理想模型。对MClR的结构和功能进行了简要综述。     

家鸡G蛋白偶联受体78基因的克隆与组织表达图谱分析

G蛋白偶联受体(GPCR)是一大类膜受体超家族,参与了机体几乎所有的生理过程,是一类重要信号分子受体。GPR78作为GPCR超家族的成员之一,属于孤儿型受体。目前,在脊椎动物中,针对该基因结构与功能的研究极少。本研究以家鸡为动物模型,通过RT-PCR方法克隆了GPR78基因的编码区序列,并探究了该基因在家鸡各组织中的表达情况。结果显示:家鸡GPR78基因编码区全长为1020 bp,含3个外显子,可编码1个长为339个氨基酸的7次跨膜受体;该基因在家鸡脑各功能区及垂体中高表达,而在其他外周组织中均不表达。本研究为后续探究GPR78基因在家鸡中的生理功能奠定基础。